新型抗藥物介紹

新型抗藥物介紹2013/11/11第一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11目錄引言介紹結(jié)論文獻(xiàn)第二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11引言由1例MRSA引起的思考血培養(yǎng)MRSA萬(wàn)古，3d，全身發(fā)紅利奈唑胺，2w，無(wú)效替考拉寧，10d，無(wú)效達(dá)托霉素？第三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/114金黃色葡萄球菌（S.aureas）金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔第四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/115第五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/116第六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/117金黃色葡萄球菌肺炎（壞死性肺炎）第七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11818801940195019601970198019902000發(fā)現(xiàn)SA青霉素PRSA甲氧西林1961年MRSA萬(wàn)古霉素頭孢2、3代1997年VISA2002年VRSA從金葡菌到MRSA第八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/119耐甲氧西林金葡菌(MRSA)含有mecA基因或者苯唑西林MIC≥4μg/ml的金黃色葡萄球菌菌株對(duì)幾乎所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥；對(duì)多數(shù)氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)及其它抗生素耐藥。定義特點(diǎn)第九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1110MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢(shì)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，由2006年39.8%升至2008年的41.9%MRSA占金黃色葡萄球菌百分比1、2006年對(duì)16個(gè)國(guó)家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。2、2007年對(duì)23個(gè)國(guó)家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。3、2008年對(duì)24個(gè)國(guó)家64所醫(yī)學(xué)中心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。第十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1111我國(guó)MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國(guó)感染與化療雜志。2011(5):321-329。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1112醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)危險(xiǎn)因素1.03采集培養(yǎng)前住院時(shí)間長(zhǎng)抗生素使用8.01 -左氧氟沙星4.06 -大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)1.95先前住院2.55腸道營(yíng)養(yǎng)2.24手術(shù)比值比危險(xiǎn)因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005病例對(duì)照研究：MRSAvsMSSA第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11目前抗MRSA藥物糖肽類(lèi)：萬(wàn)古、去甲萬(wàn)古、替考拉寧、替拉萬(wàn)星等惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺脂肽類(lèi)：達(dá)托霉素β-內(nèi)酰胺類(lèi)：頭孢吡普、頭孢洛林四環(huán)素類(lèi)：多西、米諾、替加環(huán)素（甘氨酰環(huán)類(lèi)）其他：磷霉素、夫西地酸、SMZ-Co、奎奴普丁/達(dá)福普丁第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1114從天然產(chǎn)物到藥物—達(dá)托霉素20世紀(jì)80年代Lilly公司研發(fā)，玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵。1997年美國(guó)Cubist公司從Lilly公司獲得對(duì)達(dá)托霉素的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售權(quán)。2003年FDA批準(zhǔn)上市，2006年批準(zhǔn)新適應(yīng)癥。阿斯利康公司與Cubist制藥公司在2007年簽訂協(xié)議，逐步在亞洲開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售達(dá)托霉素（Cubicin，注射劑）。達(dá)托霉素介紹第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1115結(jié)構(gòu)獨(dú)特環(huán)狀結(jié)構(gòu)十肽環(huán)+氨基酸尾鏈兩親性：親水性氨基酸：水溶性好；脂鏈+疏水性氨基酸：脂溶性好，易與細(xì)菌磷脂層反應(yīng)。第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1116藥理作用獨(dú)特的抗菌機(jī)制，“分步作用”使細(xì)胞膜去極化：第1步：當(dāng)有游離鈣離子存在時(shí)，達(dá)托霉素結(jié)合到G+菌的細(xì)胞膜上，其親脂尾不可逆地插入細(xì)胞膜中；第2步：通過(guò)寡聚化作用，達(dá)托霉素的親脂尾在細(xì)菌細(xì)胞膜上起“離子通道”的作用；第3步：細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的鉀離子（可能還有其他離子）通過(guò)該“離子通道”大量外流，因而細(xì)菌細(xì)胞迅速除極，繼而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白質(zhì)的能力，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1117藥理特點(diǎn)獨(dú)特的作用機(jī)制不可逆獨(dú)特，無(wú)交叉耐藥對(duì)耐藥株顯示活性對(duì)生長(zhǎng)期和穩(wěn)定期均有殺菌作用對(duì)人體避免炎性反應(yīng)不滲入胞漿，細(xì)胞未自溶時(shí)迅速殺死細(xì)胞，避免了因細(xì)胞磷壁酸、肽聚糖和DNA的釋放而引起的炎癥反應(yīng)和對(duì)機(jī)體造成影響。第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1118抗菌活性G+菌：涵蓋15個(gè)屬35個(gè)種的G+菌，對(duì)多種鏈球菌具有易敏性（MIC?。?。對(duì)MRSE、PRSP和MRSA、VISA、VRSA、VRE等耐藥菌有效。新分離到的對(duì)奎奴普丁/達(dá)福普丁具有耐藥性的糞腸球菌、凝固酶陰性并耐替考拉寧的葡萄球菌、耐利奈唑胺的糞腸球菌和金葡菌都對(duì)達(dá)托霉素敏感。第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1119G-菌：無(wú)法穿過(guò)革蘭陰性菌的外膜，對(duì)G-菌無(wú)作用。厭氧菌：缺乏完整的體內(nèi)研究。第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11鈣依賴(lài)性：脂肽的抗菌活性都存在不同程度的鈣離子濃度依賴(lài)性。與Ca2+結(jié)合后結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加其分子的兩親性，減少帶電荷，更有利于與細(xì)菌磷脂反應(yīng)。達(dá)托霉素在無(wú)鈣離子的條件下幾乎不具有抗菌活性，而在鈣離子濃度為50mg/L（1.25mmol/L，為人血清中的正常濃度）時(shí)達(dá)到最大抗菌活性。第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1121長(zhǎng)PAE：在濃度為MIC值的l～8倍范圍內(nèi)，對(duì)金葡菌和腸球菌的PAEs持續(xù)1～6h。體內(nèi)測(cè)定達(dá)托霉素PAE為4.8～10.8h。在低于MIC濃度下，仍可表現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)。濃度依賴(lài)型：殺菌作用呈劑量依賴(lài)性，劑量越大，殺菌根除效率越高，抗菌活性越強(qiáng)第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1122達(dá)托霉素比萬(wàn)古霉素具有相同或更好的療效：人體中非最大血清藥物濃度下進(jìn)行達(dá)托霉素的殺菌活性試驗(yàn)，結(jié)果表明，當(dāng)達(dá)托霉素的血清濃度為22和4.8mg/L時(shí)，其殺菌活性分別為100%（7株/7株）和43.3%（3株/7株），而萬(wàn)古霉素在血清濃度18mg/L時(shí)的殺菌活性?xún)H為28.5%（2株/7株）。第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11對(duì)艱難梭菌引起的倉(cāng)鼠大腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素比萬(wàn)古霉素的抗菌活性高100倍，并對(duì)MRSA引起的大鼠心內(nèi)膜炎更有效。對(duì)金葡菌與腸球菌引起的小鼠骨感染和腸球菌引起的腎臟感染有效，療效比頭孢菌素+萬(wàn)古霉素好。對(duì)肺炎鏈球菌和耐喹喏酮類(lèi)藥物菌株引起的家兔腦膜炎模型也具有很好的療效，優(yōu)于萬(wàn)古沒(méi)霧+頭孢地嗪。第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1124達(dá)托霉素對(duì)肺炎鏈球菌引起的支氣管肺泡肺炎模型無(wú)效：由于肺部氣道具有獨(dú)特組織構(gòu)造，其含有復(fù)雜的蛋白和脂類(lèi)混合物構(gòu)成的表面活性劑，它們的存在大大降低了達(dá)托霉素的療效。第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型的一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)；t1/2

8h，可qd給藥；血清蛋白結(jié)合率約90%～94%；分布容積較低，主要分布于血漿中：這是由于達(dá)托霉素不能穿透細(xì)胞膜，且其組織親和力也低于蛋白結(jié)合率?？诜锢枚鹊?，需靜脈給藥。第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11主要經(jīng)腎臟清除（80%），其中2/3以原形排出，其余從糞便排出。腎功能受損t1/2可延長(zhǎng)至30h以上：對(duì)肌酐清除率<30mL/min、行間斷血液透析或腹膜透析患者，建議q48h給藥。第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11對(duì)輕度肝功能損害者無(wú)須調(diào)整給藥劑量。達(dá)托霉素在體內(nèi)不能透過(guò)BBB。第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11相互作用體外研究表明，細(xì)胞色素P450酶不參與達(dá)托霉素的代謝。達(dá)托霉素也不抑制或誘導(dǎo)P450酶的諸多同工酶活性，因此不存在可以預(yù)見(jiàn)的代謝性相互作用。第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1129在體外，未發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素對(duì)其他抗生素有不利影響：對(duì)耐苯唑西林菌株（如MRSA）與苯唑西林有協(xié)同作用；對(duì)金葡球菌心內(nèi)膜炎老鼠模型，和利福平有協(xié)同抑制作用；與利福平、氨芐西林、慶大霉素聯(lián)用對(duì)腸球菌有協(xié)同抑菌作用；可以降低氨基糖苷類(lèi)的腎毒性。第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1130耐受性低耐受性：體外及臨床試驗(yàn)證明，細(xì)菌對(duì)達(dá)托霉素幾乎沒(méi)有耐藥性。當(dāng)8倍于MIC值時(shí)，任何一種被檢測(cè)的G+菌都未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生自發(fā)的突變株（金葡菌的耐藥發(fā)生率<10-10，表皮葡萄球菌、糞腸球菌和腸球菌<10-9，肺炎鏈球菌<10-6）。在16倍于MIC值治療肺炎鏈球菌感染時(shí)，固有耐藥的發(fā)生率為1.

2×10-6；治療金葡球菌感染時(shí)，固有耐藥的發(fā)生率為7×10-10。第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1131安全性和不良反應(yīng)安全性較高妊娠分級(jí)：B級(jí)兒童：2歲以上不良反應(yīng)較少：由于達(dá)托霉素在臨床上使用較短，可能部分潛在不良反應(yīng)與缺點(diǎn)并未完全暴露。第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1132不良反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：可產(chǎn)生肌肉、神經(jīng)、腎臟和胃腸道毒性；骨骼肌肉最敏感。人體實(shí)驗(yàn)：健康志愿者多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過(guò)性肌無(wú)力、肌痛及肌酸磷酸激酶升高，在中止用藥后自行消失或部分逆轉(zhuǎn)。其他常見(jiàn)胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、頭痛，注射部位不適，發(fā)生率均小于6%。第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1133警惕肌病：在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，達(dá)托霉素在qd給藥方式時(shí)罕見(jiàn)CPK增高，與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前認(rèn)為，早期報(bào)道的骨骼肌事件及CPK升高與達(dá)托霉素的bid給藥方式有關(guān)。第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11至今尚無(wú)本品引起橫紋肌溶解的報(bào)道，但使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肌病的臨床表現(xiàn)及CPK水平。當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的肌病+CPK>正常上限的5倍，或雖無(wú)癥狀+CPK>正常上限l0倍時(shí)，均應(yīng)停用本品。達(dá)托霉素治療的患者應(yīng)停用HMG-CoA還原酶抑制劑。第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1135重癥肌無(wú)力、震顫麻痹、腎功能不良者慎用。警惕嗜酸性粒細(xì)胞肺炎：2004～2010年FDA已收到7例嗜酸粒細(xì)胞性肺炎的不良反應(yīng)報(bào)告。第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1136臨床應(yīng)用與研究適應(yīng)癥：2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素（daptomycin，商品名cubicin）用于治療復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。治療cSSSIs：4mg/kg·d，靜脈注射，輸注時(shí)間大于30min，qd，療程為7～14d；2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎。治療由MSSA或MRSA引起的菌血癥或右側(cè)IE：6mg/kg·d，加入0.9%NaCl，iv，30min，qd。第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1137其他臨床適應(yīng)癥研究：尿道感染呼吸道感染萬(wàn)古霉素抗性菌感染金葡菌感染耐甲氧西林金葡菌鏈球菌感染……CAP：與頭孢曲松相比，有效率低于頭孢曲松。不用于肺炎。復(fù)雜性尿路感染：與環(huán)丙沙星療效相當(dāng)，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11382011年1月美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南》：復(fù)雜性皮膚軟組織感染；MRSA引起的心內(nèi)膜炎和瓣膜炎；MRSA引起的骨、關(guān)節(jié)感染及骨髓炎；難治性MRSA感染，萬(wàn)古霉素治療失敗者，高劑量。第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1139機(jī)制獨(dú)特，無(wú)耐藥，濃度依賴(lài)型炎癥反應(yīng)小，對(duì)機(jī)體影響小藥效學(xué)靜脈給藥，半衰期8h，PAE長(zhǎng)，組織分布低，不透過(guò)BBB；腎排泄為主藥動(dòng)學(xué)抗G+菌，抗菌譜廣，起效快，作用強(qiáng)MRSE、PRSP、MRSA、VISA、VRSA等抗菌譜ADR較少，耐藥性低，不良相互作用少；安全性高，妊娠B級(jí)，2歲以上兒童警惕肌病、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎安全性復(fù)雜性皮膚軟組織感染；菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎；指南推薦……不用于肺炎適應(yīng)癥結(jié)論第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/1140疾病IDSA指南推薦治療方案SSTIs

膿腫、癤、癰切開(kāi)引流非化膿性蜂窩織炎第一代或第二代頭孢菌素、阿莫西林、TMP-SMZ、多西環(huán)素、利奈唑胺

化膿性蜂窩織炎TMP-SMZ、磷霉素、利奈唑胺

復(fù)雜性SSTI萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉林、利奈唑胺、達(dá)托霉素菌血癥萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素感染性心內(nèi)膜炎

自身瓣膜萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素

人工瓣膜萬(wàn)古霉素+慶大霉素/利福平第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日疾病IDSA指南推薦治療方案肺炎萬(wàn)古霉素、利奈唑胺骨關(guān)節(jié)感染

骨髓炎

萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ+利福平、克林霉素

化膿性關(guān)節(jié)炎萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ、

克林霉素中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腦膜炎萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ

腦膿腫、硬膜下膿腫、

硬膜外膿腫萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ

海綿竇、

硬腦膜膿毒性栓塞萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ第四十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2013/11/11達(dá)托霉素作為第一個(gè)環(huán)脂肽類(lèi)抗生素，殺菌活性迅速，其抗菌譜