晚期優(yōu)化治療選擇

晚期優(yōu)化治療選擇第一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日驅(qū)動(dòng)基因－精確治療之基礎(chǔ)1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109腫瘤的分子標(biāo)記物有利于制定個(gè)體化治療方案EGFRNSCLC其他11%鱗癌34%腺癌55%腺癌1鱗癌1組織學(xué)分型EGFR中國(guó)腺癌2EGFR腺癌鱗癌第二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日TrialN(EGFRm+)EGFRM+ORR（%）PFS（月）HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37ENSURE21019Del/L858R62vs3411vs5.60.34LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013九項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線治療地位第三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日NSCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入了個(gè)體化時(shí)代個(gè)體化治療確保了患者獲得最佳的治療方案伴隨診斷EGFR突變NSCLC患者NCCN指南推薦使用TKI1

ALK陽(yáng)性NSCLC患者服用克唑替尼獲得更長(zhǎng)的OS21.NCCN2014V1;2.Shaw,etal.LancetOncol2011組織學(xué)或分子學(xué)的標(biāo)記第四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日2014

NCCN指南推薦更新

EGFR檢測(cè)更為重要2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細(xì)胞癌患者均需要做檢測(cè)（I類(lèi)證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學(xué)鱗癌也可以檢測(cè)EGFR突變.NCCN2014V1;第五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日OPTIMAL：首個(gè)TKI中國(guó)EGFR突變?nèi)巳旱那罢靶訧II期臨床厄洛替尼150mg/天

直至進(jìn)展未經(jīng)化療IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突變

(外顯子19或21L858R)ECOGPS0–2N=165吉西他濱1000mg/m2,(d1，d8)

+卡鉑（AUC=5,

d1)Q3w,4周期R1:1分層因子突變類(lèi)型組織學(xué)吸煙狀態(tài)ActMut+=activating突變s;ECOG=EasternCooperativeOncology組;PS=performancestatus

HRQoL=health-relatedqualityoflife;FACT-L=FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;LCSS=lungcancersymptomscale主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存(PFS)次要終點(diǎn)：總生存(OS),客觀有效率(ORR),疾病進(jìn)展時(shí)間,有效持續(xù)時(shí)間，,HRQoL(FACT-L,LCSS),生物標(biāo)記分析療效評(píng)價(jià)每6周第六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日無(wú)進(jìn)展生存概率1.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25 30時(shí)間(月)HR=0.164(95%CI:0.105–0.256)

Log-rankp<0.000113.74.6OPTIMAL：特羅凱比化療顯著延長(zhǎng)PFSZhou,etal.WCLC2011Zhou,etal.LancetOncol2011n中位PFS

(月)特羅凱8213.7吉西他濱/卡鉑724.6第七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日OPTIMAL：ITT總體人群的OS結(jié)果PatientsatriskErlotinib8281736450402030GC72686053453919301.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilitynEventsn(%)Median(months)95%CIErlotinib8250(61)22.6920.07–30.39GC7242(58)28.8522.87–31.47Log-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.69–1.58)Zhou,etal.

ASCO2012,abstr7520第八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日OPTIMAL—補(bǔ)充分析：

接受了TKI和化療的患者獲益最明顯，單用化療的生存時(shí)間最短PatientsatriskPatientsreceivingchemoonly* 21 17 12 8 6 4 30Patientsreceiving

EGFRTKIonly? 33 32 27 24 17 12 70Patientsreceiving

EGFRTKIandchemo§ 94 94 89 80 68 60 2861.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001nEventsn(%)Median(months)95%CIReceivedchemoonly*2117(81)11.707.29–22.87ReceivedEGFRTKIonly?3322(67)20.6716.62–28.32ReceivedEGFRTKIandchemo§9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)?EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)Zhou,etal.

ASCO2012,abstr7520第九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日收官之作--ENSURE：厄洛替尼中國(guó)一線適應(yīng)癥上市臨床試驗(yàn)?zāi)挲g≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診未經(jīng)化療IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突變

ECOGPS0–2N=217R厄洛替尼150mg/天

直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性(N=110)主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)*次要終點(diǎn)：總生存(OS),客觀有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分層因素突變類(lèi)型PS評(píng)分性別國(guó)家計(jì)劃73%PFS事件后進(jìn)行中期分析（截止2012/7/20）由于厄洛替尼療效明顯優(yōu)于化療，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議終止試驗(yàn)所有PFS事件后進(jìn)行更新分析（截止2012/11/19）*獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評(píng)估用于證實(shí)研究者的評(píng)估結(jié)果YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.第十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日ENSURE：比較厄洛替尼對(duì)照吉西他濱/順鉑一線治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者III期研究

PFS（中期分析和更新分析）IRC＝獨(dú)立審查委員會(huì)YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.結(jié)果中期分析（截止2012/7/20）更新分析（截止2012/11/19）厄洛替尼(n=110)吉西他濱+順鉑(n=107)厄洛替尼(n=110)吉西他濱+順鉑

(n=107)研究者評(píng)估的PFS事件，n中位時(shí)間，月

HR（95%CI）

Log-rankP值

356611.05.50.34(0.22-0.51)?0.0001618711.05.50.33(0.23-0.47）?0.0001IRC評(píng)估的PFS事件，n中位時(shí)間，月

HR（95%CI）

Log-rankP值

334711.05.60.42(0.27-0.66）?0.0001515511.15.70.43(0.29-0.64）?0.0001P值顯著性水平：α=0.05第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日ENSURE：比較厄洛替尼對(duì)照吉西他濱/順鉑一線治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者III期研究PFS*截止2012/7/20,YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究者評(píng)估，中期分析*IRC評(píng)估，中期分析*IRC＝獨(dú)立審查委員會(huì)第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日若一線未使用EGFR-TKI，二線該如何選擇？第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日

EGFR突變型EGFR野生型一線化療失敗后

EGFR突變狀態(tài)明確的患者二線治療選擇一線化療失敗二線治療？？第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日西班牙研究：特羅凱二線突變治療

中位PFS達(dá)13個(gè)月,中位OS達(dá)27個(gè)月RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突變篩查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時(shí)間(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時(shí)間(月)OS27.0厄洛替尼二線突變厄洛替尼二線突變第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日Paz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大樣本的匯總分析提示：一線以外EGFR

突變陽(yáng)性患者使用TKIPFS數(shù)值長(zhǎng)于化療第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日

EGFR突變型EGFR野生型一線化療失敗后

EGFR突變狀態(tài)明確的患者二線治療選擇一線化療失敗二線治療TKI？第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日EGFRTKIs在NSCLC野生型療效

（TAILOR研究）調(diào)整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFS第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日OS5.4月8.2月調(diào)整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFRTKIs在NSCLC野生型療效

（TAILOR研究）第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日PFSOS二線野生型治療：日本DELTA研究化療比TKI中位PFS僅長(zhǎng)1個(gè)多月且OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異生活質(zhì)量？第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日EGFRTKIs在NSCLC野生型療效

（CTONG0806研究）YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日

EGFR突變型EGFR野生型一線化療失敗二線治療？？EGFR突變患者若一線治療未使用TKI,在二線應(yīng)盡早使用EGFR-TKI我們?cè)撊绾芜x擇?EGFR

狀態(tài)不明？明確野生且化療耐受患者在二線應(yīng)使用化療（聯(lián)合TKI?)第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日目前組織標(biāo)本EGFR檢測(cè)面臨諸多挑戰(zhàn)第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日UStrackingQ4,2012國(guó)內(nèi)EGFR檢測(cè)率僅是美國(guó)的1/4第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日Source:IpsosChinaTandemOncologyMonitor2012w1dataallNSCLCptsEGFR突變檢測(cè)率低的原因分析和需解決的關(guān)鍵問(wèn)題只給能夠接受TKI治療的做檢測(cè)（TKI購(gòu)買(mǎi)力）費(fèi)用問(wèn)題醫(yī)院無(wú)法檢測(cè)取材困難檢測(cè)對(duì)治療無(wú)幫助其他EGFRTKI藥物和檢測(cè)費(fèi)用納入醫(yī)保EGFR檢測(cè)的普及和克服取材問(wèn)題第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日EGFR突變無(wú)法檢測(cè)

該如何篩選EGFR突變患者？通過(guò)臨床病理學(xué)特征的優(yōu)勢(shì)人群選擇藥物?第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)腺癌EGFR突變率約50.2%不吸煙腺癌EGFR突變率約60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI療效優(yōu)勢(shì)人群

（PIONEER研究）第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于不吸煙腺癌

即使EGFR突變率高達(dá)60.7%，

考慮到若為野生，則TKI療效差于化療，

二線是否該使用EGFR-TKI?第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日突變率為60%EGFR突變EGFR野生AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109.狀態(tài)未知不吸煙腺癌:TKIvs.化療TKI應(yīng)該更優(yōu)？Maybe！PFS:12.9月vs.4.1月TKI9個(gè)月優(yōu)勢(shì)PFS:2.4月vs.2.9月TKI<1個(gè)月劣勢(shì)突變野生TKI優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)大于劣勢(shì)不吸煙腺癌第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日力比泰?多西他賽調(diào)整后HR

(95%CI)非鱗癌，N

MST

MedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鱗癌，N

MST

MedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)JMEI研究非鱗癌亞組：

培美曲塞優(yōu)于多西他賽第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日AstraZenecaDataOnFile.PFS

(月)(n=73)(n=72)INTEREST研究中國(guó)腺癌亞組：

TKI優(yōu)于多西他賽第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日二線腺癌治療III期研究：

TKI優(yōu)于培美曲塞PFSTKI勝出！TKI>培美曲塞>多西他賽第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日突變率為60%EGFR突變EGFR野生AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109.狀態(tài)未知不吸煙腺癌:TKIvs.化療TKI應(yīng)該更優(yōu)？Yes！PFS:12.9月vs.4.1月TKI9個(gè)月優(yōu)勢(shì)PFS:2.4月vs.2.9月TKI<1個(gè)月劣勢(shì)突變野生TKI優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)大于劣勢(shì)不吸煙腺癌第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日二線不吸煙腺癌：

哪個(gè)TKI療效更好？厄洛替尼吉非替尼?？颂婺岬谌捻?yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日研究假設(shè)：吉非替尼治療的PFS不劣于特羅凱（PFS預(yù)計(jì)2-4個(gè)月，α=0.025，單邊；β=0.80）；如可信區(qū)間上限不超過(guò)1.3，則非劣效假設(shè)成立。由于日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)限制吉非替尼只能用于發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者，研究方案在2011年12月進(jìn)行了修改，之后只納入EGFR突變的患者。研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受過(guò)至少1次化療ECOGPS0-2(n=559)PD特羅凱150mg/d吉非替尼250mg/d分層：

性別，分期，EGFR突變狀態(tài)，PS，吸煙史，治療情況，研究機(jī)構(gòu)R1:1WJOG5108L：

首個(gè)TKI之間的頭對(duì)頭Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日研究結(jié)果：非劣效假設(shè)不成立

吉非替尼未能證明療效不差于特羅凱PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）E7.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）G6.545.88-7.59PFS-全分析集非劣效性假設(shè)不成立第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日特羅凱和吉非替尼用于

晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不同療效:

來(lái)自臺(tái)灣的回顧性多中心研究FanW-C,YuC-J,TsaiC-M,etal.JThoracOncol2011;6:148–55*回顧性分析了2004年1月-2008年12月間，臺(tái)灣5個(gè)三級(jí)臨床中心接受特羅凱和吉非替尼治療的NSCLC患者臨床數(shù)據(jù)第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日概率5.17.21.00.80.60.40.20時(shí)間(月) 0 10 20 30 40特羅凱(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55臺(tái)灣研究：不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱PFS更長(zhǎng)中位PFS(月)7.25.1第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日65.8%58.9%72.8%64.3%全組腺癌亞組806040200DCR(%)特羅凱吉非替尼臺(tái)灣研究：腺癌亞組特羅凱

DCR更高FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55P=0.025P=0.02第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日同為T(mén)KI，為何對(duì)不吸煙腺癌療效會(huì)不同？第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)，2022年，8月28日特羅凱吉非替尼中位PFS(月)16SLCGCALGB

30406OPTIMALIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002EURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405OPTIMAL