【行研】偏頭痛藥物市場專題分析2022-CGRP靶點嶄露頭角

偏頭痛藥物市場專題分析2022——CGRP靶點嶄露頭角偏頭痛(Migraine)是一種常見的慢性神經血管性疾病，其臨床表現為反復發(fā)作的、單側或雙側、具有搏動性的中度至重度頭痛，世界衛(wèi)生組織將其列為全球第三大最普遍疾病和第二大致殘的神經系統(tǒng)疾病。據統(tǒng)計，全球約有13億偏頭痛患者，美國約有4700萬例，中國是全球偏頭痛患病人數最多的國家，已經超過1.32億。2020年，偏頭痛的市場規(guī)模為60億美元，在患者需求不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，預計2024年該領域市場規(guī)?？沙?10億美圖1.2021-2024年全球偏頭痛藥物市場規(guī)模資料來源：EvaluatePharma預測偏頭痛治療方式包括急性救治和預防性治療。急性治療以快速、持續(xù)鎮(zhèn)痛，能減少頭痛再次發(fā)生為原則，常用藥物有非甾體抗炎藥(布洛芬、雙氯芬酸)、曲坦類(舒馬曲普坦、佐米曲普坦)和麥角胺類(酒石酸麥角胺、雙氫麥角胺)。預防性治療藥物有鈣通道阻滯劑(尼莫地平)、β受體拮抗劑(普萘洛爾、美托洛爾)和抗抑郁藥(阿米替林、文拉法辛)，用以降低偏頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作程度并減少失能。然而上述大部分并非偏頭痛的特異性治療藥物，有導致嚴重不良反應的可能且療效欠佳。近年來隨著神經影像學、分子生物學、基因學等技術的進步和對偏頭痛研究的深入，孕育出用于偏頭痛治療的新方法，包括降鈣素基因相關肽受體拮抗劑、抗CGRP單抗和抗CGRP受體單抗等，并使得未來針對不同分型偏頭痛特定發(fā)病機制的個體化治療成為可能，給臨床治療指明新方向。降鈣素基因相關肽(CGRP)是由37個氨基酸組成的神經肽，是神經源性炎癥的介質之一，也是治療和預防偏頭痛最有前途的靶點之一。針對CGRP的靶向藥物主要分為兩種類型：Gepants和MAb，通過不同方式阻斷CGRP發(fā)揮作用。其中，Gepants是小分子CGRP受體拮抗劑，對人類CGRP受體表現出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結合，并對抗CGRP的神經血管效應，從而終止偏頭痛發(fā)作，主要用于治療急性偏頭痛；MAb是CGRP單克隆抗體，目前上市和在研的CGRP抗體都是IgG同型抗體，可完全人源化或人源化，為單克隆抗體制劑，不同于口服吸收受腸道降解等限制，MAb通過皮下或靜脈注射方式，全身吸收主要通過淋巴管向血液中的對流傳輸，主要用于慢性偏頭痛的預防。圖2.CGRP單克隆抗體資料來源：Insight數據庫目前全球已經批準7款CGRP受體拮抗劑，有4款MAb，3款Gepants。從企Galcanezumab反超安進/諾華的Erenumab成為更暢銷的CGRP受體拮抗劑，2021年銷售額達5.772億美元。Allergan的Ubrogepant銷售額增長明顯，2021年銷售額達5.52億美元，排名由2020年第四上升至第二。Erenumab2021年銷售額下滑至5.32美元，排名由2020年第一下滑至第三。表1.全球已獲批的CGRP受體拮抗劑資料來源：各公司官網、公開數據、凱萊英整理Ubrogepant是愛爾蘭Allergan公司開發(fā)的一種小分子強效CGRP受體競爭P療。已于2019年12月23日獲FDA批準(商品名：UBRELVY)按需口服用于有低。對于偏頭痛患者，安全性是一個至關重要的問題，因為所有的偏頭痛治療A批準，也尚未啟動在中國的注冊申請，其具體的療效及安全性有待在臨床實踐步驗證。Rimegepant是由美國Biohaven公司開發(fā)的一種用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑，其最初是作為口服劑型開發(fā)，為了優(yōu)化吸收率并為有惡心、嘔吐的偏頭痛患者提供便利，該公司開發(fā)了Rimegepant的口腔崩解片，具有與口服片劑等同的生物學效應，且吸收明顯加快。Rimegepant是首個且唯一獲FDA批準的速效口腔崩解片(ODT)劑型的CGRP受體拮抗劑，于2020年2月27日獲FDA批準(商品名NURTECODT)按需口服用于有無或先兆的偏頭痛的急性治療或每隔一天口服一次用于發(fā)作性偏頭痛的預防性治療，目前在中國處III期臨床狀態(tài)。Atogepant是Allergan公司開發(fā)的另一種CGRP受體拮抗劑，已于2021年9月28日獲FDA批準(商品名為QULIPTA)每天口服一次用于治療發(fā)作性偏頭痛。Atogepant是首個也是唯一一個預防性治療偏頭痛的口服降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑。在體外實驗中，Atogepant能特異性抑制人類CGRP依賴性的顱內動脈血管舒張反應，且具有不引起人類冠狀動脈血管收縮的特Vazegepant是美國Biohaven公司開發(fā)的第2個CGRP受體拮抗劑，也是該公司第三代高度可溶性小分子CGRP受體拮抗劑，開發(fā)用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑。Biohaven公司公告稱，Vazegepant是目前首個且唯一的處于晚期臨床試驗階段的鼻腔給藥CGRP拮抗劑。鼻內給藥具有無創(chuàng)、吸收迅速的特點，Vazegepant無明顯的心血管安全性或全身毒性問題。Vazegepant緩解疼痛起效迅速，療效持久，安全性和耐受性良好，關于Vazegepant后續(xù)的臨床試驗還在籌備中。Erenumab，即AMG334，是由安進公司與諾華公司合作開發(fā)的一種完全CGRP于2018年5月與7月分別獲FDA與EMA批準(商品名AIMOVIG)，是首個獲FDA批準的CGRP單克隆抗體。Tepper等多個試驗研究發(fā)現，在慢性偏頭痛患者中，Erenumab給藥后52周療效仍持續(xù)，且安全性良好。隆抗體，靶向作用于CGRP抗體，能選擇性地結合和阻斷CGRP的生理活性，先后于2018年9月與11月分別獲FDA與EMA批準(商品名EMGALITY)，可用于預防偏頭痛的發(fā)作，也是目前唯一被證實能預防叢集性頭痛發(fā)作的單克隆抗體藥物。禮來公司已經完成該藥的一項中國1期安全性、耐受性試驗，另一項中國3期臨床試驗尚在招募中。Teva公司開發(fā)的CGRP抑制劑類單克隆抗體，先后于2018年9月與2019年3月分別獲FDA與EMA批準(商品名為AJOVY)。該藥選擇性抑制α-CGRP和β-CGRP配體，對陣發(fā)性偏頭痛及慢性偏頭痛均能起效。EptinezumabALD品名VYEPTI)是由靈北公司研發(fā)的全球首個也是唯一一個通過靜脈途徑給藥的CGRP拮抗劑，是一種人源化單克隆抗體，可與CGRP結合并阻斷其作為配體與內源性受體結合。本品于2020年2月獲FDA批準并已取得該藥在中國開展臨床試驗許可，并已經完成一項中國1期安全性與耐受性試驗，另兩項中國3期臨床試驗尚在招募中。近年來，不同類型的治療或預防偏頭痛的藥物越來越多被研發(fā)出來，大多安全、有效、耐受性良好，給臨床針對偏頭痛，包括難治性偏頭痛提供了新選擇。然而，已報道的新藥物作用機制及代謝方式等相互迥異，選擇最大獲益人群的研究仍處于進行時，關于同一類型的藥物防治效果比較，以及不同種類藥物的單一使用及聯合使用的治療效果的比較鮮有報道，更多長程、深入的研究參考文獻[1]ZhaoYJ,OngJJY,GoadsbyPJ.Emergingtreatmentoptionsformigraine[J].AnnAcadMedSingap,2020,49,226-235．Insight場，CGRP治療異軍突起！[3]WarfvingeK,EdvinssonL.DistributionofCGRPandCGRPreceptorcomponentsintheratbrain[J].Cephalalgia,2019,39,342-353．[4]Dubow