藥理學(xué)-抗心絞痛藥

1第一節(jié)概述第1頁/共55頁第一頁，共56頁。2心絞痛(anginapectoris)是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合癥。臨床癥狀為胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，常放射至左肩或左上肢，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘。最常見原因是動脈粥樣硬化。第2頁/共55頁第二頁，共56頁。3由冠狀動脈粥樣硬化引起供血不足所致心肌缺血,統(tǒng)稱

---冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)短時和嚴重的冠狀動脈供血不足所致急性缺血

---心絞痛持續(xù)和嚴重的冠狀動脈供血不足所致急性缺血

---心肌梗死第3頁/共55頁第三頁，共56頁。4冠心病的病因冠狀動脈：----粥樣硬化、狹窄或部分閉塞、引起供血障礙。血液：----凝血功能增強，血栓形成；動脈粥樣硬化斑塊破裂，局部形成血栓突然阻塞冠狀動脈所致。第4頁/共55頁第四頁，共56頁。5第5頁/共55頁第五頁，共56頁。6第6頁/共55頁第六頁，共56頁。7心絞痛的分型1.勞累性心絞痛

(anginapectorisofeffort)：主要由勞累、情緒激動或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。2.自發(fā)性心絞痛（anginapectorisatrest）：心絞痛發(fā)作與心肌耗氧量無明顯關(guān)系，多發(fā)生于安靜狀態(tài)，癥狀重，持續(xù)時間長，且不易被硝酸甘油緩解。3.混合性心絞痛（mixedpatternofangina）：勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)，在心肌需氧量增加或者無明顯增加時都可發(fā)生。第7頁/共55頁第七頁，共56頁。8心絞痛的分型1.穩(wěn)定型心絞痛:是指勞累性心絞痛病程穩(wěn)定一個月以上而病情穩(wěn)定不變者2.不穩(wěn)定性心絞痛:包括初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛及自發(fā)性心絞痛3.變異型心絞痛:常在夜間或休息時發(fā)作，主要由冠狀動脈痙攣引起。第8頁/共55頁第八頁，共56頁。9第9頁/共55頁第九頁，共56頁。10抗心絞痛藥作用機制①舒張動、靜脈血管,降低心臟前后負荷↓,心率→↓耗氧。②舒張冠狀動脈，解除冠脈痙攣,增加側(cè)支循環(huán)→冠脈供血↑→↑供氧。③抗血小板，抗血栓形成。第10頁/共55頁第十頁，共56頁。11心絞痛的治療1.飲食治療2.藥物治療3.介入治療4.手術(shù)治療第11頁/共55頁第十一頁，共56頁。12第12頁/共55頁第十二頁，共56頁。13第13頁/共55頁第十三頁，共56頁。14主動脈-冠狀動脈旁路移植術(shù)第14頁/共55頁第十四頁，共56頁。15第15頁/共55頁第十五頁，共56頁。16第16頁/共55頁第十六頁，共56頁。17抗心絞痛藥物分類1.硝酸酯類：硝酸甘油（nitroglycerin）2.β-受體阻斷藥：普萘洛爾（propranolol）3.鈣通道阻滯藥：硝苯地平（nifedipine）維拉帕米（verepamil）地爾硫卓（diltiazem）第17頁/共55頁第十七頁，共56頁。18一、硝酸酯類硝酸甘油硝酸異山梨酯（消心痛）硝酸戊四醇酯第18頁/共55頁第十八頁，共56頁。191864年合成，為炸藥成分，1879年Murrel首次報道硝酸甘油可用于心絞痛的治療。諾貝爾第19頁/共55頁第十九頁，共56頁。20第20頁/共55頁第二十頁，共56頁。21硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過程】口服因受“首關(guān)效應(yīng)”的影響，生物利用度僅

8%，故臨床不能口服用藥。舌下含服因其脂溶性高，極易由口腔粘膜吸收，血藥濃度很快達峰，生物利用度達

80%，1～2min生效，作用維持20～30min。第21頁/共55頁第二十一頁，共56頁。22該藥因脂溶性強，也可經(jīng)皮膚吸收，慢且持久。主要在肝臟代謝，代謝物由腎臟排出，血漿t1/2為2～4min。第22頁/共55頁第二十二頁，共56頁。23硝酸甘油的常用劑型

舌下片：0.3-0.6mg/次，≤2mg/d，1-2min生效。氣霧劑：0.4mg/次，吸入給藥，30s生效。貼膜劑：臨睡前貼于前胸，每次一貼，維持24h。軟膏劑：2%，上臂、腹臂、前胸、直徑1-2cm。靜脈滴注：從5-10μg/min開始，逐漸增量。第23頁/共55頁第二十三頁，共56頁。24【藥理作用】

基本作用是松弛各種平滑肌，但對不同組織器官的選擇性有差別,以對血管平滑肌的作用最為明顯，能舒張全身靜脈和動脈，尤其是靜脈。對胃腸道、膽道、支氣管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱，沒有治療價值。第24頁/共55頁第二十四頁，共56頁。25第25頁/共55頁第二十五頁，共56頁。262.擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血流量①選擇性擴張較大的心外膜血管和輸送血管而對阻力血管的舒張作用較弱；②開放側(cè)支循環(huán)；③增加缺血區(qū)血供。第26頁/共55頁第二十六頁，共56頁。27第27頁/共55頁第二十七頁，共56頁。283.降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血心絞痛時心室壁張力和心室內(nèi)壓明顯增高，心內(nèi)膜層血管受壓明顯而致心內(nèi)膜下嚴重缺血。用硝酸甘油舒張容量血管，↓回心血量，↓心室內(nèi)壓；擴張動脈，↓室壁張力，↓室內(nèi)壓對心內(nèi)膜下層血管的壓迫，促使血流從心外膜更多地流向易缺血的心內(nèi)膜，增加心肌缺血區(qū)灌注量。第28頁/共55頁第二十八頁，共56頁。29第29頁/共55頁第二十九頁，共56頁。30抗心絞痛機制降低心肌耗氧量擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血流量降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血第30頁/共55頁第三十頁，共56頁。31硝酸甘油【作用機制】

一氧化氮NO供體，NO激活GC增加細胞內(nèi)cGMP的含量，減少內(nèi)鈣釋放及外鈣內(nèi)流；使MLCK去磷酸化而松弛血管平滑肌。第31頁/共55頁第三十一頁，共56頁。32第32頁/共55頁第三十二頁，共56頁。33【臨床應(yīng)用】1.心絞痛舌下含服用于各型心絞痛發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛（首選）。也可預(yù)防發(fā)作，與β受體阻斷藥合用能提高療效。2.急性心肌梗塞及早小劑量、短時間靜脈注射給藥。3.心功能不全降低心臟前、后負荷。要配合強心苷和利尿藥。第33頁/共55頁第三十三頁，共56頁。34【不良反應(yīng)及耐受性】1.血管舒張反應(yīng)搏動性頭痛、面紅、眼內(nèi)壓升高、體位性低血壓和暈厥、反射性心率加快（加重病情）

注:①不能立位給藥;②不宜臥位給藥;③宜坐位或半臥位給藥;第34頁/共55頁第三十四頁，共56頁。352.高鐵血紅蛋白癥

硝酸酯類是氧化劑，超大劑量時→可將Hb中的

Fe2+氧化成Fe3+(Fe2+→Fe3+)→高鐵Hb→攜帶

O2的能力↓→病人出現(xiàn)紫紺、嘔吐；必要時給予亞甲藍靜脈注射，可以將高鐵血紅蛋白還原成血紅蛋白。【不良反應(yīng)及耐受性】第35頁/共55頁第三十五頁，共56頁。363.快速耐受性連續(xù)用藥1-2周左右可產(chǎn)生，但停藥1-2周后耐受性可消失。機制：可能與體內(nèi)-SH耗竭有關(guān)。預(yù)防:①采用小劑量間歇給藥，②補充-SH

供體,如:N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸.③聯(lián)合應(yīng)用ACEI及利尿藥【不良反應(yīng)及耐受性】第36頁/共55頁第三十六頁，共56頁。374.其他:硝酸甘油須避光、密閉保存，一般保存時間

3-6個月.如在含服時舌下無燒灼感，頭不發(fā)脹，可能藥物已失效，應(yīng)予更換。【不良反應(yīng)及耐受性】第37頁/共55頁第三十七頁，共56頁。38口訣舌下含服取坐位，既能預(yù)防也應(yīng)急。劑量過大有征兆，頭痛心悸血壓低。三片無效有問題，急性心梗要考慮。隨身攜帶防不測，藥物失效及時替。第38頁/共55頁第三十八頁，共56頁。39硝酸異山梨酯（消心痛）與硝酸甘油機制和作用相似，但作用較弱、較慢、較持久。其代謝產(chǎn)物仍具有擴張血管和抗心絞痛作用。個體差異大，。主要口服用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗塞后心衰的長期治療。第39頁/共55頁第三十九頁，共56頁。40二β受體阻斷藥可選用：普萘洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾、吲哚洛爾、阿替洛爾本類藥通過阻斷β受體，降低交感N興奮引起的心收縮力↑，心率↑，耗氧↑等。第40頁/共55頁第四十頁，共56頁。411.降低心肌耗氧量心絞痛時交感活性增強，心肌局部和血中兒茶酚胺含量↑↑，更大程度激動β受體，心肌收縮力↑，心率↑、血管收縮，使左心室后負荷↑，耗氧量↑心率加快，心室舒張時間相對縮短，使冠脈血流量減少，加重心肌缺氧?！舅幚碜饔谩康?1頁/共55頁第四十一頁，共56頁。42用藥后阻斷心肌β受體，心率↓，心肌收縮力↓，耗氧量↓↓。抑制心肌收縮力心室容積↑射血時間↑耗氧量↑→綜合來看，心肌耗氧是減少第42頁/共55頁第四十二頁，共56頁。432.改善缺血區(qū)供血阻斷β受體，心率↓，舒張期↑，冠脈灌注時間↑，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜。用藥后心肌耗氧量↓，非缺血區(qū)血管阻力相對增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動，↑缺血區(qū)的供血。增加側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注。第43頁/共55頁第四十三頁，共56頁。443.改善心肌代謝①阻斷β受體，抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸含量；②促進氧自血紅蛋白上解離下來而增加全身組織包括心肌的供氧。第44頁/共55頁第四十四頁，共56頁。45①適用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者，療效肯定,對伴有高血壓或心律失?；颊哂葹檫m用。②變異型心絞痛不宜應(yīng)用③治療心梗（慎用）?！九R床應(yīng)用】第45頁/共55頁第四十五頁，共56頁。46【應(yīng)用注意】①普萘洛爾個體差異較大，宜從小劑量開始逐漸增加劑量；②停藥時應(yīng)逐漸減量,突然停藥可致心絞痛加劇和誘發(fā)心肌梗死.③對心功能不全、支氣管哮喘及心動過緩者不宜應(yīng)用。長期使用可使血脂升高，血脂異?；颊呓谩５?6頁/共55頁第四十六頁，共56頁。47β受體阻斷藥與硝酸酯類合用

優(yōu)點：協(xié)同降低耗氧量，提高療效→協(xié)同作用。β受體阻斷藥對抗硝酸酯類的反射性心率加快、心肌收縮力增強硝酸酯類縮小β受體阻斷藥引起的心室容積增大、射血時間延長。缺點：過度降壓，減少冠脈血流，對心絞痛不利。第47頁/共55頁第四十七頁，共56頁。48第48頁/共55頁第四十八頁，共56頁。49三鈣通道阻滯藥硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氨氯地平抗心絞痛作用及機制1.降低心肌耗氧量：①通過阻滯鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，心肌收縮力↓，耗氧量↓②通過阻滯慢反應(yīng)細胞竇房結(jié)的4相Ca2+內(nèi)流→自律性↓→心率↓→使心肌耗氧量↓第49頁/共55頁第四十九頁，共56頁。502.舒張冠狀血管：擴張輸送血管及小阻力血管，對處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著解除痙攣的作用，從而增加缺血區(qū)的血液灌注。增加側(cè)枝循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。第50頁/共55頁第五十頁，共56頁。513.保護缺血心肌細胞：①心肌缺血時:

可增加細胞膜對Ca2+的通透性,增加外鈣內(nèi)流或干擾細胞內(nèi)Ca2+向細胞外轉(zhuǎn)運→使胞內(nèi)Ca2+積聚,

特別是線粒體內(nèi)Ca2+超負荷→從而失去氧化磷酸化的能力→促使細胞死亡;②鈣通道阻滯藥:

通過阻滯細胞外Ca2+內(nèi)流→減輕缺血心肌細胞的Ca2+超負荷→從而保護心肌細胞，避免壞死。第51頁/共55頁第五十一頁，共56頁。524.抑制血小板聚集：不穩(wěn)定型心絞痛與血小板粘附和聚集、冠狀動脈血流減少有關(guān)，Ca2+

通道阻滯藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)

Ca2+濃度，抑