靜脈液體療法的安全性探討課件

靜脈液體療法的安全性探討2009-12-241SFDA藥品評價中心專家組成員河南省衛(wèi)生廳AIDS救治專家藥物組組長河南省衛(wèi)生廳醫(yī)院管理年臨床藥學組組長省藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會名譽主任委員河南省愛生醫(yī)藥物流有限公司高級藥學顧問潘灝白2前言

液體治療是以靜脈輸入注射液或大輸液（含：電解質(zhì)液、血液及其制品、代血漿制品、各種營養(yǎng)物、各種含藥輸液等），使機體體液容量、成分、滲透壓維持平衡，或者用于各類疾病治療的一種手段。3目錄口服改靜脈注射的安全性研究藥物由口服改為靜脈注射后的安全性實施靜脈液體藥物治療的條件輸液劑安全史簡史安全大輸液涉及的有關(guān)問題與解決方法靜脈注射劑的安全性靜脈注射劑常見的并發(fā)癥5藥物由口服改為靜脈注射后可能帶來哪些主要改變，這些改變的安全性如何？活性物質(zhì)可能發(fā)生改變●口服時藥物經(jīng)過消化道、肝臟等進入循環(huán)，在此過程中可能發(fā)生改變，特別是經(jīng)過肝臟代謝才轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)而首過代謝明顯的藥物，其循環(huán)中的藥物形式可能與原藥差別較大；●靜脈注射后，藥物是直接進入循環(huán)的，即使是在肝臟中代謝迅速的藥物，在進入肝臟前可能己分布到了全身。因此，同品種口服藥和靜脈藥可能導致循環(huán)中的活性物質(zhì)不一樣，同時兩者的人體藥動學也有差異等，其安全性也有差異，必須得到相關(guān)信息的支持。6口服制劑與靜脈制劑組成、成分等的改變●制劑方面，由于兩者的組方、輔料、工藝及其雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等均不同。如雜質(zhì)一項，口服給藥時，雜質(zhì)經(jīng)過消化道的處理可能改變，同時其吸收相對緩慢地進入循環(huán)，●靜脈給藥則相對迅速，可能出現(xiàn)口服時未觀察到的新的毒性。降解產(chǎn)物也如此。因此，與制劑相關(guān)的問題還涉及注射劑特殊安全性問題，SFDA己為此發(fā)布了相關(guān)的指導原則，可參考進行研究。7口服改靜脈注射的安全性研究藥動學研究

將藥物由口服給藥改為靜脈注射給藥，關(guān)鍵性的信息是靜脈給藥時是否會產(chǎn)生更高的血漿／靶器官藥物濃度。在較高濃度下，代謝或轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可能會飽和，而改變藥物的藥動學行為，就需要進行更詳細的研究：如靜脈給藥后Cmax／AUC高于口服途徑時，應(yīng)考慮進行進一步非臨床安全性研究，包括安全藥理學、單次給藥毒性、重復給藥毒性試驗，根據(jù)具體情況考慮是否進行遺傳毒性、生殖毒性試驗等9安全性研究

① 安全藥理學試驗② 單次給藥毒性試驗③ 重復給藥毒性試驗④ 遺傳毒性、生殖毒性和致癌性試驗10實施靜脈液體藥物治療的條件①必須熟知體液的生理知識

○細胞內(nèi)液是進行生命活動的舞臺，始終保持中性狀態(tài)?！鸺毎庖菏羌毎膬?nèi)環(huán)境，其中血管內(nèi)液由心臟泵效應(yīng)，推動血液循環(huán)，完成細胞的新陳代謝。○體液具有容量、成分與滲透濃度三大特征，其中容量是基礎(chǔ)，各間隔中的成分與含量產(chǎn)生的滲透濃度決定各間隔容量，Na＋-K＋ATP酶決定細胞內(nèi)、外液成分與含量?！甬旙w液丟失時，首先丟失的是血管內(nèi)液，其次是間質(zhì)液，只有當細胞外液的滲透濃度高于細胞內(nèi)液，才會發(fā)生細胞內(nèi)液丟失?！疠斎氲窖芮粌?nèi)的液體，可在毛細血管部位滲出到間質(zhì)間隙，如果輸入的液體對細胞內(nèi)液屬低張性，則細胞內(nèi)液可借助其高滲透濃度，將液體吸收到細胞內(nèi)；如果輸入的液體對細胞內(nèi)液屬高張性，則可將細胞內(nèi)水引流到細胞外液中。○等張性液體進入血管腔后，一般是被保留于細胞外間隙中。11輸液劑安全性簡史早在1832年，歐洲流行霍亂，蘇格蘭醫(yī)師Latta首先對患者作了輸注食鹽溶液的嘗試，獲得了療效，自此首次出現(xiàn)了生理食鹽水輸液。1865年，Billroth報告指出注射用水能引起發(fā)熱。1962年Garvan首先提出在輸液劑中含有不溶性微粒，而后者可引起一些輸液反應(yīng)。1966年在美國華盛頓召開，F(xiàn)DA主持的安全大輸液研討會，公開提出輸液安全問題。此后，各國藥典均對輸液劑中含有的不溶性微粒直徑和含量作出了嚴格規(guī)定。13與輸液劑固有的并發(fā)證①稀釋性酸中毒（除5％NaHCO3PH8．6外，其他輸液劑PH均低于7┄┄）②稀釋性低蛋白血癥（輸液時必需確保血漿蛋白在55～60g／L之間）③稀釋性低血鉀（大量不含鉀輸液時，尿量大增，每快速排尿1L，細胞外液平均丟失鉀20mmol，低血鉀→嚴重心律失常，呼吸肌無力，酸堿失衡。大量不含鉀輸液中加入4mmol／L）與技術(shù)操作不當?shù)牟l(fā)癥①空氣栓塞②氣胸與管理不當?shù)牟l(fā)癥①局部消毒不合格引起感染②高鉀輸液引起心臟停搏③5％碳酸氫鈉輸入過速引起嚴重的心律失常大量輸入葡萄糖引起低血鉀或高血糖老年人心臟功能下降，輸液過速或過多引起急性肺水腫靜脈輸液劑常見的并發(fā)癥與劣質(zhì)輸液劑的有關(guān)并發(fā)癥

①細菌污染反應(yīng)②熱原反應(yīng)③不溶性微粒污染反應(yīng)14靜脈輸液劑的安全性玻璃瓶裝輸液劑的細菌污染

1969年以后來自MEDLARS數(shù)據(jù)庫（3600期刊）的材料顯示，從1969～1978年先后出現(xiàn)7次大規(guī)模因輸液引起的感染并發(fā)癥。

案例1，1971年美國的25家醫(yī)院387例患者因輸入在制作過程中細菌經(jīng)玻璃瓶口滲入的5％葡萄糖液，致使50例患者死亡。

案例2，1972牟年英國倫敦St．Thomas患者因輸入在消毒過程細菌經(jīng)瓶口滲入的5％葡萄糖液，使40例患者發(fā)病，其中1例死亡。

案例3，1979年在美國發(fā)生的因輸入被霉菌污染的輸液劑，使24例患者發(fā)病，其中1例患者病情危重。15玻璃瓶裝輸液劑的不溶性微粒污染

輸液劑的澄明度不能與一般注射液相提并論。一定亮度光照下肉眼能檢查出的微粒異物直徑一般在50μm以上。若輸液中50μm以下不溶性微粒異物不加控制，任其進入血流，隨靜脈血流動，血管越來越細，而微毛細血管直徑為６～８μm，最小的僅為3～4μm，勢必堵塞毛細血管，日積月累，形成肉芽腫，造成嚴重危害。玻璃瓶裝輸液劑中的不溶性微粒主要來自橡膠塞，因橡膠塞中含有橡膠微粒、化學物質(zhì)微粒（活性炭、黏土、氧化鋅）及各種纖維（由生橡膠產(chǎn)生），在滅菌時瓶內(nèi)空氣膨脹使橡膠塞表面裂紋；另外，在使用過程多次穿刺橡膠塞加藥，均可使瓶塞橡膠微粒脫落。進入21世紀，我國的玻璃瓶裝輸液劑的膠塞己由天然橡膠塞改為合成膠塞，雜質(zhì)與微粒己大幅下降，但仍無法避免為克服玻璃瓶裝輸液劑存在上述難以克服的缺點，到1983年后便逐漸被復合膜軟袋包裝替代。后者在生產(chǎn)及消毒過程中不易被污染，且能行全密閉式輸液。為安全大輸液提供了保證。17⒈使用優(yōu)質(zhì)輸液劑優(yōu)質(zhì)輸液劑必須具備以下條件：① 輸液劑應(yīng)絕對無細菌；② 輸液劑應(yīng)無熱原；③ 輸液劑中含不溶性微粒量最少；④ 輸液劑包裝應(yīng)有利于進行全密閉式輸液。⒉用一次性輸液器目前在我國行液體治療所使用的輸液器包括輸血器均己為一次性，一次性輸液器的應(yīng)用不僅避免了交互感染，也避免了因清洗消毒不徹底造成的熱原反應(yīng)和微粒污染。衛(wèi)生部早己明文規(guī)定，禁止使用再生輸液器和輸血器，并應(yīng)設(shè)專門機構(gòu)對使用過的輸液或輸血器集中銷毀。但是，在購置一次性輸液器時要注意檢查生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品質(zhì)量，特別是終端過濾膜和管道、附件的質(zhì)量，以確保安全。

安全大輸液涉及的有關(guān)問題與解決方法

183，行密閉式輸液密閉式輸液可防止輸液過程周圍環(huán)境和空氣中的細菌和異物對輸液劑污染。采用排氣針排氣盡管針孔很小進入瓶內(nèi)的空氣有限，仍然會有４．２８％的細菌污染率。為滿足密閉式輸液要求，不僅要求具有多品種多用途的輸液劑，還要求具有軟瓶或軟袋包裝的輸液劑。4，輸液過程加強監(jiān)護監(jiān)護不僅可使醫(yī)護人員隨時了解患者的體液狀況，還能判斷液體是否補足。如果選用的輸液劑不當，則會在體液成分、容量與滲透濃度方面出現(xiàn)明顯異常。對心肺功能不全患者，行CVP，心臟射血分數(shù)以及FEV1監(jiān)測，可判斷心肺功能對輸液速度與輸液量的承受力。此外，加強監(jiān)護還可以及時發(fā)現(xiàn)和防治輸液并發(fā)癥，如稀釋性酸中毒、低血鉀及血漿膠體滲透壓低下。5，嚴格掌握各種輸液劑的應(yīng)用指征由于液體治療是維護體液容量、成分及滲透濃度平衡的有效措施，選用的輸液劑必須與機體需要相符合。因此，要求從事液體治療的醫(yī)護人員，必須掌握各種輸液劑的應(yīng)用指征與輸用時的注意事項。如為減輕或消除腦水腫，大量輸入20％甘露醇溶液時，常因利尿過多未能及時補充KCl，致嚴重低血鉀，出現(xiàn)致命性心律失常而死亡。安全大輸液是醫(yī)護人員實施液體治療的行為準則19附2TPE輸液器，不添加任何含金屬離子的穩(wěn)定劑，不會對藥液形成污染，也不會發(fā)生增塑劑或含金屬離子的