從指南地位變遷看DPP抑制劑的臨床應(yīng)用

T2DM的三大主要問題：

高血糖、胰島素分泌受損、胰高糖素分泌過多120600胰島素?

(μU/mL)100120140-60060120180240時(shí)間(分鐘)胰高糖素

(μg/mL)進(jìn)餐36030024011080血糖

(mg/%)

非糖尿病?T2DM患者**N=24;?N=14;?平均胰島素值N=5.DM的缺陷餐后胰高糖素分泌過多胰島素分泌受損高血糖AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.第一頁，共二十九頁。DDP-4抑制劑：新一代的口服降糖藥抑制食欲和食物攝取延緩胃排空心血管保護(hù)增加胰島素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激β細(xì)胞生長、增殖、存活減少β細(xì)胞凋亡抑制肝糖輸出增加葡萄糖攝取DPP-4GLP-1降解失活DPP-4抑制劑(如安立澤)DuezH,etal.BiochemPharmacol.

2012

Apr1;83(7):823-32.第二頁，共二十九頁。2009ADA-EASD共識：

DPP-4抑制劑未被列入一線和二線治療由于臨床數(shù)據(jù)有限，DPP-4抑制劑僅作為特定患者的特定選擇診斷時(shí)：生活方式+二甲雙胍生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式+二甲雙胍+磺脲類生活方式+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素生活方式+二甲雙胍+吡格列酮無低血糖體重增加/慢性心力衰竭骨量丟失生活方式+二甲雙胍+GLP-1激動(dòng)劑無低血糖體重減輕惡心/.嘔吐生活方式+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素一線治療途徑：證據(jù)充分的有效治療二線治療途徑：證據(jù)不太充分的有效治療第一步第二步第三步GLP-1：胰高糖素樣肽-1NathanDM,etal.DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203.

第三頁，共二十九頁。2012年ADA-EASD最新立場聲明：

藥物選擇要綜合考慮五大因素藥物選擇考慮順序：療效(↓HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)花費(fèi)InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.第四頁，共二十九頁。2012ADA-EASD立場聲明：

DPP-4抑制劑地位提升，成為二線治療藥物之一新聲明中DDP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑的地位提升，由于其降糖的綜合優(yōu)勢，成為和SU、TZDs、胰島素并列之選InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.第五頁，共二十九頁。傳統(tǒng)SU類和DDP-4抑制劑

指南中的地位變遷指南關(guān)于SU類的推薦關(guān)于DDP-4抑制劑的推薦2009ADA-EASD共識二線選擇僅用于特定患者2012年ADA-EASD聲明二線選擇二線選擇第六頁，共二十九頁。2009AACE/ACE共識：

關(guān)于DDP-4抑制劑的描述DDP-4抑制劑通過抑制DPP-4活性，減少腸促胰素(如GLP-1、GIP)的失活，從而提高有活性的GLP-1和GIP水平GLP-1水平提高可以增加餐后早相胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制肝糖輸出，增加外周葡萄糖的攝取和代謝DPP-4抑制劑能夠同時(shí)降低FPG和PPG臨床試驗(yàn)中，DPP-4抑制劑的降糖療效與二甲雙胍、SU類相似由于GLP-1葡萄糖依賴的促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高糖素作用，其單藥治療、與二甲雙胍或TZDs聯(lián)合治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)是不顯著的GLP-1：胰高糖素樣肽-1；GIP：胃抑肽RodbardHW,etal.EndocrPract.

2009

Sep-Oct;15(6):540-59.第七頁，共二十九頁。2009AACE/ACE共識：

推薦DDP-4抑制劑作為單藥和聯(lián)合治療的一線藥物當(dāng)患者HbA1c介于6.5-7.5%時(shí)，推薦二甲雙胍、TZDs、DPP-4抑制劑和α-糖苷酶抑制劑作為單藥治療腸促胰素類似物、DPP-4抑制劑、格列奈類或SU類作為雙藥聯(lián)合治療DPP-4抑制劑可作為三藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥RodbardHW,etal.EndocrPract.

2009

Sep-Oct;15(6):540-59.第八頁，共二十九頁。DPP-4抑制劑的顯著特征療效確切(短期及長期療效)安全性佳(低血糖、體重)心血管安全性成本效益第九頁，共二十九頁。RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.HbA1c安立澤?5mg安慰劑n10392基線均值(%)8.07.9一項(xiàng)三期臨床、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究，納入401例(18-77歲，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立澤?2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰劑(N=95)治療24周，對比各組HbA1c及FPG、PPG的變化安立澤?5mg安慰劑*P<0.0001校正后血糖自基線的平均變化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基線的平均變化(%)*Δ-0.65%安立澤?單藥治療——

顯著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)?P=0.0074?????P=0.0009CV-1209-ON-0161

第十頁，共二十九頁。安立澤?5mg單藥治療

顯著提高患者達(dá)標(biāo)率(24周)安立澤?5mg安慰劑一項(xiàng)三期臨床、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究，納入401例(18-77歲，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立澤?2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰劑(N=95)治療24周，對比各組HbA1c<7%的患者比例RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.達(dá)標(biāo)患者比例(%)HbA1c達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c<7.0%14%,P=0.0443CV-1209-ON-0161

第十一頁，共二十九頁。安立澤?聯(lián)合二甲雙胍——

顯著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.安立澤?5mg+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立澤?2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰劑(N=179)與穩(wěn)定劑量的二甲雙胍(1500-2500mg)聯(lián)合治療24周，對比各組HbA1c、FPG及PPG的變化校正后血糖自基線的平均變化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基線的平均變化(%)*HbA1CΔ-0.83%(95%CI:-1.02,-0.63)*P<0.0001

??P≤0.0001

??CV-1209-ON-0161

第十二頁，共二十九頁。安立澤?5mg聯(lián)合二甲雙胍顯著提高達(dá)標(biāo)率(24周)安立澤?5mg+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍達(dá)標(biāo)患者比例(%)27.0%(95%CI:17.0,36.7),P<0.0001HbA1c達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c<7.0%DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立澤?2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰劑(N=179)與穩(wěn)定劑量的二甲雙胍(1500-2500mg)聯(lián)合治療24周，對比各組HbA1c<7%的患者比例CV-1209-ON-0161第十三頁，共二十九頁。安立澤?聯(lián)合二甲雙胍長達(dá)2年

維持良好的血糖控制0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8481220303750637689102周HbA1c(%)較基線平均改變-0.7%二甲雙胍1500-2500mg+安慰劑二甲雙胍1500-2500mg+安立澤5mg基線HbA1c8.0%這是一項(xiàng)在24周雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的長期延長試驗(yàn)(LTE)。在前24周的短期雙盲試驗(yàn)階段，743名患者(基線HbA1c8%)隨機(jī)接受安立澤5mg(N=191)或安慰劑(N=179)聯(lián)合穩(wěn)定劑量二甲雙胍(1500-2500毫克/天)治療。上圖顯示根據(jù)LOCF(末次觀察結(jié)轉(zhuǎn))分析法，安立澤5mg組(N=184)和安慰劑組(N=172)在隨訪102周后的結(jié)果。95%CI:-0.94%,-0.50%RavichandranS,etal.Diabetologia.2009;52[Suppl1]:S1–S550.第十四頁，共二十九頁。安立澤?聯(lián)合二甲雙胍療效

不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍(52周)安立澤?

+二甲雙胍格列吡嗪+二甲雙胍數(shù)據(jù)采用PP分析一項(xiàng)多中心，隨機(jī)、雙盲、平行組、活性對照、三期臨床b、非劣效性試驗(yàn)，入選858例T2DM且HbA1c6.5–10.0%成人患者，接受二甲雙胍(穩(wěn)定劑量≥1500mg/天)聯(lián)合安立澤?(5mg/天n=428)或格列吡嗪(根據(jù)需要5-20mg/天n=430)治療52周，比較兩藥聯(lián)合二甲雙胍的療效與安全性PP:按方案治療

B.G?ke,etal.IntJClinPract.2010;1-13.校正后HbA1c自基線的平均變化(%)HbA1c安立澤?5mg+二甲雙胍

格列吡嗪+二甲雙胍n293293基線均值(%)7.57.5若組間差異的95%CI兩端的上限<0.35%，則結(jié)論為非劣效Δ0.06%(95%Cl:-0.05,0.16)第十五頁，共二十九頁。平均HbA1c自基線改變(%)時(shí)間(周)安立澤?+二甲雙胍(n=423)格列吡嗪+二甲雙胍(n=423)安立澤?聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1c療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍，且療效更持久(104周)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，納入二甲雙胍(穩(wěn)定劑量≥1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)加用安立澤?5mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治療52周+52周延長期。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，評估兩組降糖療效CV-1209-ON-0161

G?keB,etal.AmericanDiabetesAssociation71stScientificSessionsSanDiego,CAJune24–28,2011第十六頁，共二十九頁。薈萃分析：二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制劑與加用其他降糖藥物的療效相當(dāng)在二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖藥物降低HbA1c效果的Meta分析磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物基礎(chǔ)胰島素雙相胰島素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基線的變化差異(%,95%CI)治療MTC評估(95%CrI)有益治療有益安慰劑McIntoshB,

etal.OpenMed.

2011;5(1):e35-48.

第十七頁，共二十九頁。DPP-4抑制劑多重獲益，適合綜合管理需求療效確切(短期及長期療效)安全性佳(低血糖、體重)心血管安全性成本效益第十八頁，共二十九頁。DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍

不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)0.0010.010.1110100中位數(shù)的比值比(95%CI)治療MTC評估(95%Crl)磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑GLP-1類似物基礎(chǔ)胰島素雙相胰島素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益治療有益安慰劑SU、格列奈類、胰島素聯(lián)合二甲雙胍低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增加McIntoshB,

etal.OpenMed.

2011;5(1):e35-48.

第十九頁，共二十九頁。安立澤?長期治療，

低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于格列吡嗪安立澤?

+二甲雙胍N=428格列吡嗪+二甲雙胍N=430安立澤?+二甲雙胍N=428格列吡嗪+二甲雙胍N=430低血糖發(fā)生率(%)低血糖發(fā)生率(%)治療52周治療104周ScheenAJ.etal.ExpertOpinPharmacother.

2012

Jan;13(1):139-46.第二十頁，共二十九頁。DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍

不影響患者體重McIntoshB,

etal.OpenMed.

2011;5(1):e35-48.

-5.0-2.502.55.0體重(kg)自基線變化(95%CI)治療MTC評估(95%Crl)磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑a-糖苷酶GLP-1類似物基礎(chǔ)胰島素雙相胰島素2.01(1.09,2.94)1.80(0.35,3.29)2.59(1.66,3.51)0.57(-0.45,1.60)-0.92(-2.35,0.51)-1.79(-3.43,-0.14)1.56(-0.46,3.63)2.96(0.96,5.00)有益治療有益安慰劑SU、格列奈類、TZDs、胰島素聯(lián)合二甲雙胍患者體重顯著增加第二十一頁，共二十九頁。DPP-4抑制劑多重獲益，適合綜合管理需求療效確切(短期及長期療效)安全性佳(低血糖、體重)心血管安全性成本效益第二十二頁，共二十九頁。

Frederich等人對臨床IIb和III期數(shù)據(jù)系分析指出安立澤?組急性心血管事件發(fā)生率1.1%（38/3356），對照組為1.8%（23/1251）心功能I、II級患者，安立澤使用經(jīng)驗(yàn)有限，暫沒有用于III、IV級心衰患者的報(bào)道安立澤?對心血管的長期風(fēng)險(xiǎn)與獲益將待SAVOR研究結(jié)果進(jìn)一步揭示FrederichR,etalPostgradMed2010;122(3):16-27..安立澤是第一個(gè)接受并通過FDA心血管審查的藥物安立澤?安心降糖，不增加主要心血管事件安立澤不增加心血管事件第二十三頁，共二十九頁。正在進(jìn)行的DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究SAVOR結(jié)果即將公布SAVOR安立澤?治療糖尿病心血管事件的評估2010年05月啟動(dòng)評價(jià)對主要心血管事件的效應(yīng)（~16500例高CV風(fēng)險(xiǎn)患者;>5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究2010年11月啟動(dòng)；活性對照劑(格列美脲)至首次出現(xiàn)主要心血管事件的時(shí)間(~6000高CV風(fēng)險(xiǎn)的患者;>5年研究)TECOS評價(jià)西格列汀的心血管結(jié)局研究2008年12月啟動(dòng)至第一次出現(xiàn)復(fù)合CV結(jié)果的時(shí)間(>14000例患者;記錄CV疾病;>4年或直到出現(xiàn)13000個(gè)主要終點(diǎn))EXAMINE阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療在患有2型糖尿病和急性冠脈綜合征的患者中比較心血管結(jié)局研究2009年09月啟動(dòng)至首次出現(xiàn)主要心血管事件的時(shí)間(~5400例急性冠脈綜合征患者;5年)第二十四頁，共二十九頁。DPP-4抑制劑多重獲益，適合綜合管理需求療效確切(短期及長期療效)安全性佳(低血糖、體重)心血管安全性成本效益第二十五頁，共二十九頁。糖尿病患者的醫(yī)療花費(fèi)

主要來源于并發(fā)癥的治療花費(fèi)(€)數(shù)據(jù)來源/參考文獻(xiàn)直接事件花費(fèi)—致命的心肌梗死2162BayerischesRotesKreuz2009;InstitutfurdasEntgeltsysteminKrankenhausInEK2009充血性心力衰竭3885InstitutfurdasEntgeltsystemimKrankenhausInEK2009卒中2595InstitutfurdasEntgeltsystemimKrankenhausInEK2009截肢10194InstitutfurdasEntgeltsystemimKrankenhausInEK2009直接事件花費(fèi)—非致命的缺血性心臟病4974GermanFederalInsuranceOffice(BVA)expertise2007心肌梗死12679Bruggenjurgenetal.充血性心力衰竭7660Neumannetal卒中19406Bruggenjurgenetal.截肢16483Scherbaumetal失明11603Valentineetal.ESRD(終末期腎病)51643Palmeretal直接事件花費(fèi)—維持費(fèi)用缺血性心臟病4974GermanFederalInsuranceOffice(BVA)expertise20