實(shí)習(xí)三臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)課件

實(shí)習(xí)三臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的要求掌握流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究的概念學(xué)習(xí)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法和結(jié)論評(píng)價(jià)課堂回顧實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的概念

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的基本特征研究方法的分類臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的概念臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)RCT的設(shè)計(jì)要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的基本特征屬前瞻性研究要施加干預(yù)措施必須有平行對(duì)照隨機(jī)分組研究方法的分類根據(jù)研究場(chǎng)所現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（個(gè)體試驗(yàn)）社區(qū)試驗(yàn)臨床試驗(yàn)按是否隨機(jī)、對(duì)照真實(shí)驗(yàn)

類實(shí)驗(yàn)

臨床試驗(yàn)

是運(yùn)用隨機(jī)分配的原則將試驗(yàn)對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,給予前者某種治療措施，不給后者該措施或給予安慰劑，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間同等地觀察后評(píng)價(jià)該措施產(chǎn)生的效應(yīng)，其目的是評(píng)價(jià)臨床治療和預(yù)防措施的效果和進(jìn)行病因研究。

通常應(yīng)用最廣泛的是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial/randomizedclinicaltrial，RCT）。

臨床試驗(yàn)的類型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）同期非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)歷史對(duì)照臨床試驗(yàn)自身對(duì)照試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)對(duì)照臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對(duì)象研究多在醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)多稱為治療性試驗(yàn)(相對(duì)性）臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象應(yīng)盡可能一致應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施對(duì)分配的治療不依從，都應(yīng)當(dāng)測(cè)量其程度與原因如果對(duì)于所研究的疾病沒(méi)有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（評(píng)價(jià)）4個(gè)要點(diǎn)合格人群（eligiblepatients）研究對(duì)象的樣本含量

設(shè)立同期對(duì)照

（theneedforconcurrentcontrols）應(yīng)用盲法（blindness）估計(jì)樣本含量的決定因素（1）治療/干預(yù)措施實(shí)施前后的變化（2）顯著性水平

（3）檢驗(yàn)效能（4）雙側(cè)檢驗(yàn)比單側(cè)檢驗(yàn)需要的樣本含量大設(shè)立同期對(duì)照設(shè)立同期對(duì)照組的目的：

確定兩組對(duì)新療法是否存在差異消除非處理因素對(duì)結(jié)果的影響確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法類型隨機(jī)化分組的方法完全隨機(jī)化（completerandomization）

區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）

分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）整群隨機(jī)化（clusterrandomization)安慰劑精制冠心片甲組乙組洗脫期交叉設(shè)計(jì)時(shí)間方向乙組甲組讀作

chi2：卡方2檢驗(yàn)(chi-squaretest)是現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)的創(chuàng)始人KarlPearson（1857-1936）于1900年提出的一種具有廣泛用途的統(tǒng)計(jì)方法。這節(jié)課只講四格表資料的例1-1某醫(yī)院欲比較異梨醇口服液(試驗(yàn)組)和氫氯噻泰+地塞米松(對(duì)照組)降低顱內(nèi)壓的療效。將200例顱內(nèi)壓增高癥患者隨機(jī)分為2組，結(jié)果見(jiàn)表1-1。問(wèn)兩組降低顱內(nèi)壓的總體有效率有無(wú)差別？

表1-1兩組降低顱內(nèi)壓有效率的比較87.0020026174合計(jì)78.139621(12.48)75(83.52)對(duì)照組95.201045(13.52)99(90.48)試驗(yàn)組有效率（％）合計(jì)無(wú)效有效組別2檢驗(yàn)的條件：n≥40且所有T≥5

2校正的條件：n≥40但有l(wèi)≤T＜5當(dāng)n和T過(guò)小，如T＜1或n＜40時(shí)因近似程度太差，不宜用2檢驗(yàn)，而應(yīng)改用確切概率法。四格表資料2檢驗(yàn)的應(yīng)用條件四格表資料2檢驗(yàn)的校正公式例7-2某醫(yī)師欲比較胞磷膽堿與神經(jīng)節(jié)甘酯治療腦血管疾病的療效，將78例腦血管疾病患者隨機(jī)分為兩組，結(jié)果見(jiàn)表7-2。問(wèn)兩種藥物治療腦血管疾病的有效率是否相等？

表7-2兩種藥物治療腦血管疾病有效率的比較82.05781464合計(jì)69.23268(4.67)18對(duì)照組88.4652646試驗(yàn)組有效率（％）合計(jì)無(wú)效有效組別行列表資料2檢驗(yàn)的注意事項(xiàng)1、理論頻數(shù)不應(yīng)過(guò)小。2、當(dāng)統(tǒng)計(jì)推斷拒絕H0時(shí)，要注意其含義。3、對(duì)于有序分類的行列表，不宜用卡方檢驗(yàn)。醫(yī)學(xué)研究中的等級(jí)資料療效：痊愈、顯效、有效、無(wú)效、惡化化驗(yàn)結(jié)果：－、、++、+++體格發(fā)育：下等、中下、中等、中上、上等心功能分級(jí)：I、II、III…文化程度：小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)、研究生營(yíng)養(yǎng)水平：差、一般、好注意：多個(gè)樣本比較的計(jì)數(shù)資料有時(shí)也可用RXC表χ2檢驗(yàn)，但在χ2檢驗(yàn)中，各反應(yīng)變量級(jí)別的次序可任意排列，所得χ2值相同，因而判斷結(jié)果相同。當(dāng)各級(jí)別有強(qiáng)弱之分，不能任意顛倒，只能從強(qiáng)到弱或從弱到強(qiáng)時(shí)，秩和檢驗(yàn)考慮了等級(jí)所提供的信息，更適合于單向有序資料集中位置的比較

秩和檢驗(yàn)（ranktest）非參數(shù)檢驗(yàn)的方法很多，秩和檢驗(yàn)是較常用的，檢驗(yàn)效率較高的一種。其基本原理是編秩求和。秩次與秩和秩次(rank)，秩統(tǒng)計(jì)量是指全部觀察值按某種順序排列的位序；秩和(ranksum)同組秩次之和。X110117119122127133135141

Y120127132140143162177181秩次123

4

56.5

6.58

910

11

12

13141516秩和TX：

48.5秩和Ty：87.5秩和A組：－、、+、+、+、++秩和：124.54.54.58.5

TA＝25

B組：+、++、++、++、+++、+++秩和：

4.58.58.58.511.511.5

TB＝53

TA+TB=N(N+1)/2=78秩次：在一定程度上反映了等級(jí)的高低；秩和：在一定程度上反映了等級(jí)的分布位置。對(duì)等級(jí)的分析，轉(zhuǎn)化為對(duì)秩次的分析。秩和檢驗(yàn)就是通過(guò)秩次的排列求出秩和，進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。秩和檢驗(yàn)的形式：根據(jù)已知資料類型分為：1、配對(duì)資料符號(hào)秩和檢驗(yàn)（wilcoxonsigned-ranktest）2、成組設(shè)計(jì)兩樣本比較（WilcoxonMann-Whitneytest）3、成組設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較（Kruskal-WallisHtest）4、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的FriedmanM檢驗(yàn)

兩個(gè)獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)適用情況：完全隨機(jī)設(shè)計(jì)兩組計(jì)量資料比較當(dāng)不滿足t檢驗(yàn)條件時(shí)或兩組等級(jí)資料比較檢驗(yàn)?zāi)康模簷z驗(yàn)兩總體中位數(shù)（分布）是否相同例2-3對(duì)10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X線片測(cè)量肺門(mén)橫徑右側(cè)距RD值(cm)，結(jié)果見(jiàn)表2-5。問(wèn)肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？本例兩樣本資料經(jīng)方差齊性檢驗(yàn),推斷得兩總體方差不等(P<0.01),現(xiàn)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值總體分布位置相同H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以樣本例數(shù)小者為n1，其秩和（T1）為T(mén)=141.5本例n1=10，n2-n1=2，T=141.5，查附表10，得單側(cè)0.025<P<0.05，按水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1，可認(rèn)為肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值。表2-5肺癌病人和矽肺0期工人的RD值(cm)比較T2=111.5n2=12T1=141.5n1=10165.10154.95134.82229.60124.75218.56114.64208.05104.47197.1894.34186.2184.28175.1264.15144.8754.0474.2043.502.53.232.53.2312.78秩RD值秩RD值矽肺0期工人肺癌病人正態(tài)近似法n1>10或n2-n1>10時(shí)例8-439名吸煙工人和40名不吸煙工人的碳氧血紅蛋白HbCO(%)含量見(jiàn)表8-6。問(wèn)吸煙工人的HbCO(%)含量是否高于不吸煙工人的HbCO(%)含量?H0：吸煙工人和不吸煙工人的HbCO含量總體分布位置相同H1：吸煙工人的HbCO含量高于不吸煙工人的HbCO含量求T值，計(jì)算u值、①先確定各等級(jí)的合計(jì)人數(shù)、秩范圍和平均秩，再計(jì)算兩樣本各等級(jí)的秩和，見(jiàn)(7)欄和(8欄);②本例T=1917;③用公式(8-2)計(jì)算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，查附表2，得單側(cè)P<0.0005，按水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1，可認(rèn)為吸煙工人的HbCO(%)含量高于不吸煙工人的HbCO(%)含量。表8-6吸煙工人和不吸煙工人的HbCO(%)含量比較1243(T2)1917(T1)————7940(n2)39(n1)合計(jì)031077.576~79404高27468568.562~7514410偏高5287684835~61271116中437152194~3431238低4221~3321很低(8)=(3)×(6)(7)=(2)×(6)(6)(5)(4)(3)(2)(1)不吸煙工人吸煙工人工人工人秩和平均秩秩范圍合計(jì)不吸煙吸煙含量基本思想如果H0

成立，即兩組分布位置相同，則A組的實(shí)際秩和應(yīng)接近理論秩和n1(N+1)/2;(B組的實(shí)際秩和應(yīng)接近理論秩和n2(N+1)/2).或相差不大。如果相差較大，超出了預(yù)定的界值，則可認(rèn)為H0不成立。完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)先對(duì)所有數(shù)據(jù)編秩；計(jì)算H統(tǒng)計(jì)量；查H界值表，或用近似2檢驗(yàn)；確定P值，作出結(jié)論。例2-5用三種藥物殺滅釘螺，每批用200只活釘螺，用藥后清點(diǎn)每批釘螺的死亡數(shù)，再計(jì)算死亡率（%），結(jié)果見(jiàn)表2-9。問(wèn)三種藥物殺滅釘螺的效果有無(wú)差別？

表2-9三種藥物殺滅釘螺的死亡率（%）比較5——5——5ni19——38--——63Ri824.01236.01549.0518.0929.01446.0312.5722.51340.529.0620.51135.516.5416.01032.5秩死亡率秩死亡率秩死亡率丙藥乙藥甲藥H0：三種藥物殺滅釘螺的死亡率總體分布位置相同H1：三種藥物殺滅釘螺的死亡率總體分布位置不全相同本例按公式：本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P<0.01，按水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1，可認(rèn)為三種藥物殺滅釘螺的效果不同。當(dāng)各樣本相同秩次較多時(shí)（超過(guò)25%），計(jì)算校正Hc值。Hc=H/c其中，c＝1－3．確定P值，做出推斷結(jié)論（1）當(dāng)組數(shù)k=3，每組例數(shù)小于5，可查附表中的H界值表得到P值。（2）當(dāng)不滿足上述條件時(shí)，H近似服從自由度為k-1的χ2分布，可查χ2界值表得到P值。例2-6比較小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌9D、11C、和DSC1后存活日數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表2-10。問(wèn)小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)有無(wú)差別？H0：接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)總體分布位置相同H1：接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)總體分布位置不全相同N=10+9+11=30。按公式（2-4）和公式（2-5）:HC=9.77/0.98=9.97H0，接受H1，可認(rèn)為小白鼠接種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)有差別。表2-10小白鼠接種三種不同菌型傷寒桿菌的存活日數(shù)比較19.27——18.78——8.4011——9——10ni212——169——84Ri28.51128.51121726.510301221725926.51010.55217248742172177415.5615.567415.5615.564.5315.5615.562210.5510.55224.5310.5522秩存活日數(shù)秩存活日數(shù)秩存活日數(shù)DSC111C9D例2-7四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的檢查結(jié)果見(jiàn)表2-11。問(wèn)四種疾病患者痰液內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞有無(wú)差別？

表2-11四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞比較——————22.2324.0929.1043.50————6011171517Ni——————244.5409.5436.5739.5Ri55.551~60100226+++40.531~50203359++2112~30195752+61~11113530-(8)(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)吸道感染擴(kuò)張平均秩秩范圍合計(jì)病毒性呼肺癌肺水腫支氣管白細(xì)胞H0：四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞總體分布位置相同H1：四種疾病患者痰液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞總體分布位置不全相同如表2-11第（2）欄的秩和R1是用第（2）欄各等級(jí)的頻數(shù)與第（8）欄平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行?？烧J(rèn)為四種疾病患者痰液內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞有差別。符號(hào)秩和檢驗(yàn)T界值表N=11雙側(cè)單側(cè)13～530.100.0510～560.050.0257～590.020.015～610.010.005

間距

4046525611(11+1)/4=33(理論值)