新藥評(píng)價(jià)基礎(chǔ)課件

新藥評(píng)價(jià)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)要求：認(rèn)真聽(tīng)課必要記錄掌握重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)應(yīng)用袁伯俊第一章概述第一節(jié)新藥評(píng)價(jià)目的和意義第二節(jié)新藥評(píng)價(jià)簡(jiǎn)史第三節(jié)新藥的尋找第四節(jié)新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容第五節(jié)新藥評(píng)價(jià)程序第六節(jié)新藥注冊(cè)第七節(jié)新藥研發(fā)建議第一節(jié)新藥評(píng)價(jià)目的和意義一、新藥和新藥評(píng)價(jià)的定義

新藥指我國(guó)未上市銷售的藥物

新藥評(píng)價(jià)從發(fā)現(xiàn)評(píng)選申報(bào)到上市全過(guò)程的研制審批和監(jiān)督二、為什么要進(jìn)行新藥評(píng)價(jià)藥品是特殊的商品“人命關(guān)天”藥品的特殊性專屬性雙重性限時(shí)性質(zhì)控嚴(yán)格性反應(yīng)停慘案(17個(gè)國(guó)家.1959-62)三苯乙醇降血脂(美.1959-62)異丙腎上腺素治哮喘(澳.1960-66)氯碘喹啉(日本.1964-70)已烯雌酚“定時(shí)炸彈”(美.1966-72)我國(guó)的情況我國(guó)每年有近20萬(wàn)人死于“藥害”每年抗生素耳聾3萬(wàn)兒童乙雙嗎啉引發(fā)腫瘤左旋咪唑間質(zhì)性腦炎感冒通發(fā)生腎損口服酮康唑急性肝壞死中藥毒副反應(yīng)絕不能忽視中草藥注射劑過(guò)敏性休克四、現(xiàn)實(shí)需要迫在眉睫 世界醫(yī)藥市場(chǎng)假藥泛濫 發(fā)展中國(guó)家尤其突出 發(fā)達(dá)國(guó)家也不例外

我國(guó)現(xiàn)狀更是迫切主要表現(xiàn) 百業(yè)經(jīng)藥全民辦廠 村村點(diǎn)火戶戶冒煙 當(dāng)縣長(zhǎng)辦藥廠要發(fā)財(cái)?shù)顾幉? 要致富開(kāi)藥鋪藥商奸商一路貨五、學(xué)科發(fā)展意義深遠(yuǎn) 新藥評(píng)價(jià)促進(jìn)學(xué)科發(fā)展 多學(xué)科各部門(mén)高人才參與 學(xué)科發(fā)展全面提高新藥評(píng)價(jià)水平 合成工藝革新加固藥學(xué)基礎(chǔ)分析技術(shù)創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究提高新劑型研制充分利用資源藥理高通量篩選克服新藥研發(fā)瓶頸毒性研究提高上市安全性臨床研究最終決定新藥命運(yùn)第二節(jié)新藥評(píng)價(jià)簡(jiǎn)史一、古代的新藥評(píng)價(jià)(萌芽期)19世紀(jì)以前我國(guó)古代新藥評(píng)價(jià)成就輝煌神農(nóng)嘗百草－日遇七十毒周代“山海經(jīng)”120種(動(dòng)物為多)“周禮”記載周武王設(shè)醫(yī)師管醫(yī)藥諸事東漢專置藥丞后漢“神農(nóng)本草經(jīng)”365種藥二、近代的新藥評(píng)價(jià)(發(fā)展期)19世紀(jì)－20世紀(jì)50年代基礎(chǔ)醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展德國(guó)藥師1803年提取嗎啡法國(guó)藥師1820年提取純奎寧19世紀(jì)后期德國(guó)染料工業(yè)合成新藥實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)開(kāi)始應(yīng)用20世紀(jì)上半葉尤其是二次大戰(zhàn)前后30－50年各類新藥大量發(fā)現(xiàn)新藥研究的黃金期原因科學(xué)技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)爭(zhēng)造成需要藥政管理不嚴(yán)臨床使用方便研究周期短成功率大積極性高成績(jī)喜人藥害事件隱患形成三、現(xiàn)代新藥評(píng)價(jià)(成熟期)20世紀(jì)60年代以來(lái)1.新藥管理不斷加強(qiáng)一系藥政法規(guī)出臺(tái)1906年美國(guó)第一個(gè)食品藥品法1938年美國(guó)修訂食品藥品法1962年美國(guó)再次修訂食品藥品法1980年美國(guó)第三次修訂食品藥品法藥理高通量篩選瓶頸消除各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型成功應(yīng)用毒性評(píng)價(jià)可靠性因GLP更有保證藥代動(dòng)力學(xué)的興起并廣泛應(yīng)用臨床藥理學(xué)興起并逐步成熟GCP制劑生產(chǎn)GMP保證藥劑質(zhì)量3.新藥評(píng)價(jià)技術(shù)和要求國(guó)際統(tǒng)一ICH會(huì)議召開(kāi)統(tǒng)一測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)生物技術(shù)藥物的安全性評(píng)價(jià)臨床評(píng)價(jià)四、我國(guó)的新藥評(píng)價(jià)古代輝煌近代落后現(xiàn)代緊趕

1963年衛(wèi)生部“關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定”1965年衛(wèi)生部“藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法”1978年衛(wèi)生部“藥政管理?xiàng)l例(試行)”1979年衛(wèi)生部“新藥管理辦法(試行)”1980年衛(wèi)生部修改“新藥管理辦法”

第三節(jié)新藥的尋找一、經(jīng)驗(yàn)積累原始有限有用“神農(nóng)嘗百草”嘗試經(jīng)驗(yàn)中藥單方驗(yàn)方“百萬(wàn)錦方”二、偶然發(fā)現(xiàn)認(rèn)真細(xì)心驚人青霉素(1928年)弗萊明VitB1(1936年)埃杰克曼雙香豆素牛吃黃零陵草大出血Vitc航海中發(fā)現(xiàn)乙醚爐邊聊天氯乙烷拿破侖莫斯科冬戰(zhàn)異丙嗪作為抗組胺藥棄去后在動(dòng)物上有延長(zhǎng)麻醉作用利多卡因駱駝不吃蘆葦利眠寧拾遺而得氯丙嗪作為冬眠用三、化學(xué)合成重要手段組合化學(xué)定向合成先導(dǎo)或目標(biāo)化合物增強(qiáng)活性增加選擇性降低毒性轉(zhuǎn)變體內(nèi)轉(zhuǎn)化改變理化性質(zhì)降低成本光學(xué)異構(gòu)體拆分五、藥理篩選關(guān)鍵瓶頸突破定向篩選HTPS綜合篩選一藥多篩普篩六、代謝啟迪合成有效代謝物模擬有效代謝物修飾有效代謝物七、劑型改進(jìn)長(zhǎng)效緩釋制劑透皮吸收制劑脈沖式給藥靶向給藥粘膜吸收制劑中樞部位鈣拮抗劑尼莫地平硝苯地平血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利冠心病治療藥擴(kuò)張冠脈減輕心肌負(fù)擔(dān)(前后負(fù)荷)減低心肌耗氧量心得安等十、臨床發(fā)現(xiàn)大夫發(fā)現(xiàn)氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕婦用茶苯海明治療尋麻疹結(jié)果終身暈車(chē)癥也治好了歪打正著發(fā)現(xiàn)新用途把乙酰苯胺誤認(rèn)為是萘抗傷寒結(jié)果病人體溫下降了后來(lái)乙酰苯胺就用作退燒藥。病人發(fā)現(xiàn)新藥金則胺治感冒結(jié)果治好了老太太的帕金森氏病SDA發(fā)現(xiàn)酚酞在臨床作為瀉藥應(yīng)用十一、發(fā)現(xiàn)新藥新途徑內(nèi)源性物質(zhì)(細(xì)胞因子蛋白質(zhì)酶基因等)生物技術(shù)藥物的大部分是內(nèi)源性物質(zhì)十二、老藥新用不斷涌現(xiàn) 專著有：陳冠容老藥新用35種府軍常用藥物新用途手冊(cè)168種 李世文老藥新用途225種阿托品阿斯匹林利多卡因甲硝唑黃連素利特靈第四節(jié)新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容一、按評(píng)價(jià)學(xué)科分(一)藥學(xué)評(píng)價(jià)名稱結(jié)構(gòu)或組份理化性質(zhì)原料藥生產(chǎn)工藝制劑處方及工藝定性鑒別含量測(cè)定雜質(zhì)檢查原料藥和制劑的穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案和起草說(shuō)明包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥提供藥材來(lái)源及檢定依據(jù)生態(tài)特征栽培及加工技術(shù)藥材性狀組織理化鑒別標(biāo)本生物制品提供 生產(chǎn)用原材料研究資料(組織細(xì)胞菌株等) 收集構(gòu)建傳代保存 種子庫(kù)的建立檢定 其它原材料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 臨床用藥物制造檢定規(guī)程記錄(二)臨床前藥理主要藥效學(xué)二種模型量效關(guān)系指標(biāo)客觀陽(yáng)性對(duì)照空白對(duì)照時(shí)效關(guān)系臨床給藥途徑二種動(dòng)物體外試驗(yàn)至少重復(fù)3次作用機(jī)理(全新藥)一般藥理三個(gè)劑量臨床途徑時(shí)效變化神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)三個(gè)劑量二種動(dòng)物臨床途徑8～12個(gè)采樣點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)方法學(xué)考證分布排泄(三)臨床前毒理學(xué)急性毒性毒性癥狀LD50二種動(dòng)物二種途徑長(zhǎng)期毒性三個(gè)劑量臨床途徑空白對(duì)照動(dòng)態(tài)觀察中毒癥狀中毒劑量動(dòng)物選擇指標(biāo)測(cè)定二種動(dòng)物靶器官安全劑量毒性性質(zhì)病理描述病理照片統(tǒng)計(jì)處理毒代動(dòng)力學(xué)三個(gè)劑量6-8點(diǎn)主要毒代參數(shù)AucCmaxTmax特殊毒性遺傳生殖致癌性局部毒性過(guò)敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依賴性作用于CNS藥物(四)臨床藥理學(xué)I期臨床耐受性藥代II期臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照判斷療效III期臨床開(kāi)放試驗(yàn)療效安全性IV期臨床上市后監(jiān)督擴(kuò)大病種安全性二、按藥品注冊(cè)管理辦法分化學(xué)藥中藥生物制品(27/32項(xiàng))(28/33項(xiàng))(28/38項(xiàng))綜述資料1~6項(xiàng)(6項(xiàng))6項(xiàng)6項(xiàng)藥學(xué)研究7~15項(xiàng)(9項(xiàng))12項(xiàng)9項(xiàng)藥理毒理16~27項(xiàng)(12項(xiàng))10項(xiàng)13項(xiàng)臨床研究28~32項(xiàng)(5項(xiàng))5項(xiàng)5項(xiàng)其他－－5項(xiàng)第五節(jié)新藥評(píng)價(jià)程序一、基本程序發(fā)現(xiàn)新藥十二種可能途徑評(píng)選新藥分臨床前和臨床INDNDA藥理藥學(xué)毒理制劑藥代分析臨床新藥評(píng)價(jià)程序新藥評(píng)價(jià)程序二、臨床前評(píng)價(jià)與臨床評(píng)價(jià)的關(guān)系臨床前是保證 臨床是關(guān)鍵臨床前完善臨床安全有效可控臨床前未做臨床成功也有臨床前未做或未完善藥害事件臨床前否定臨床免藥害臨床出事進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新藥臨床前要求太嚴(yán)影響新藥研發(fā)臨床出事立即停止免更大藥害第六節(jié)新藥注冊(cè)

詳見(jiàn)第八章藥品注冊(cè)第七節(jié)新藥研發(fā)建議一、基本條件高級(jí)人才足量資金精于管理二、基本思路堅(jiān)持特色發(fā)揮優(yōu)勢(shì)注重創(chuàng)新抓住重點(diǎn)三、基本做法瞄準(zhǔn)市場(chǎng)明確方向選題立項(xiàng)科學(xué)論證正反兼聽(tīng)慎重決斷熟韻辦法類別準(zhǔn)確對(duì)號(hào)入座基礎(chǔ)研究注重創(chuàng)新精心設(shè)計(jì)