抗惡性腫瘤藥

第40章抗惡性腫瘤藥1

第一節(jié)概述

惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病。病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù)、放射、藥物、免疫療法,或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用。2一.細(xì)胞增殖周期的基本概念一)根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì)胞群：1.增殖細(xì)胞群：增殖周期的各期細(xì)胞,能周而復(fù)始地增生繁殖,使腫瘤不斷增大。增長迅速的腫瘤,對藥物敏感；增長緩慢的腫瘤,對藥物不敏感。3二)增殖周期中的細(xì)胞分期增殖周期細(xì)胞群在生長繁殖的過程中,可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生物學(xué)的變化.據(jù)此分成為四期:1.DNA合成前期：G1期這一期為合成DNA的準(zhǔn)備時(shí)期。52.DNA合成期：S期,DNA復(fù)制的時(shí)期；3.DNA合成后期：G2期,為有絲分裂作準(zhǔn)備；4.有絲分裂期：M期,細(xì)胞一分為二。二.抗腫瘤藥物的作用及分類(按細(xì)胞周期來分)

一)周期非特異性藥物：各期都有效6這類藥物多能與細(xì)胞現(xiàn)成的DNA結(jié)合,阻礙其功能：1）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰、噻替派、氮甲等；2）抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、博來霉素。7圖1：細(xì)胞增殖周期及藥物作用靶點(diǎn)9三、不良反應(yīng)1、骨髓抑制：最常見最嚴(yán)重的不良反應(yīng)（長春新堿、博來霉素較輕)；2、胃腸道反應(yīng)：惡心、厭食等；3、抑制免疫功能；4、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)；5、肝腎損傷；6、其他：環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱癌和白血??；阿霉素引起心肌炎。10

口惡嘔腹白血脫肝神出血

藥物腔細(xì)減

小減

損經(jīng)性膀

炎心吐瀉胞少

板少發(fā)害毒胱炎

環(huán)磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

馬利蘭++

甲氨喋呤++++++++++

巰基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羥基脲+++++++

放線菌素+++++++++

博來霉素+++++

絲裂霉素+++++++++

長春堿++++++++

長春新堿+++++

喜樹堿+++++++++++++表一抗腫瘤藥物不良反應(yīng)111、甲氨喋呤

(MTX：抑制二氫葉酸還原酶)[機(jī)理]結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能抑制二氫葉酸還原酶,從而干擾核酸合成,不能合成核酸和蛋白質(zhì),阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。13[臨床應(yīng)用]主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效。142、6-巰基嘌呤

(6-MP：阻止嘌呤核苷酸形成)[機(jī)理]結(jié)構(gòu)與次黃和腺嘌呤相似,入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成。對S期細(xì)胞最好。[應(yīng)用]急性淋巴性白血病、絨毛膜上皮癌。15[應(yīng)用]

對胃腸道癌(結(jié)腸、直腸、胃癌)乳腺癌較好；對卵巢、宮頸、絨毛膜上皮、膀胱癌等也有效。174、阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)[機(jī)理]在體內(nèi)被磷酸化為磷酸阿糖胞苷后，抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成,也可摻入DNA中,干擾DNA的復(fù)制使細(xì)胞死亡。對S期細(xì)胞最敏感。[應(yīng)用]急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。18二、破壞DNA并阻止復(fù)制藥物一)烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺,消瘤芥等。

[機(jī)制]烷化劑有活潑的烴基,進(jìn)入體內(nèi)后與核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等應(yīng),形成交叉聯(lián)結(jié),引起核堿配對錯(cuò)碼或使鳥嘌呤與糖聯(lián)結(jié)斷開,而使DNA鏈斷裂,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，殺死腫瘤細(xì)胞。19[應(yīng)用]區(qū)域動脈內(nèi)給藥或半身化療治療頭頸部腫瘤；惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療。212、環(huán)磷酰胺又名癌得星,是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物。[體內(nèi)過程]進(jìn)入體內(nèi)后,主要在肝中受細(xì)胞色素P450作用,經(jīng)氧化、裂環(huán)生成有效物醛磷酰胺，與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié),影響DNA功能。22

[應(yīng)用]

抗癌譜廣,主要對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效。

234、馬利蘭(白消安)對粒細(xì)胞有選擇性抑制作用；主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病；對骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮。25二)抗生素類現(xiàn)常用的抗癌抗生素都來源于微生物培養(yǎng)基,其機(jī)制主要包括:與DNA發(fā)生烴化(自力霉素)；使DNA單鍵斷裂(爭光霉素)；插入DNA形成共價(jià)結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)錄(更生霉素)。26三、干擾轉(zhuǎn)錄阻止RNA合成藥物放線菌素D(更力霉素)[機(jī)理]嵌入DNA雙螺旋中鳥嘌呤和胞嘧啶堿基對之間，抑制RNA多聚酶,阻止RNA和蛋白質(zhì)合成。周期非特異性藥物[應(yīng)用]惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌。29四.影響蛋白質(zhì)合成藥物1、長春新堿類夾竹桃科長春花植物中提出的主要生物堿,有長春堿、長春新堿。[機(jī)理]

長春堿可與微小管蛋白的受體部位結(jié)合,阻止微小管形成紡綞線,從而抑制有絲分裂。30[應(yīng)用]長春堿：急性白血病、何杰金氏病、絨癌；長春新堿：小兒急性白血病、淋巴瘤.312、喜樹堿[機(jī)理]作用于S期,機(jī)制尚不清楚；可能碎裂DNA,抑制DNA的合成。[應(yīng)用]胃腸道、骨髓和腎臟濃度較高,主要用于胃腸道癌，絨毛膜上皮癌,慢性粒細(xì)胞白血病。323、三尖杉酯堿[機(jī)理]抑制蛋白質(zhì)合成（起步）,而停止蛋白質(zhì)的合成。[應(yīng)用]主要用于急粒。33五、激素類：

腎上腺皮質(zhì)、雄、雌激素。僅對與激素有關(guān)組織的腫瘤有效，無細(xì)胞毒反應(yīng)。1．腎上腺皮質(zhì)激素抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解；用于