zf5年制pbl中樞退行性疾病藥課件

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥帕金森?。≒D）阿爾茨海默?。ˋD）亨廷頓?。℉D）肌萎縮側索硬化癥（ALS）中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病理學改變現(xiàn)狀

全球超過400萬人我國有近200萬人

55歲以上的人群1%

我國每年有近10萬人成為新發(fā)病患者隱形殺手1817年英國醫(yī)師Parkinson首次描述1892年Charcot建議將這種疾病稱為帕金森病Parkinson’sdiseaseJamesParkinson病變基礎？紋狀體尾核殼核黑質黑質病變DA合成減少黑質－紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路阿爾維德·卡爾松

2000Nobel多巴胺減少乙酰膽堿相對增高隨意運動不再隨意靜止性震顫肌肉僵直運動障礙抗膽堿藥擬多巴胺藥酪氨酸酪氨酸羥化酶

—OH左旋多巴多巴脫羧酶

多巴胺黑質多巴胺神經(jīng)元退變，酪氨酸羥化酶同步減少中樞存在功能尚存左旋多巴（levodopa,

L-dopa）體內過程藥理作用不良反應多巴胺的替代治療使80%患者癥狀明顯好轉輕癥及年輕患者療效好對肌肉僵直及運動困難療效好起效慢，2-3周體征改善長期用藥，療效下降－－抗帕金森病藥理作用和臨床應用里程碑胃腸道反應：惡心嘔吐不良反應

外周胃腸道中樞催吐化學感受區(qū)DA受體激動嗎丁啉拮抗胃腸道反應：惡心嘔吐心血管反應：體位低血壓、心律失常不良反應反饋抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放血管壁DA受體心臟β1受體胃腸道反應：惡心嘔吐心血管反應：體位低血壓、心律失常運動過多癥：不自主運動（異動癥）癥狀波動：劑末現(xiàn)象、開、關現(xiàn)象精神癥狀：10-15%不良反應早期長期藥物相互作用維生素B6：多巴脫羧酶輔基抗精神病藥阻斷中樞多巴胺受體利舍平耗竭黑質紋狀體中多巴胺,降低L-dopa療效大腦左旋多巴胃腸道左旋多巴多巴胺中樞體內過程T1/21~3小時外周被脫羧生成多巴胺多巴胺不易通過血腦屏障，僅1%進入中樞卡比多巴（Carbidopa)

增加L-多巴進入中樞的量減輕外周副作用不易通過血腦屏障單獨使用基本無作用左旋多巴增效藥（一）－－氨基酸脫羧酶抑制劑（AADC）TH:酪氨酸羥化酶DDC：多巴脫羧酶COMT：兒茶酚－氧位－甲基轉移酶MAO：單胺氧化酶左旋多巴增效藥（二）COMT抑制藥

延長L-多巴作用時間

增強L-多巴療效

延長開期，縮短關期

降低異動癥發(fā)生幾率

左旋多巴增效藥（三）單胺氧化酶MAO-B抑制藥

增加療效緩解“開－關”反應神經(jīng)保護？司來吉蘭（selegiline）雷沙吉蘭擬多巴胺類藥前體藥－左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動藥AADC抑制藥COMT抑制藥MAO-B抑制藥溴隱亭培高利特多巴胺受體激動藥小劑量：激動垂體D2受體，抑制催乳素和生長激素分泌治療泌乳閉經(jīng)綜合癥和肢端肥大癥加大劑量：激動黑質－紋狀體通路D2受體麥角堿類新一代非麥角類D2和D3受體激動劑推薦治療一線藥物半衰期長，生物利用度高森福羅（普拉克索）激動D2受體而改善PD患者的運動癥狀通過激動D3受體而緩解患者的抑郁情緒與L-DA合用，可降低L-DA用量、延緩運動并發(fā)癥的發(fā)生、減輕運動并發(fā)癥的程度神經(jīng)保護作用，可能延緩疾病進展泰舒達緩釋片（吡貝地爾）？擬多巴胺類藥前體藥－左旋多巴左旋多巴的增效藥多巴胺受體激動藥促進多巴胺釋放藥金剛烷胺（Amantadine）

抗病毒藥,抗帕金森病見效快而持效短。與左旋多巴合用，可減少后者用量，提高療效。（+）多巴胺合成、釋放（-）多巴胺再攝?。?）多巴胺受體（-）興奮性氨基酸NMDA受體，可能延緩PD進展

促進多巴胺釋放藥擬多巴胺類藥抗膽堿藥中樞膽堿受體阻斷藥療效不如左旋多巴輕癥、早期患者抗震顫效果好抗精神病藥引起的帕金森綜合征苯海索（trihexyphenidyl）又名安坦（artane）可加重PD病人的癡呆癥狀青光眼、前列腺肥大者慎用擬多巴胺類藥多巴胺的前體藥－左旋多巴多巴胺受體激動藥促多巴胺釋放藥左旋巴胺的增效藥抗膽堿藥外周脫羧酶抑制藥MAO-B抑制藥COMT抑制藥用藥選擇左旋多巴是最有效的對癥藥物DA受體激動劑能減少運動并發(fā)癥聯(lián)合用藥減少關期(MAOI,COMTI)治療老年癡呆的藥物老年癡呆

原發(fā)性癡呆（AD）70%

血管性癡呆（VD）

混合型發(fā)生在老年期（65歲以后）和老年前期，以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的腦退行性疾病。老年人死亡的第四大殺手阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD）Alzhiemer1907年９月21日為世界阿爾茨海默病日65歲5%80歲20%

95歲90%

逐漸起病，進展緩慢，總病程一般為3－20年部分病人病情進展較快，最終常因營養(yǎng)不良、褥瘡、骨折、肺炎等并發(fā)癥或因臟器衰竭而死亡。AD發(fā)病特點臨床過程人格改變和記憶障礙（情感與行為障礙）智能障礙計算力下降理解力受損判斷力下降空間定向障礙語言障礙失認癥、失用癥睡眠障礙抽搐（肌強直、肢體屈曲）國內醫(yī)院AD用藥市場增長情況（萬元）病理基礎：皮質神經(jīng)元減少病理變化細胞外淀粉樣蛋白沉積神經(jīng)元纖維纏結發(fā)病機制末端環(huán)節(jié)膽堿能神經(jīng)遞質減少膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙神經(jīng)元細胞死亡治療策略增強中樞膽堿能神經(jīng)功能減少興奮性氨基酸的毒性作用，改善病理蛋白代謝腦血管擴張藥、鈣拮抗劑改善腦代謝藥物乙酰膽堿acetylcholine（Ach）合成儲存釋放降解膽堿酯酶他克林第一個通過FDA并在臨床上治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑，有較大的副作用（肝毒性作用）而限制了其應用。乙酰膽堿酯酶抑制劑（AcetylcholinesteraseInhibitors）

多奈哌齊（安理申）與第一代膽堿酯酶抑制劑相比，優(yōu)點：作用時間長，每日只須口服一次藥效強、療效高安全性高、選擇性高，藥物不良反應小利凡斯的明（Rivastigmine，卡巴拉汀）

治療輕中（和中重）度AD患者選擇性抑制皮質和海馬乙酰膽堿酯酶對認知能力有顯著療效較重的消化道反應諾華的艾斯能透皮貼劑

哈伯因（石杉堿甲）

我國學者從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，藥理實驗證明，本品具有很強的擬膽堿活性，是一種高效、可逆的膽堿酯酶抑制劑。NMDA受體拮抗劑：美金剛（易倍申）治療中重度AD（2004FDA批準）美金剛通過阻斷AD病人的異常谷氨酸水平升高引起的神經(jīng)元興奮性毒性損傷，改善病人的認知、行為、日?；顒雍团R床癥狀。不阻