樂沙定晚期大腸癌肝轉(zhuǎn)移培訓(xùn)幻燈RTD

全球每年940,000新發(fā)CRC病例50%以上伴有肝轉(zhuǎn)移超過半數(shù)的晚期結(jié)直腸癌病人發(fā)生肝轉(zhuǎn)移Findnewdatasource?1StanglRetal.Lancet1994;343:1404–101.00.80.60.40.200 1 2 3 4 5 6生存概率%診斷后的時間切除(n=340)局部化療(n=123)全身化療(n=70)無治療(n=484)肝轉(zhuǎn)移灶切除患者可獲得長期的生存年2結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除10-20%不能切除80-90%絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除手術(shù)化療五年生存率

30-40%5年生存率1-2%3新幫助化療能將肝轉(zhuǎn)移由不行手術(shù)轉(zhuǎn)化成可手術(shù)嗎？4可以！PaulBrousse醫(yī)院-2047例患者(4，1988–12，2003)無法切除開始無法切除可切除化療:1512(74%)14%86%28%72%切除

:7405初始不能手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者

新幫助化療的考慮終點(diǎn)化療使病灶變?yōu)榭汕谐欠襁x擇最高RR的化療方案，使切除率最大化？終點(diǎn)PFS是主要療效終點(diǎn)（ECMTG，2007）次要終點(diǎn)肝臟毒性緩解率全部病情都可以達(dá)到R0切除生物治療是否必要？毒性是否可以接受？RR是否顯著提高并增加切除率？EUROPEANJOURALOFCANCER,43(2007):2037-20456哪個方案是最佳選擇？FOLFOXFOLFOXIRIFOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFOX/FOLFIRI+貝伐單抗7含樂沙定?的FOLFOX方案8其中58例患者：肉眼完全切除74例未手術(shù)病人7年存活率30%5年存活率50%Giacchettietal(1999)時間

(年)病人(%)100080604020012345678977例接受二次手術(shù)病人151例初期無法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者治愈的機(jī)會含樂沙定?的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者

獲得二次手術(shù)，創(chuàng)建治愈機(jī)會9探討 Giachetti 1Giachetti2Adam3 Alberts4Tournigand5

可切除的病人(%) 513213.64122完全切除（％）38216.333.313*

5-年生存(%) 50–35 ––

中位OS（月） 48(25-71) 31.4(20.4-34.8)>47

1.Giacchettietal.(1999);2.Giacchettietal.(2000);3.Adametal.(2001);

4.Albertsetal.ASCO2003;5.Tournigandetal.(2004)*p=0,02/Folfiri(9%)各探討均獲得很高的二次切除率含樂沙定?的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者

獲得二次手術(shù)，創(chuàng)建治愈機(jī)會

10含伊立替康的FOLFIRI方案11Tournigand探討(N=220)

FOLFOX

FOLFIRI FOLFIRI

FOLFOX

(一線 二線) (一線 二線)病人數(shù)

111 69 109 81RR

54% 4% 56% 15%

肝轉(zhuǎn)移切除

21% 9%

Tournigandetal.,JCO200412初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人化療后的二次切除率Oxaliplatin-basedAdam,2001Giacchetti,1999Alberts,2003Tournigand,2004Adam,2004Irinotecan-basedPozzo,2004Ducreux,2003Tournigand,2004701151421111439405510914513621133331939%50%--33%---

Chemotherapy PtsSurgery(%)5-yrOS

13三藥聯(lián)合的效果怎么樣呢？14比較FOLFOXIRI與FOLFIRI作為晚期結(jié)直腸癌一線治療的III期試驗(yàn)FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P值RR*（%）3560＜0.0001CR+PR+SD*（%）6881R0切除（%）（所有患者）6150.033R0切除（%）（限于肝轉(zhuǎn)移）12360.017PFS（月）6.99.80.0006OS（月）16.7+22.60.032*外部審查；+67%二線FOLFOXFalconeetal.,JCO200715FOLFOXIRI是最好的方案嗎?從緩解率上看似乎是，但是……類似的另外一個希臘試驗(yàn)沒有這么成功（Souglakos,BJC2006）；伊立替康的肝臟毒性值得關(guān)注；試驗(yàn)的樣本量相當(dāng)小；16伊立替康化療對于肝臟平安嗎？17伊立替康可引起嚴(yán)峻的肝臟損害N=406回顧性探討1992年至2005年的肝轉(zhuǎn)移CRC肝切除治療用成熟的標(biāo)準(zhǔn)對無腫瘤的肝臟進(jìn)行病理評估:脂肪變脂肪性肝炎肝竇受損無術(shù)前化療

n=158;38.9%有術(shù)前化療

(n=248;61.1%)中位時間=16周(范圍2–70周)5-氟脲嘧啶(5-FU)/亞葉酸(LV)單用:15.5%依立替康+5-FU/LV:23.1%樂沙定+5-FU/LV:

19.5%其它治療:3.0%VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.18樂沙定化療可出現(xiàn)肝竇堵塞；

伊立替康化療可以引起嚴(yán)峻的脂肪性肝炎P<0.001P<0.0011.9%18.9%4.4%20.2%4.8%6.3%4.3%0%VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.19伊立替康導(dǎo)致的脂肪性肝炎能

顯著增加術(shù)后90天死亡率和術(shù)后肝臟衰竭14.7%*5.8%**1.6%*0%0.8%****p=0.01*p=0.001VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.20新幫助治療要考慮的重要問題：肝臟毒性伊立替康：會引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除術(shù)后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝樂沙定：肝竇堵塞綜合征，沒有表現(xiàn)出伴圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)上升-藍(lán)肝為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者選擇術(shù)前化療時，必需考慮緩解率和毒性兩個因素含伊立替康的方案不夠平安，不是最佳選擇！21聯(lián)合生物靶向藥物能否提高不行切除肝轉(zhuǎn)移的切除率呢？22貝伐單抗：近期的III期試驗(yàn)

貝伐單抗沒有提高緩解率方案緩解率參考FOLFOX36%OPUS，BokemeyerFOLFOX+西妥昔單抗46%FOLFIRI39%CRYSTAL，vanCutsemP=0.004；FOLFIRI+西妥昔單抗47%FOLFOX38%XELOX-1/NO16966SaltzFOLFOX+貝伐單抗38%FOLFIRI36%Falcone,P=0.001；FOLFOXIRI60%FOLFOX+貝伐單抗41%PACCE；HechtFOLFOX，貝伐單抗，西妥昔單抗39%CAPOX+貝伐單抗44%CAIRO2；PuntCAPOX，貝伐單抗，西妥昔單抗44%23西妥昔單抗：近期的III期試驗(yàn)

野生型Kras加西妥昔單抗可提高RR方案緩解率參考FOLFOX37%OPUS，Bokemeyer2008;P=0.01FOLFOX+西妥昔單抗61%FOLFIRI43%CRYSTAL，VanCutsem2008;P=0.0025；FOLFIRI+西妥昔單抗61%24OPUSandCrystal肝轉(zhuǎn)移切除率p=0.0034*oddsratio3.0[95%CI:1.4-6.5]25不行切除肝轉(zhuǎn)移新幫助化療的

最佳化療方案是什么?Kras狀態(tài)未知或突變型的患者FOLFOX是標(biāo)準(zhǔn)治療；FOLFOXIRI的選擇有效，但擔(dān)憂全，不建議運(yùn)用；FOLFOX+貝伐單抗平安，但既不提高緩解率，也不提高可切除率；野生型Kras的患者FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔單抗提高可切除率；由于平安性問題，不建議運(yùn)用含伊立替康的方案；FOLFOX是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是最佳新幫助化療方案，是病人長期生存的保障！26可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療27EPOC:探討設(shè)計(jì)隨機(jī)分組SurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6個周期(3個月)N=3646個周期(3個月)主要終點(diǎn): PFS次要終點(diǎn): 平安性28EPOC:中期結(jié)果ASCO2005平安性數(shù)據(jù)證明,圍手術(shù)FOLFOX的毒性可以接受術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可以接受ASCO2006術(shù)前化療使腫瘤直徑平均相對降低30%縮小中位數(shù)13mmFOLFOX組和無化療組相比，兩組的腫瘤大小有顯著差異33.5mm比45mm病灶的大小是手術(shù)時的一個生存預(yù)后因素，因此術(shù)前接受FOLFOX4化療有望能夠改善生存2006ASCO,ab.350029起先術(shù)后化療

115EPOC:試驗(yàn)流程知情同意隨機(jī)分組:364術(shù)前術(shù)后化療

182手術(shù)182不合格1111起先術(shù)前化療

171切除152切除151影像學(xué)檢查顯示可切除手術(shù)時診斷可切除Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.30EPOC:結(jié)果化療患者數(shù)N手術(shù)患者數(shù)N3年P(guān)FS的絕對差異,%危險(xiǎn)比(