循證醫(yī)學(xué)考試資料整理

第八章 系統(tǒng)綜述和Meta分析系統(tǒng)綜述(systematicreview)：被公認(rèn)為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。Meta分析(Meta-analysis)：作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去20年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。引言目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題：對資料的可合并性的檢驗較差對潛在偏倚的控制和檢測不足統(tǒng)計分析不規(guī)范缺少對原始研究的質(zhì)量評價，未改變方法進(jìn)行敏感度分析缺少對發(fā)表偏倚的檢測缺少對結(jié)果應(yīng)用價值的評估第一節(jié)概述一、簡史系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀(jì)瑞利勛爵(LordRayleigh,1842 1919)最早描述這樣一種方1898年Gould進(jìn)一步明確1904年P(guān)earson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念20世紀(jì)20年代,Fisher介紹了對若干獨立試驗結(jié)果的P值進(jìn)行合并的方法1955年,首次對治療的有效率進(jìn)行Meta分析的文章發(fā)表1976年,英國心理學(xué)家Glass首次將合并統(tǒng)計量的文獻(xiàn)綜合研究稱為 Meta分析20世紀(jì)70年代,Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力,對產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,由此開啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕二、基本概念系統(tǒng)綜述：針對某個主題進(jìn)行的二次研究在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜述過程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法是循證決策的良好依據(jù)系統(tǒng)綜述的主要特征：清楚地表明題目和目的采用綜合檢索策略明確的研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)列出所有入選的研究清楚地表達(dá)每個入選研究的特點并對它們的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析闡明所有排除的研究的原因如果可能使用meta分析合并合格的研究的結(jié)果如果可能對合成的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析采用統(tǒng)一的格式報告研究結(jié)果Meta分析：簡史：1. Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞2.1976年以綜合研究結(jié)果為目的而對不同的研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計分析的一種方法 (Glass)3.1986年對先前研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計合并和評述的一種新方法4.1987年用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析(Hedge)

(Sack)5.1991年是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果(Fleiss和Gross)定義：以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計分析優(yōu)點：幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果(證據(jù))更有說服力區(qū)別：經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結(jié)果(Meta分析)分析單位：原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計分析)三、為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析海量信息需要整合、避免“只見樹木不見森林”、克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、連接新舊知識的橋梁與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別：傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、主觀綜合、缺乏共同遵守的原則和步驟、注重統(tǒng)計學(xué)是否“有意義”、等價對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重、定性而非定量系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能：定量綜合；提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法；通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值；回答原各研究未提出的問題第二節(jié)步驟和方法擬定研究計劃；收集資料；根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究；復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估；提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫；計算各獨立研究的效應(yīng)大小；異質(zhì)性檢驗；敏感性分析；總結(jié)報告一、擬定研究計劃明確研究目的、提出檢驗假設(shè)、特殊注意的?組、確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)、提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)二、收集資料原則：多途徑、多渠道、最大限度途徑：利用多途徑廣泛收集資料：多種電子資源數(shù)據(jù)庫；參考文獻(xiàn)的追溯；手工檢索；臨床試驗注冊登記系統(tǒng)；注意：未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”(greyliterature)——這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果：會議專題論文；未發(fā)表的學(xué)位論文；專著內(nèi)的章節(jié)；制藥工業(yè)的報告三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析四、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度(隨機(jī)誤差的程(RCT)研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何RCT質(zhì)量評價的Jadad量表：記分為1 5分（1或2分：低質(zhì)量，3 5分：高質(zhì)量隨機(jī)化方法恰當(dāng)如計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法（2分）不清楚試驗描述為隨機(jī)試驗，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法（1分）不恰當(dāng)如采用交替分配或類似方法的半隨機(jī)化（0分）盲法：恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類似的方法（2分）不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法（1分）非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)（0分）出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由（1分）未報告撤除或退出的數(shù)目或理由（0分）五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析軟件MetaView或SPSSSASEXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位xS;計數(shù)資料要使用相同的率來表示六、計算各獨立研究的效應(yīng)大小通常兩組間比較時連續(xù)變量平均差值二分變量比值比（OR、率差（ratedifferenee）、相對危險度（RR七、異質(zhì)性檢驗 （heterogeneity重要性：Meta分析重要的環(huán)節(jié)

雙重錄入目的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性產(chǎn)生異質(zhì)性的原因：研究設(shè)計不同;試驗條件不同;試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同;協(xié)變量的存在注意：資料的“可合并性”八、敏感性分析檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法metaMental-Haenszel有無顯著性差異九、總結(jié)報告可以用直觀的圖示方法表示研究結(jié)果（線寬表示其95%CI）研究結(jié)果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重各個研究合并后的效應(yīng)估計觀察性研究的Meta分析（Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology ，MOOSE：隨機(jī)對照試驗的Meta分析報告質(zhì)量（thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomizedcontrolledtrials,QUOROM)進(jìn)行總結(jié)報告第三節(jié)分析常用統(tǒng)計方法一致性檢驗：是對各研究結(jié)果進(jìn)行的加權(quán)合并：是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計量進(jìn)行的一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗二、兩率之差的合并和一致性檢驗三、病例-對照研究一、偏倚的種類

OR直的合并和一致性檢驗publicationbiaslocationbiasescitationbiasmultiplepublicationbiasbiasedinclusioncriteria)(一)發(fā)表偏倚定義：具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因：醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效解決辦法：好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響(二) 定位偏倚定義：在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻(xiàn)定位中的偏倚。產(chǎn)生原因：英語偏倚(Englishlanguagebias)；文獻(xiàn)庫偏倚(Databasebias)(三) 引用偏倚產(chǎn)生原因：支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用；雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響(四) 多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因：陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中；Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效(五) 有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生原因：通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識的影響；對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除二、偏倚的檢查Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑：先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究；再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度：漏斗圖分析(funnelplots)；計算失效安全數(shù)(fail-safenumber，Nfs)(一) 漏斗圖分析漏斗圖：相對于樣本量的效應(yīng)直，是以研究的效應(yīng)估計直作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點圖漏斗圖分析：1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這一事實；樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)。

如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)（二）失安全數(shù)定義：Meta分析中計算需多少陰性研究結(jié)果的報告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)用途：估計發(fā)表偏移的程度研究個數(shù)：各個獨立研究的Z值意義：失安全數(shù),說明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性第九章病因和危險因素證據(jù)的分析與評價第一節(jié)病因?qū)W研究的基本概念一、病因causeofdiseas）的定義1、現(xiàn)代因果觀認(rèn)識病因必須首先樹立正確的因果觀?，F(xiàn)代因果觀:概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀:原因就是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果。2、流行病學(xué)的病因觀d多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。流行病學(xué)中的病因一般稱為危險因素（riskfacor?！飳嶋H防制工作有重大意義不須弄清具體發(fā)病機(jī)制，即可采取措施，控制疾病流行。二、病因模型（一）流行病學(xué)三角（宿主、病因、環(huán)境）A、三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康；BVC、環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降；

如倫敦寬街霍亂的控制。D、環(huán)境因素變化，加強(qiáng)了病原因子的作用：如多雨高溫促進(jìn)蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行;優(yōu)點：充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。缺點：①強(qiáng)調(diào)了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；②將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（二）輪狀模型內(nèi)核。小。（三）病因網(wǎng)（病因網(wǎng)絡(luò)模型）現(xiàn)代病因?qū)W從多因子復(fù)合病因?qū)W說觀點出發(fā)提出了“病因網(wǎng)絡(luò)模型”這是因為：不同的病因因素或危險因素可以單獨作用影響疾病發(fā)生，也可形成病因鏈，按一定的作用機(jī)制表達(dá)其致病作用，同時各病因鏈間也可互相交錯構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，這要就形成了一個病因網(wǎng)。第二節(jié)病因?qū)W研究的基本過程與方法在現(xiàn)代流行病學(xué)中，病因?qū)W研究強(qiáng)調(diào)要宏觀與微觀相結(jié)合。沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。一般對危險因素、間接病因的研究常涉及環(huán)境、營養(yǎng)、社會、經(jīng)濟(jì)等因素，這類研究多屬于宏觀性研究，對象常常是整個人群、各家系或宿主所處的整個環(huán)境；針對直接病因的研究常常細(xì)微至細(xì)胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究方法為主。病因?qū)W研究的基本過程（一）提出病因假設(shè)（二）驗證病因假設(shè)（三）病因推斷流行病學(xué)病因研究的基本步驟、描述分布、形成假設(shè)3、檢驗假設(shè)

描述e.pT比較組間分布的差異，結(jié)合邏輯推分析e.p 實驗e.p（干預(yù)試驗）T病例對照隊列研究（回顧性）（前瞻性）4、病因推斷：判斷關(guān)聯(lián)性質(zhì)，并應(yīng)用因果判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果推論。例：倫敦寬街霍亂流行兩個特點：1、霍亂是沿陸地或海上的交通線漸次傳播。 瘴氣或飛蟲學(xué)說2、霍亂新病例多與已感染霍亂的病例有接觸。并觀察到由接觸患者的時間算起至發(fā)病的時間平均在24~48H之間。兩個假定：1、霍亂的發(fā)生是由于霍亂“病毒”從患者傳給正常人的。2、霍亂是由患者糞便傳播的。兩點推論：1、住在骯臟環(huán)境中的人們，得此病者一定較多。2、在清潔的環(huán)境中，即使沒與病人接觸，也可以因為飲水污染而得病。四個步驟：特點分析建立假設(shè)假設(shè)推論現(xiàn)場調(diào)查論證演繹推理法（一）提出病因假設(shè)1常用Mill's（密爾氏）法則：1（methodofagreement）可能為該病的病因。如放射科醫(yī)生、原子彈爆炸地區(qū)居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病發(fā)病率均高，同時幾組人群均受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。2、求異法(methodofdifference)兩組人群在某病的發(fā)病率上有明顯差異，同時在某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能是該病的病因。女口

A地區(qū)的氟斑牙患病率明顯高于 B地區(qū)，同時A地區(qū)飲水中的氟含量也明顯高于B地區(qū)，則氟含量高可能是該病的病因。3、共變法(methodofconcomitantvariation)

：當(dāng)某因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時，某病發(fā)生的頻率與強(qiáng)度也發(fā)生變化，則該因素可能是該病的病因。如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應(yīng)增加。4、類推法(methodofanalogy) ：如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時，則這兩種病可能有同的病因。如大骨節(jié)病地區(qū)分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關(guān)，則推想大骨節(jié)病的發(fā)生也與缺硒有關(guān)。5(methodofexclusion)該病的病因的可能性就大大增加。

：如果一種疾病有多種可疑的病因，當(dāng)其中多種因素已被排除，則剩余因素是2、臨床特殊病例的發(fā)現(xiàn)當(dāng)一種以前不為人們所認(rèn)識的疾病出現(xiàn)時，最初接觸到的常常是臨床醫(yī)生，因此，作為臨床醫(yī)生應(yīng)具備敏感的發(fā)現(xiàn)問題、分析問題的能力，當(dāng)遇到一種不明原因疾病時，要仔細(xì)全面收集病史和進(jìn)行體格檢查，然后再有選擇地進(jìn)行必要的實驗室或特殊檢查，再結(jié)合病情的發(fā)生、發(fā)展情況進(jìn)行綜合分析，提出假設(shè)。(二)驗證病因假設(shè)一般先從快速，簡單、花費不大的橫斷面研究或病例對照研究入手，對病因進(jìn)行廣泛、初步的探索，在得到肯定結(jié)果后再進(jìn)一步做前瞻性的隊列研究，有條件的情況下還可再深入進(jìn)行實驗性研究，這一過程中，論證力由低高、直至得出肯定結(jié)論。T病因?qū)W研究常用的設(shè)計方案及特點：1分析比較不同生態(tài)環(huán)境中人群的發(fā)病、患病情況來研究疾病與環(huán)境中某暴露因素的聯(lián)系。例如WHO47個國家12歲兒童進(jìn)行含糖食物與患齲齒情況的調(diào)查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率呈正相關(guān)的結(jié)論。生態(tài)學(xué)研究所得結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，容易產(chǎn)生一種稱之為“生態(tài)學(xué)謬誤”的嚴(yán)重偏倚，其研究結(jié)果論證力弱。2、現(xiàn)況調(diào)查(橫斷面研究)：它常常是采用隨機(jī)抽樣的方法，以某總體人群中的隨機(jī)樣本為對象，對其在特定時點或時段的健康狀況及同時存在的可疑危險因素進(jìn)行定量研究。由于它不能提供事件發(fā)生的時序證據(jù)，因此無法提供合乎邏輯的因果聯(lián)系證據(jù)。它主要用于病因?qū)W研究的早期，對病因假設(shè)進(jìn)行初步驗證及為進(jìn)一步研究提供線索。3、病例對照研究傳統(tǒng)的病例對照研究：宏觀、初探、不能確定因果關(guān)系。(nestedcase-controlstudy)同，常結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，使宏觀與微觀結(jié)合，能證實因果聯(lián)系。(case-cohortstudy)：與前類似，但其對照為隨機(jī)抽樣得到的一個子隊列、而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。4、隊列研究：有合理的時間順序，能證實因果聯(lián)系，但費時、費力，一般是在其他研究獲得了較肯定結(jié)論后，用它來驗證病因假設(shè)。危險度估計如下(P246-247)：(1)相對危險度(RR)(AR)(AR%)(4)人群病因分值(PAR%)5、隨機(jī)對照試驗：論證力強(qiáng)，但可行性差。一般是進(jìn)行干預(yù)試驗，通過人為干預(yù)，看去除了某危險因素作用后，發(fā)病危險是否會下降。6、實驗病因?qū)W研究：在上面研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，從病理、病生、細(xì)胞、分子、基因水設(shè)計類型隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評性質(zhì)前瞻性可行