肺結(jié)核合并感染課件

肺結(jié)核合并其他感染的處理原則肺結(jié)核合并其他感染的臨床類型1肺結(jié)核致肺結(jié)構(gòu)破壞繼發(fā)感染

空洞或支擴(kuò)張繼發(fā)細(xì)菌、曲霉感染2肺結(jié)核患者醫(yī)院獲得性肺炎3免疫抑制宿主并發(fā)結(jié)核和其他病原體混合感染4肺結(jié)核合并COPD急性加重肺結(jié)核合并其他感染的處理原則確立診斷

臨床表現(xiàn)影像學(xué)病原學(xué)：最難，有時(shí)需要侵襲性技術(shù)抗結(jié)核與抗其他微生物治療聯(lián)合：

取決于結(jié)核病的活動(dòng)性經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向性治療的結(jié)合與統(tǒng)一參考指南和當(dāng)?shù)氐哪退幈O(jiān)測(cè)資料應(yīng)用PK/PD理論指導(dǎo)臨床治療方案的制定與實(shí)施什么是經(jīng)驗(yàn)性治療（empirictherapy）某類（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能）???抗生素知識(shí)當(dāng)?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學(xué)證據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療雖屬無(wú)奈，但絕對(duì)是必須的臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無(wú)污染診斷標(biāo)本臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性為改善預(yù)后，任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的不足抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費(fèi)臨床判斷與決策難度大，受個(gè)人因素影響給不規(guī)范行為留下空隙強(qiáng)調(diào)幾點(diǎn)抗生素使用前留取基本的和必要的標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)要求定量或半定量，不要僅作定性肺部感染患者侵襲性診斷技術(shù)的應(yīng)用藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)驗(yàn)性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬(wàn)能”根據(jù)不同類型感染病原譜的流行病學(xué)分布：晚發(fā)VAP—MDR-GNB、MRS、LpBSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB結(jié)合當(dāng)?shù)啬退庂Y料參考先期用藥情況宿主狀況和藥物不良反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性治療向靶向治療轉(zhuǎn)換的意義及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療以改善預(yù)后與靶向治療避免選擇性耐藥之間找到的結(jié)合點(diǎn)和平衡點(diǎn)一個(gè)目標(biāo)兩步走！同一治療兩步實(shí)施！是對(duì)傳統(tǒng)處方原則與習(xí)慣的重大修正有助于澄清目前抗菌治療的諸多混亂改用窄譜抗菌治療出現(xiàn)病情反復(fù)怎么辦?原因

1.病原學(xué)診斷結(jié)果的特異性和敏感性存在問題

2.存在或新出現(xiàn)其他部位感染

3.其他：藥物反應(yīng)···處理 根據(jù)可能的原因給予相應(yīng)處理肺部感染的重要國(guó)際指南IDSA/ATS2007關(guān)于CAP經(jīng)驗(yàn)抗菌治療的推薦方案病人情況優(yōu)選抗菌治療意見門診1、原來(lái)健康者最近3月內(nèi)未用過抗生素

2、合并癥（慢心、肺、肝、腎疾病，糖尿病，腫瘤等）或最近3月內(nèi)應(yīng)用過抗生素

A大環(huán)內(nèi)酯類B多西環(huán)素A呼吸喹諾酮(莫西、吉米、左氧750mg)B新大環(huán)內(nèi)酯類+β-內(nèi)酰胺類優(yōu)選高劑量阿莫西林/克拉維酸或頭孢曲松、頭孢呋辛、多西環(huán)素3、大環(huán)內(nèi)酯高水平耐藥(MIC≥16μg/ml)Sp菌株高感染率(＞25％)地區(qū)，無(wú)合并癥CAP考慮采用(2)所列藥物注意喹諾酮類的合理應(yīng)用在CAP未排除肺結(jié)核時(shí)盡量不應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物。國(guó)際上已有不少報(bào)道，由于不確當(dāng)使用喹諾酮類導(dǎo)致肺結(jié)核診斷延誤。喹諾酮類治療結(jié)核病必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，僅適用于復(fù)治（特別是耐藥）結(jié)核病和敏感非結(jié)核分枝桿菌病的治療，不應(yīng)用于所謂“重癥”或“療效不佳”的初治結(jié)核病。病人情況優(yōu)選抗菌治療意見ICU

通常情況

特殊考慮銅綠假單胞菌

β-內(nèi)酰胺類(噻肟、曲松、氨芐西林/舒巴坦)+阿奇霉素/呼吸喹諾酮類呼吸喹諾酮+氨曲南(青霉素過敏)A.抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星B.抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類（老年人慎用）+阿奇霉素C.抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類+抗肺球喹諾酮類。青霉素過敏者以氨曲南代替上述β-lact萬(wàn)古霉素或利奈唑胺CA-MRSAATS/IDSA2005推薦HAP、VAP的最初經(jīng)驗(yàn)型治療：無(wú)MDR已知危險(xiǎn)因素、早發(fā)性、任何嚴(yán)重度可能病原體推薦抗菌藥物肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA敏感的EGNG大腸肺克變形沙雷頭孢曲松、或左氧、莫西、環(huán)丙、或氨芐西林/舒巴坦，或厄他培南

肺克變形沙雷2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險(xiǎn)因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護(hù)理之家或擴(kuò)大護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）

30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護(hù)理家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療晚發(fā)或MDR－HAP,VAP,HCAP最初經(jīng)驗(yàn)性抗生素靜脈給藥劑量抗生素劑量抗生素劑量抗PA頭孢類氨基糖苷類CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg?dCTD2.0q8hTBM7mg/kg?d碳青霉烯AMK20mg/kg?dIMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQSMEP1.0q8hLVF750mgqdCIP400mgq8h-L/-LAI萬(wàn)古霉素15mg/kgq12hPiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12h23IDSA2008關(guān)于（肺）曲霉病的推薦治療（1）類型治療評(píng)述首選另?yè)Q侵襲性肺曲霉病VCZ(6mg/kgivq12h×1d,隨后4mg/kgivq12h;口服劑量200mgq12h)L-AMB(3~5mg/kg*div),ABLB(5mg/kg*div),CPF(70mg/dIV,以后50mg/div)MCF(100~150mgiv,?)PCZ(200mgqid,以后400mgbidpo)ITCZ（劑量取決于劑型）缺少臨床資料，初始聯(lián)合治療不常規(guī)推薦；增加或轉(zhuǎn)換另一類型藥在具體病人補(bǔ)救治療時(shí)可以考慮25動(dòng)物模型研究AmpB治療曲霉病呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系，但臨床研究未能證明，而高劑量組毒副反應(yīng)發(fā)生率增加卡泊芬凈在常規(guī)治療不能耐受或抵抗的病例有效率可達(dá)40%；在侵襲性肺曲菌病較播散性曲菌病療效高（50%對(duì)23%），藥物相關(guān)腎、肝毒性發(fā)生率<5%26侵襲性肺曲菌病的療程未確定，至少6～12周；在免疫抑制患者應(yīng)在免疫抑制期間持續(xù)始終，直至病灶消失；抗真菌治療成功者其后仍需免疫抑制劑治療時(shí)，持續(xù)或恢復(fù)抗真菌治療可預(yù)防殘留病灶（目前影像學(xué)技術(shù)可以不被顯示）的復(fù)發(fā)局限性侵襲性肺曲菌病外科治療指征：①病灶緊鄰大血管或心包；②來(lái)自單個(gè)空洞的咯血；③侵及胸壁。外科治療決策應(yīng)當(dāng)個(gè)體化定義藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics,PK）機(jī)體如何處理藥物濃度－時(shí)間藥效學(xué)（Pharmacodynamics,PD）藥物如何作用機(jī)體（微生物）效應(yīng)－劑量定義PK/PD指標(biāo)藥物體外活性與體內(nèi)過程的整合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（如AUC、峰濃度）和微生物參數(shù)（如MIC）之間的定量關(guān)系稱之為PK/PD指標(biāo)。體外抗菌活性(藥效學(xué)參數(shù)之一)抗菌活性

主要參數(shù)：最低抑菌濃度

（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度

（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)MIC50、MIC90MBC50、MBC90優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性 不能說(shuō)明殺菌活性的時(shí)間長(zhǎng)短

MBC：殺菌活性率，不能表示是否提高濃度殺菌效率MIC：

不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用 PAE(抗生素后效應(yīng)) PAE-SME(抗生素后亞MIC效應(yīng)) PALE

(抗生素后白細(xì)胞增強(qiáng)作用)MIC的缺陷MIC的缺陷反映體外的活性，沒有考慮藥動(dòng)學(xué)的因素是細(xì)菌耐藥的表型，不是基因型敏感性折點(diǎn)大多缺少完善的臨床試驗(yàn)證據(jù)僅以血清濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)，不考慮感染部位，會(huì)造成混亂各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)不一致，有的差別很大Time>MIC

青霉素頭孢菌素單酰胺碳青霉烯類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素氟胞嘧啶Peak:MIC

氨基糖甙喹諾酮酮內(nèi)酯兩性霉素B甲硝唑AUC:MIC

鏈陽(yáng)霉素替考拉寧萬(wàn)古霉素四環(huán)素阿奇霉素喹諾酮氟康唑惡唑烷酮PK/PD參數(shù)依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)、但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決與峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomucin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)T>MIC、PAE、T1/2AUC/MIC

抗菌藥物—據(jù)殺菌活性分類第一大類：時(shí)間依賴殺菌作用

（持續(xù)后效應(yīng)------無(wú)或輕、中度）-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）、四環(huán)、鏈陽(yáng)、萬(wàn)古、唑類抗真菌藥在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽合殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間T>MIC是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)第二大類濃度依賴殺菌作用藥物氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑，酮內(nèi)酯，兩性霉素B投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC/MIC、Cmax/MIC

是療效相關(guān)的主要參數(shù)時(shí)間依賴性抗生素-內(nèi)酰胺類在肺炎鏈球菌感染的動(dòng)物模型研究表明：臨床滿意療效必須達(dá)到 青霉素T>MIC40%

頭孢菌素T>MIC50%在人急性中耳炎的研究表明，T>MIC達(dá)到40%時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率達(dá)85%-100%近年研究顯示治療GNB感染，T>MIC必須達(dá)到60%-100%

喹諾酮類通常要求Cmax/MIC≥10AUC/MIC（AUIC）：G+球菌25-30G-桿菌100-125近年研究認(rèn)為，治療G+球菌感染AUIC25-30僅是動(dòng)物模型以達(dá)到抑菌作用為評(píng)價(jià)終點(diǎn)目標(biāo)而獲得的數(shù)據(jù)，如果以肺炎鏈球菌殺滅達(dá)到3log為終點(diǎn)目標(biāo)，喹諾酮類藥物的AUIC也應(yīng)該>100-125環(huán)丙沙星治療68個(gè)革蘭陰性桿菌感染病人CIP:AUICversusResistance

ThomasJKetal.AAC1998氨基糖苷類AUC/MIC、Cmax/MIC動(dòng)物模型：AUC/MIC較Cmax/MIC更重要臨床：

@Cmax/MIC8-10倍，有效率>90%

@Cmax/MIC8-10倍，耐藥突株濃度依賴抗生素在意大利的一項(xiàng)臨床研究病原菌分離和MIC測(cè)定臨床醫(yī)師按傳統(tǒng)方法設(shè)計(jì)用藥方案藥動(dòng)學(xué)分析采用PK/PD調(diào)整藥物劑量和給藥間隔時(shí)間再次測(cè)定血藥濃度調(diào)正目標(biāo)AMGCmax/MIC≥8mg/LFQsCmax/MIC≥10mg/LΒ-LactCmax/MIC≥4mg/L，以及T>MIC≥70%根據(jù)PK/PD調(diào)正的結(jié)果住院時(shí)間（日）失敗率病死率按PK/PD調(diào)正11（7-16）39/223(17.5%)11(4.9%)未按PK/PD調(diào)正16（9-23）147/457(31.9%)46(10.1%)IJAA2002;19:349Beta-Lactams:OptimizingExposureTheoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe-lactamclassRequired%T>MICformaximalefficacy:~60%–70%forcephalosporins~50%forpenicillins