微生物知識及衛(wèi)生教育

微生物知識及衛(wèi)生教育第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日目錄微生物定義微生物特點藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物如何控制微生物污染

第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物定義微生物是指個體微小，必須借助于顯微鏡才能看清它們外形的一群低等的、原始的微小生物。它們都是些個體微小，結(jié)構(gòu)簡單的低等原始物生，包括屬于原核類的細(xì)菌、放線菌、立克氏體和非細(xì)胞類的病毒及屬于真核類的霉菌、酵母菌、小型藻類和原生動物等。

第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點微生物在生物界的七個之最*最小的個體

細(xì)菌：0.5～5μm

霉菌：菌絲直徑2-10μm

放線菌：菌絲直徑約0.6μm

酵母菌：1-5μm×5-30μm

病毒：30-300nm

微生物因個體微小所具有的優(yōu)勢：任何物體被分割得越細(xì)小，則其單位體積所占的表面積越大。微生物就有這樣的特點，可以使它極大地擴大與外界的接觸面，有利于物質(zhì)交換、能量和信息的交換。微生物的一切特征都基于此特點。

第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點*最大的“胃口”

微生物通過細(xì)胞膜的滲透作用來吸收營養(yǎng)，由于表面積大，所以“胃口”特別大。例如，在適合環(huán)境下，一個大腸桿菌每小時吸收消耗的糖，是它自身重量的200倍。如果以人來換算，這自身重量200倍的糖，要從吃500年的糧食中才能吸收得到。第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點*最廣的食譜微生物什么都“吃”，凡是一切動植物能吃的東西它都吃，動植物不能吃的東西，它能吃，甚至有毒的或極毒的東西它也能吃。例如，纖維素、木質(zhì)素、幾丁質(zhì)、角蛋白、石油、甲醇、天然氣、塑料、酚類、合成藥物、極毒的氰化物，微生物都吃?？梢赃@樣說，凡有機化學(xué)家所能合成出來的東西，不管它們的結(jié)構(gòu)是何等復(fù)雜、新穎，一到微生物的“嘴巴”中，全部分解。

第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點*最快的繁殖這是微生物最高超的本領(lǐng)，任何高等生物都要甘拜下風(fēng)，望塵莫及。以大腸桿菌為例，如果它每20分鐘分裂一次，24小時后，可產(chǎn)生4，722，000，000萬億個后代，總重要可達4722噸。如果讓它繼續(xù)分裂下去，48小時后，則一個大腸桿菌竟可繁殖成2。2×1043個后代.假如一個細(xì)菌重10-12克,那么它的總重量達22×1022噸，相當(dāng)于4000個地球之重！當(dāng)然，因種種因素的限制，它生得快，死得也快，否則大家都被它理在土層底下變化石了?？墒侨祟惱盟@人的繁殖力，為遺傳工程作出了巨大貢獻。

第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點*最高的數(shù)量由于微生物個體小、胃口大、食譜廣、繁殖快，所以無處不在，而且數(shù)量巨大。一克土壤中含量：細(xì)菌（幾億）>放線菌(幾千萬孢子)>霉菌(幾百萬孢子)>酵母菌(幾十萬)。

人體腸道中：一百多種微生物，數(shù)量達100萬億左右。

每克新鮮葉子上約有100多萬個微生物。

舊的紙幣：50%都沾有大腸桿菌。

一個噴嚏含有1~2萬個飛沫，其中含有細(xì)菌4500~15萬個，而患感冒的“高質(zhì)量”噴嚏含有細(xì)菌8500萬個。

鬧市里沒有綠化的街道，每立方米含有細(xì)菌400萬個，林蔭道約60萬個，公園里4000個，森林里不到50個。

第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點*最強的抗性

微生物對外界各種惡劣環(huán)境的抵抗能力，可謂生物界的“絕對冠軍”。

細(xì)菌有很強的抗熱性?？稍?0℃的溫泉中生長。耐高溫芽孢桿菌，可在當(dāng)?shù)厮疁?3℃下生活，如果把它培養(yǎng)在恒溫器內(nèi)升溫，到100℃還能生長，同時加壓再加溫，升至105℃還能生長，可謂生命的奇跡。

細(xì)菌有很強的抗寒性。有些嗜冷菌可在—12℃低溫下生活，在南極—50℃低溫還有低等藻類生活。一般說低溫對微生物僅起“催眠”作用，多數(shù)不會凍死，所以在干冰造成的—70℃或液態(tài)氮造成的—196℃都凍不死，甚至在—253℃還不能殺死某些細(xì)菌呢。

細(xì)菌還能抗壓力。在6000米的深海中，可以找到小球菌、芽孢桿菌、弧菌等。在10000米的深海，1140個大氣壓大，還可找到嗜壓菌。微生物能在短時間內(nèi)耐高壓是普遍現(xiàn)象，如各種細(xì)菌、酵母菌、病毒在數(shù)分鐘的短時間內(nèi)耐12000個大氣壓還不會死亡。

第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日微生物特點*最廣的分布微生物的足跡，除了活火山中心外，可以說遍布全球，包括85公里的高空。第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日葡萄球菌第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日酵母菌芽痕第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日棒狀桿菌大腸桿菌

大腸桿菌放線桿菌第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日分裂的大腸桿菌黑曲霉

黑曲霉弧狀菌第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日腳氣真菌酵母菌

蠟狀芽孢桿菌鏈球菌

第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日面包酵母啤酒酵母

球菌沙門氏菌第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日SARS病毒噬菌體

禽流感病毒噬菌體第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染原料藥微生物超標(biāo)導(dǎo)致的不良后果給后續(xù)制劑產(chǎn)品帶來微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險制劑產(chǎn)品微生物污染導(dǎo)致的不良后果

劑型微生物污染后果口服制劑腸道不良反應(yīng)（腹泄、惡心、嘔吐等）局部給藥制劑（用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷、眼部、耳鼻及呼吸道等）感染、炎癥注射劑輸液反應(yīng)：熱原物質(zhì)（細(xì)菌內(nèi)毒素）導(dǎo)致病人發(fā)燒，主要表現(xiàn)為發(fā)冷、寒戰(zhàn)、面部和四肢發(fā)紺，可伴惡心、嘔吐、頭痛、頭昏、煩躁不安、譫妄等，嚴(yán)重者可有昏迷、血壓下降，出現(xiàn)休克和呼吸衰竭等癥狀而導(dǎo)致死亡。

第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染細(xì)菌毒素；由細(xì)菌產(chǎn)生的毒素，分為細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌外毒素兩種細(xì)菌內(nèi)毒素什么是細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖和微量蛋白的復(fù)合物。它不是細(xì)菌或細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，而是細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有生物活性的物質(zhì)。熱原物質(zhì)的本質(zhì)就是細(xì)菌內(nèi)毒素。第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染細(xì)菌內(nèi)毒素的生物活性1、致熱性。2、致死性毒性。3、白細(xì)胞減少。4、降低血壓，休克5、激活凝血系統(tǒng)。6、誘導(dǎo)對內(nèi)毒素的耐受性。7、鱟細(xì)胞溶解物（鱟試劑）的凝集。8、刺激淋巴細(xì)胞有絲分裂。9、誘導(dǎo)抗感染的特異性抵抗力。10、腫瘤細(xì)胞壞死作用。

第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染藥品中細(xì)菌內(nèi)毒素的測試熱原檢查法：本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家免體內(nèi)，在規(guī)定的時間內(nèi)，觀察家免體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法：本法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判定供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染細(xì)菌外毒素細(xì)菌在生長過程中由細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外的毒性物質(zhì)。能產(chǎn)生外毒素的細(xì)菌大多數(shù)是革蘭氏陽性菌，少數(shù)是革蘭氏陰性菌。細(xì)菌內(nèi)毒素與細(xì)菌外毒素的區(qū)別

第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染《中國藥典》對藥品微生物的控制要求非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日劑型微生物限度控制標(biāo)準(zhǔn)口服給藥制劑細(xì)菌數(shù)：每1g不得過1000cfu。每1ml不得過100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)：每1g或1ml不得過100cfu。大腸埃希菌：每1g或1ml不得檢出。耳鼻喉給藥制劑細(xì)菌數(shù)：每1g、1ml或10cm2不得過100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)：每1g、1ml或10cm2不得過10cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌：每1g、1ml或10cm2不得檢出。大腸埃希菌：鼻喉給藥制劑，每1g、1ml或10cm2不得檢出。生殖道、尿道給藥制劑細(xì)菌數(shù)：每1g、1ml或10cm2不得過100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)：每1g、1ml或10cm2不得過10cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌、白色念珠菌：每1g、1ml或10cm2不得檢出。直腸給藥制劑細(xì)菌數(shù)：每1g不得過1000cfu。每1ml不得過100cfu。霉菌和酵母菌數(shù)：每1g或1ml不得過100cfu。金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌：每1g或1ml不得檢出霉變長霉者以不合格論原料及輔料參照相應(yīng)制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染《中國藥典》對藥品微生物的控制要求無菌藥品微生物控制標(biāo)準(zhǔn)劑型檢查項目標(biāo)準(zhǔn)用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑無菌應(yīng)符合規(guī)定注射劑無菌熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)符合規(guī)定第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染抗生素及其抗菌譜抗生素（antibiotics）：是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。

抗菌譜：系泛指一種或一類抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍。廣譜抗生素能抗所有的微生物

可以對防止微生物污染的措施打折扣第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)為什么要控制微生物污染●

微生物污染導(dǎo)致的藥難事件*欣佛事件

發(fā)生時間：2006年8月嚴(yán)重后果：11人死亡，80多人嚴(yán)重不良反應(yīng)，涉及10個省。原因分析：滅菌時間被縮1分鐘，滅菌不徹底。悲慘結(jié)局：吊銷許可證，巨額賠償，工廠關(guān)閉，工人倒霉，總經(jīng)理自殺罪！第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染幾個定義污染：在生產(chǎn)、取樣、包裝、或重包裝、存儲或運輸中將化學(xué)或微生物雜質(zhì)或異物不期望地引入到原材料、中間體、或原料藥中。交叉污染：一個物料或產(chǎn)品與其它物料或產(chǎn)品混雜產(chǎn)生的污染。消毒：用物理方法或化學(xué)方法殺滅物體表面微生物的過程。滅菌：用物理方法或化學(xué)方法殺滅物體內(nèi)外所有生命體的過程。菌落總數(shù)：是指樣品經(jīng)過處理，在一定條件下培養(yǎng)后，所得1g或1ml樣品中所含微生物菌落的總數(shù)。以CFU表示。第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染影響微生物生長因素*溫度：溫度是微生物生長的重要因素，合適的溫度范圍內(nèi)，微生物能進行正常的生命活動，過高或過低的溫度微生物的活動會降低甚至停止，乃至死亡。*水分：如果沒有水，微生物不會繁殖。

（將藥品生產(chǎn)使用的器具、容器、抹布等洗凈并干燥是重要的）*

營養(yǎng)：沒有營養(yǎng)物質(zhì)，微生物不會繁殖。（生產(chǎn)結(jié)束后及時洗凈器具、容器、設(shè)備內(nèi)的附著物是重要的）第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染常用化學(xué)消毒劑及消毒原理消毒劑名稱消毒原理來蘇爾、75%乙醇、70%異丙醇、甲醛通過與菌體蛋白質(zhì)結(jié)合，使蛋白質(zhì)變性、沉淀而達到抑菌或殺菌的作用。雙氧水、過氧乙酸通過氧化微生物體內(nèi)的活性基團而起到殺菌的作用。漂白粉、次氯酸鈉、84消毒液通過鹵化作用使蛋白質(zhì)變性起到殺菌的作用。新潔爾滅通過改變細(xì)菌胞漿膜的通透性，使胞內(nèi)物質(zhì)外滲而起到殺菌作用。第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染影響化學(xué)消毒劑作用的因素*消毒劑的濃度：消毒劑的消毒效果，一般與其濃度成正比，75-80%的酒精殺菌效力最好；*微生物的種類：微生物的種類如細(xì)菌、病毒、真菌等對消毒劑的敏感性不同，*有機物的存在：有機物中的蛋白質(zhì)易和許多消毒劑結(jié)合，嚴(yán)重降低消毒的效果。對物體進行消毒前必須先洗凈油污。*溫度：溫度升高，殺菌力加強。溫度升高10℃殺菌力增加2-5倍。*接觸時間：細(xì)菌與消毒劑接觸時間愈久，消毒效果越好。*長期使用一種消毒劑易使微生物產(chǎn)生耐藥性。第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染消毒劑的正確使用*按SOP規(guī)定配制正確的消毒劑濃度；*清洗、消毒應(yīng)連續(xù)進行，順序必須是先清洗，去除油污等微生物保護膜后，再消毒；*應(yīng)有足夠的消毒時間；*應(yīng)定期更換消毒劑，防止產(chǎn)生耐藥性；*次氯酸鈉、漂白粉不得與其它消毒劑混用，以防產(chǎn)生有毒的氯氣。第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物藥品生產(chǎn)的微生物污染原----水、空氣、人、表面*水中的微生物來源：土壤、塵埃、污水、人畜排泄物及垃圾等。靜水比活水更易滋生微生物?？刂埔螅航?jīng)一系列處理、純化、消毒達到飲用水標(biāo)準(zhǔn)和純化水標(biāo)準(zhǔn)后方可用于原料藥生產(chǎn)。純化水系統(tǒng)應(yīng)定期清洗和消毒，管道應(yīng)避免死角，純化水應(yīng)打循環(huán)。制劑所用注射用水應(yīng)測試細(xì)菌內(nèi)毒素，合格后方可使用。我司工藝用水微生物限度標(biāo)準(zhǔn)：第三十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染飲用水和純化水微生物控制標(biāo)準(zhǔn)控制項目純化水標(biāo)準(zhǔn)飲用水標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)

警戒限≤50CFU/ml

≤100CFU/ml

行動限≤80CFU/ml

控制限≤100CFU/ml

大腸桿菌

每100ml中不得檢出每100ml中不得檢出第三十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染注射用水微生物控制標(biāo)準(zhǔn)控制項目注射用水細(xì)菌內(nèi)毒素每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU微生物限度細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個第三十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日如何控制微生物污染*空氣中的微生物空氣中由于缺乏營養(yǎng)物質(zhì)、干燥及日光的照射，大部分的微生物被殺死，所以，空氣中沒有微生物生長發(fā)育的條件。但由于空氣的流動和風(fēng)的作用，使地面的微生物飛揚到空中，因而，接近地面的空氣層，就含有一定的微生物。雖然空氣中的微生物數(shù)量較少，但危害大。因為空氣流動快，流動的范圍廣，影響面大?？刂埔螅哼M入發(fā)酵罐和潔凈區(qū)的空氣應(yīng)經(jīng)過初、中、