第二章：鎮(zhèn)痛藥

第六章：鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥概述及分類一、嗎啡生物堿重點藥物：鹽酸嗎啡二、半合成鎮(zhèn)痛藥代表藥物：鹽酸納絡(luò)酮

磷酸可待因三、合成鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶（哌啶類）

枸椽酸芬太尼鹽酸美沙酮（氨基酮類）

噴他佐辛（苯嗎喃類）鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝А⒌投?、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點μ受體具有可能微小差別的二種亞型μ1和μ2，μ1受體為純鎮(zhèn)痛受體μ2受體與一些副作用有關(guān)，如呼吸抑制作用等，尋找專屬性的μ1受體激動劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，掌握鎮(zhèn)痛藥的分類類型、代表藥物重點藥物–嗎啡，哌替啶2，了解嗎啡受體和內(nèi)啡呔3，了解成癮性和研究方向（磷酸）可待因1、結(jié)構(gòu)上與嗎啡區(qū)別：3位為甲氧基2、性質(zhì)與嗎啡相似之處：與甲醛硫酸試液作用，呈紅紫色（Marquis反應(yīng)）3、性質(zhì)與嗎啡不同之處：A、在空氣中比嗎啡穩(wěn)定，但需避光保存B、與三氯化鐵不呈色C、在酸性溶液中不與亞硝酸鈉作用，可用于檢查可待因中微量嗎啡雜質(zhì)4、作用：

用為鎮(zhèn)咳藥、鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡；副作用比嗎啡小,也有成癮性；用于無痰干咳及劇烈、頻繁的咳嗽

可待因習(xí)題可待因習(xí)題34.下列敘述中哪項與可待因不符（B）A.用為鎮(zhèn)咳藥、鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡B.在體內(nèi)主要代謝為嗎啡C.其他代謝途徑為N-去甲化和氫化D.副作用比嗎啡小,也有成癮性E.用于無痰干咳及劇烈、頻繁的咳嗽76.下列哪種理化性質(zhì)與磷酸可待因符合（A）A與甲醛硫酸試液作用呈紫色B與三氯化鐵試液作用顯藍色

C略溶于水，水溶液呈弱酸性

D與茚三酮試液作用顯紫色

E與吡啶硫酸酮試液反應(yīng)顯紫繭色噴他佐辛本品屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。結(jié)構(gòu)中有三個手性碳，具有旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強20倍，臨床上用其消旋體。環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型。本品為阿片受體部分激動劑，大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用。臨床上主要用于鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Pethidine的三倍。本品優(yōu)點是副作用小，成癮性小。右丙氧芬1、結(jié)構(gòu)特點：苯基、苯甲基、丙酰氧基、2、二個手性碳原子，臨床使用右旋體，用于輕度和中度疼痛的止痛，鎮(zhèn)咳作用很小3、左旋體主要用于鎮(zhèn)咳,無鎮(zhèn)痛作用4、主要用于解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方制劑中鹽酸美沙酮（氨基酮類）命名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮結(jié)構(gòu)特點：二甲氨基、兩個苯環(huán)、庚酮–3性質(zhì)：水溶液不穩(wěn)定，在光照下變色鑒別：與苦酮酸產(chǎn)生沉淀；與甲基橙試液亦可產(chǎn)生黃色的鹽沉淀；加入過量氫氧化鈉液，析出游離堿立體結(jié)構(gòu)：C6上有手性碳原子,左旋體的鎮(zhèn)痛活性大于右旋體，臨床上使用外消旋體代謝：體內(nèi)的主要代謝途徑為

N-氧化、

N-去甲基化、苯環(huán)羥基化和酮基還原作用：鎮(zhèn)痛作用比嗎啡和哌替啶強，成癮性小,并有顯著鎮(zhèn)咳作用鹽酸美沙酮習(xí)題鹽酸美沙酮習(xí)題14.下列敘述中哪項與鹽酸美沙酮相符的（B）A.中具有手性中心,顯左旋光性B.水溶液不穩(wěn)定,見光易變色C.鎮(zhèn)痛作用比嗎啡弱,成癮性也較小D.在體內(nèi)不被代謝,以原藥排泄E.有效劑量與中毒劑量相差較大,安全度大。17.美沙酮屬于哪種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的鎮(zhèn)痛（D）A.苯嗎喃類 B.嗎啡喃類C.哌啶類 D.氨基酮類E.其他類22.下列哪項敘述與美沙酮不符（E）A.分子含手性碳原子,臨床上使用外消旋體B.左旋體的鎮(zhèn)痛活性大于右旋體C.體內(nèi)的主要代謝途徑為N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥基化和酮基還原D.成癮性小,并有顯著鎮(zhèn)咳作用E.鎮(zhèn)痛作用比嗎啡和哌替啶弱69.美沙酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有（ABC）A.二甲氨基 B.兩個苯環(huán)C.庚酮–3D.酚羥基 E.哌啶基枸椽酸芬太尼1、是改造哌替啶的結(jié)構(gòu)中得到的鎮(zhèn)痛藥、為合成藥

2、鎮(zhèn)痛效力強,成癮性強；鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)的較快,

持續(xù)時間較短

3、約有10%的藥物以原型自腎臟排出4、用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉結(jié)構(gòu)特點：哌啶基、苯乙基、乙酰基苯胺基枸椽酸芬太尼習(xí)題枸椽酸芬太尼習(xí)題32.下列敘述中哪項與芬太尼不符（C）A.是改造哌替啶的結(jié)構(gòu)中得到的鎮(zhèn)痛藥B.鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)的較快,持續(xù)時間較短C.鎮(zhèn)痛效力強,成癮性弱D.約有10%的藥物以原型自腎臟排出E.用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉70.芬太尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有（ABC）A.哌啶基 B.苯乙基C.乙?；桨坊鵇.酚羥基 E.環(huán)己基鹽酸哌替啶（哌啶類）1：穩(wěn)定性:常溫下在空氣中穩(wěn)定，但容易吸潮，制成的片劑吸潮后易變黃，故應(yīng)密閉保存。2：酸堿性:水溶液對石蕊試紙呈酸性反應(yīng)。水溶液的pH4.5~5.5。與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿，為油狀物3：水解性(酯):在酸催化下容易水解。在pH4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞4：鑒別反應(yīng)：a,與苦味酸乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色苦味酸鹽，b,與硫酸甲醛試液反應(yīng)，顯橙紅色（與嗎啡相區(qū)別）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽杜冷丁（Dolantin）鎮(zhèn)痛活性只有嗎啡1/10無旋光性鹽酸哌替啶習(xí)題鹽酸哌替啶習(xí)題8.敘述中哪項與鹽酸哌替啶不符（A）A.分子中含有酯基,在酸、堿性中均易水解B.結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)及哌啶環(huán)C.水溶液加Na2C03有油滴狀物析出，放置凝為固體D.放置時間過長或遇光易變黃E.鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，成癮性也比嗎啡弱。73.下列與鹽酸哌替啶相符的是（BCDE）A.鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強B.連續(xù)應(yīng)用可成癮C.用碳酸鈉液堿化,析出油滴狀物,放置后漸凝為黃色或淡黃色固體D.代謝途徑主要為酯水解和N-去甲基化E.易吸潮,遇光易變質(zhì)鹽酸納絡(luò)酮與嗎啡相比（結(jié)構(gòu)上區(qū)別）6位為羰基（羥基）、7位8位去了雙鍵、14位多了羥基17位為烯丙基（拮抗劑）手性碳原子：5、9、13、14四個水溶液為酸性，PH=3.0-4.5游離酚羥基遇FeCl3顯淡藍色臨床上主要用作嗎啡過量的解毒劑鹽酸納絡(luò)酮習(xí)題鹽酸納絡(luò)酮習(xí)題15.納洛酮的哌啶環(huán)氮原子的取代基是（D）A.環(huán)丁烷甲基B.甲基C.環(huán)丙烷甲基D.烯丙基E.1-甲基-2-丁烯基[45-46]A.哌替啶B.美沙酮C.嗎啡D.芬太尼E納洛酮45.為合成鎮(zhèn)痛藥,化學(xué)結(jié)構(gòu)屬氨基酮類,鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強,可以口服的是(B)46.為阿片受體拮抗劑,臨床用于嗎啡等引起的呼吸抑制的解救的是(E)47.為合成鎮(zhèn)痛藥,化學(xué)結(jié)構(gòu)屬哌啶類,鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡、有成癮性的是（A）48.為合成鎮(zhèn)痛藥,化學(xué)結(jié)構(gòu)屬哌啶類,鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡,作用時間短暫,臨床用于輔助麻醉的是（D）鹽酸嗎啡1、部分氫化菲核的由五個環(huán)組成的剛性分子。2、整個分子呈T型。B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，3、天然存在的Morphine為左旋體。C-5、C-6、C-9、C-13、C-14為五個手性碳原子1，酸堿性(嗎啡)2，還原性(嗎啡)3，脫水及分子重排(嗎啡)4，鑒別反應(yīng)(嗎啡)構(gòu)效關(guān)系（嗎啡類）嗎啡作用機理鹽酸嗎啡習(xí)題1鹽酸嗎啡習(xí)題2鹽酸嗎啡習(xí)題3Morpheus摩爾莆神(睡夢之神)結(jié)構(gòu)命名來源吸收代謝吸收與代謝口服易自胃腸道吸收,肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射60~70%的Morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合1%脫甲基為去甲基嗎啡其活性低、毒性大20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出來源

罌粟科（papaveraccae）罌粟未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿–Morphine含量最高（10～20％），是主要鎮(zhèn)痛成分結(jié)構(gòu)和命名17-甲基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-3,6α-二醇鹽酸鹽三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate嗎啡作用機理1、受體平坦的結(jié)構(gòu)；陰離子部位；方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)2、嗎啡平坦的芳環(huán)、堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上、有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方嗎啡、合成鎮(zhèn)痛藥及腦啡膚在結(jié)構(gòu)上具有相同藥效構(gòu)象鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶美沙酮嗎啡鹽酸嗎啡習(xí)題310.嗎啡在酸性溶液中加熱可生成A.

去甲基嗎啡B.偽嗎啡C.N-氧化嗎啡D.阿樸嗎啡E.雙氫嗎啡酮75.鹽酸嗎啡是A.

化學(xué)結(jié)構(gòu)類型為氨基酮類合成鎮(zhèn)痛藥B.成癮性強,臨床上用作鎮(zhèn)痛藥C.從阿片中提取得到嗎啡后成鹽得鹽酸嗎啡D.與甲醛硫酸試液反應(yīng)顯紫堇色E分子中含有酚羥基，易發(fā)生氧化反應(yīng)76.對嗎啡氧化有促進作用的因素是（ABCD）A.堿性條件 B.日光C.重金屬離子D.空氣中的氧E.酸性條件77.嗎啡生成偽嗎啡的條件是（ABCD）A.堿性B.光照C.空氣中的氧D.重金屬離子E.酸性鹽酸嗎啡習(xí)題25.嗎啡、合成鎮(zhèn)痛藥及腦啡膚在結(jié)構(gòu)上具有A.相同的構(gòu)型B.相同的疏水性C.

相同藥效構(gòu)象D.相同的基本結(jié)構(gòu) E.化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性

6.以下嗎啡和合成鎮(zhèn)痛藥化學(xué)結(jié)構(gòu)特點不相符的是A.一個堿性中心,并在生理pH下,能電離為陽離子B.

堿性中心和平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)不在一個平面上C.含有哌啶或類似哌啶環(huán)的空間結(jié)構(gòu)D.羥鏈部分(嗎啡結(jié)構(gòu)中C15/C16)凸出于平面前方E.分子中具有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)

7.以下對嗎啡的論述錯誤的是A.環(huán)C為哌啶環(huán)呈椅式構(gòu)象,環(huán)A為苯環(huán)以直立鍵取代在哌啶環(huán)4上B.堿性氮原子與平坦的芳環(huán)在同一平面上，Cl5-C16的羥基部分凸出于平面的前方C.

天然嗎啡呈右旋性,左旋體無活性D.為μ阿片受體激動劑,鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)高度相關(guān)E.為五個環(huán)稠合的部分氫化菲的衍生物，分子中有五個手性碳原子鹽酸嗎啡習(xí)題12.嗎啡易被氧化變色是因為結(jié)構(gòu)中含有A.酚羥基B.哌啶環(huán)C.醚鍵D.雙鍵 E.醇羥基3.嗎啡與下列敘述中的哪項不符A.分子中含有五個手性碳原子B.分子中含有哌啶環(huán)C.分子中含有酸性基團和堿性基團D.與甲醛硫酸試液顯紫堇色E.

水溶液用Na2C03堿化可析出油滴狀物4.下列敘述中與鹽酸嗎啡不符的是A.在水中溶解,略溶于乙醇B.

結(jié)構(gòu)中含有四個環(huán)狀結(jié)構(gòu)C.水溶液加FeC13試液呈藍色D.與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色,繼變藍色,最后變?yōu)榫G色E.為兩性化合物構(gòu)效關(guān)系（嗎啡類）結(jié)構(gòu)改造1結(jié)構(gòu)改造2結(jié)構(gòu)改造3結(jié)構(gòu)改造4為了克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用，進行了結(jié)構(gòu)改造工作P42結(jié)構(gòu)改造417N取代基變化，可導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用下降，成為部分激動劑（納布啡μ拮抗κ激動）完全拮抗劑（納洛酮）。結(jié)構(gòu)改造36，14位引入乙撐或乙烯撐，7位引入較大基團，高效的μ受體激動劑，成癮性極低。埃托啡1000-10000倍（動物)200倍（人）結(jié)構(gòu)改造26位醇羥基氧化為酮，7，8位雙鍵氫化，鎮(zhèn)痛作用強8-10倍，成癮性增加。氫嗎啡酮14位引入羥基，羥嗎啡酮，高度成癮。結(jié)構(gòu)改造13位酚羥基烷化，鎮(zhèn)痛活性降低可待因6位醇羥基烷化，鎮(zhèn)痛作用增強6位酯化活性增強，親酯性增強易進入中樞，易成癮。4，鑒別反應(yīng)(嗎啡)鑒別反應(yīng)1(嗎啡)鑒別反應(yīng)2(嗎啡)鑒別反應(yīng)3、4(嗎啡)鑒別反應(yīng)5(嗎啡)鑒別反應(yīng)6(嗎啡)鑒別反應(yīng)6

(嗎啡)F，亞硝酸反應(yīng)，可能生成喹尼特洛（Quinitrol）和2-亞硝基嗎啡的混合物，加氨水顯黃棕色。本反應(yīng)可檢查出可待因中混入的微量Morphine。鑒別反應(yīng)5(嗎啡)E,本品溶于稀硫酸，加入碘酸鉀溶液，由于Morphine的還原性，析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾至黑色?？纱驘o此反應(yīng)，可供區(qū)別。嗎啡可待因鑒別反應(yīng)3、4(嗎啡)C,與甲醛硫酸試液反應(yīng)呈藍紫色（Marquis反應(yīng)）D,與鉬酸銨硫酸溶液顯紫色，繼變藍色，最后變?yōu)樽厣‵rohde反應(yīng)）。鑒別反應(yīng)2(嗎啡)B,鹽酸嗎啡水溶液與中性三氯化鐵試液反應(yīng)呈藍色鑒別反應(yīng)1(嗎啡)

a,鐵氰化鉀亦可使Morphine氧化為Dimorphine，本身還原為亞鐵氰化鉀；再與三氯化鐵作用，則生成亞鐵氰化鐵而顯藍色。（利用其還原性）可待因無此反應(yīng)。3，脫水及分子重排(嗎啡)

生成阿樸嗎啡，對嘔吐中樞有顯著興奮作用，臨床上用作催吐劑。阿樸嗎啡阿樸嗎啡阿樸嗎啡：鄰二酚結(jié)構(gòu)，易被氧化，可被稀硝酸氧化為鄰醌呈紅色；2，還原性(嗎啡)Morphine及其鹽類易被氧化。嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色，還原產(chǎn)物（嗎啡）還原機理（嗎啡）還原機理（嗎啡）屬自由基反應(yīng)，空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子可促進此反應(yīng)，并與溶液pH值有關(guān)還原產(chǎn)物（嗎啡）雙嗎啡（偽嗎啡）N-氧化嗎啡1，酸堿性(嗎啡)Morphine為兩性物質(zhì)堿性