胱抑素C-一種新的心腎標(biāo)記物-楊萍教學(xué)文稿

胱抑素C—一種新的心腎標(biāo)記物-楊萍CKD+CAD慢性腎臟疾病冠心病

20%的冠心病患者合并有CKD，

約50%的CKD患者會(huì)發(fā)生心血管疾病心腎交叉、心腎共病

心腎同為循環(huán)系統(tǒng)上的兩個(gè)重要器官，不僅通過血管相互連接，還通過內(nèi)分泌效應(yīng)和交感腎上腺系統(tǒng)，保持著密切的聯(lián)系。兩個(gè)器官相互依存、相互調(diào)節(jié)、相互補(bǔ)充，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。在心、腎損害的早期，兩器官損害獨(dú)立存在，并彼此間具有一定的相互代償能力，有助于減輕損害。隨著病因的長(zhǎng)期作用和器官損害的持續(xù)進(jìn)行，特別是當(dāng)RAS活化、交感腎上腺系統(tǒng)活化后，兩器官損害的關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗷プ饔谩⒒橐蚬?，形成惡性循環(huán)，加速器官的損害和衰竭進(jìn)程。

心腎相連血流動(dòng)力學(xué)相連：心衰-腎灌注壓降低-腎單位的壞死和凋亡；腎灌注壓是由跨腎灌注壓(平均動(dòng)脈壓與中心靜脈壓之差)決定的，而并非是動(dòng)脈壓。肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全及三尖瓣返流均可導(dǎo)致腎靜脈壓的升高，從而降低腎灌注壓。給予縮血管藥物、增加心臟后負(fù)荷，可使中心靜脈壓增高，腎灌注壓下降，腎血流及尿量惡化血流動(dòng)力學(xué)相連：血流動(dòng)力學(xué)相連腎灌注壓↓腎單位壞死與凋亡GFR下降鈉水潴留后負(fù)荷增加內(nèi)分泌相連：

慢性心衰患者腎灌注壓降低而激活RAAS系統(tǒng)；早期，代償增多的兒茶酚胺類物質(zhì)和血管緊張素II，實(shí)現(xiàn)SNS對(duì)細(xì)胞外液和血壓的調(diào)節(jié)。但是，SNS的過度激活可致腎血管收縮，腎血流量減少，腎功能受損時(shí)，神經(jīng)激素及SNS兩者間的不協(xié)調(diào)也可激活RAAS系統(tǒng)。導(dǎo)致患者心腎結(jié)構(gòu)及功能的嚴(yán)重?fù)p害。RAAS系統(tǒng)的激活還可引起醛固酮產(chǎn)生增多，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，也會(huì)對(duì)腎臟及心臟產(chǎn)生不利影響。內(nèi)分泌相連腎灌注壓↓RAAS、SNS系統(tǒng)激活腎血流量↓腎血管收縮腎功能下降醛固酮分泌↑血管內(nèi)皮功能障礙心室重構(gòu)血管的生物性改變：

腎血管動(dòng)脈粥樣硬化：隨著年齡的增加，全身動(dòng)脈粥樣硬化病變可累及腎動(dòng)脈，使腎動(dòng)脈狹窄，腎血液灌注減少。動(dòng)脈粥樣硬化可使局部炎癥反應(yīng)劇烈、氧自由基產(chǎn)生增加，對(duì)血管壁產(chǎn)生損害，動(dòng)脈粥樣硬化可使血管內(nèi)皮功能減退，使腎臟血管對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)增加，對(duì)舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低，使得腎血管阻力增加。心力衰竭治療過程中所使用的多種藥物,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等大多是經(jīng)腎臟排泄；血管的生物性改變年齡↑危險(xiǎn)因素↑動(dòng)脈粥樣硬化（+）氧化應(yīng)激↑血管內(nèi)皮功能障礙腎臟血管阻力↑腎臟硬化、纖維化、細(xì)胞凋亡CRS4型and

:孿生體所謂CRS是指對(duì)于心臟和腎臟，其中某一器官的急慢性功能異?？赡軐?dǎo)致另一器官的急慢性功能異常。心腎綜合征（心腎共?。┬哪I綜合征（CRS）廣義：心臟和腎臟中一個(gè)器官對(duì)另一個(gè)器官的功能損害不能進(jìn)行代償時(shí)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心臟和腎臟功能的共同損害的臨床綜合征狹義：慢性心力衰竭(CHF)引起的進(jìn)行性腎功能損害、利尿劑抵抗和心臟容量負(fù)荷過度，最終導(dǎo)致心力衰竭(HF)進(jìn)一步惡化的臨床綜合征ClaudioRonco，etal.CardiorenalSyndrome.JournaloftheAmericanCollegeCardiology.2008:52(19).CarrieGeisberg.ClevelandClinicJournalofMedicine.2006:73(5)分型BloodPurif,2009;27:114–126系統(tǒng)性病變慢性急性心-腎腎-心腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1

受體腎素AngI血管緊張素AngII生物學(xué)效應(yīng)ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8

RAAS是心腎共病的橋梁ACEIs內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動(dòng)脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S血管內(nèi)皮功能損傷是心腎共病的共同通路。內(nèi)皮功能受損是啟動(dòng)因素LDL-C是重要致病因子炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與致病全過程，內(nèi)皮功能不全正常動(dòng)脈1960年急性心肌梗死與急性腎損傷的治療2010年急性心肌梗死、急性腎損傷的治療及死亡率變化急性腎損傷的新的生物標(biāo)記物：NGAL、KIM1、胱抑素C、IL-18、L-FABP（NGAL：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白

IL-18：白細(xì)胞介素-18KIM-1：腎臟損傷因子-1L-FABP：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白）胱抑素C-----新型的腎損傷標(biāo)記物亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C

它存在于所有的體液中,其中腦脊液中的濃度最高,尿液中的濃度最低。人體內(nèi)所有的有核細(xì)胞都可以穩(wěn)定地產(chǎn)生胱抑素C。代謝特點(diǎn)：產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響；自由通過腎小球?yàn)V過，無(wú)腎小管分泌；在近曲小管能全部被吸收；吸收后被完全降解，不再進(jìn)入血循環(huán)。研究方向：評(píng)估腎小球?yàn)V過率（GFR）的高度敏感和特異的指標(biāo)預(yù)后標(biāo)記物對(duì)于慢性腎臟疾病，胱抑素C是全因死亡率的預(yù)測(cè)因子心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的預(yù)后標(biāo)記物胱抑素C與肌酐作為GFR標(biāo)記物的比較要求胱抑素C肌酐產(chǎn)生恒定√管家基因調(diào)控大劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)↑甲狀腺功能減退/亢進(jìn)↓/↑√個(gè)人相對(duì)恒定不同人之間受肌肉含量及飲食影響僅通過腎臟濾過排出√√（√）腎小球?yàn)V過率下降時(shí)，腎小管分泌可達(dá)到30%無(wú)重吸收（無(wú)重新吸收入血循環(huán)）√√腎小管重吸收后被蛋白水解掉√√胱抑素C與肌酐作為GFR標(biāo)記物的比較影響因素胱抑素C肌酐不依賴于肌肉含量√√X肌酐的產(chǎn)生于肌肉代謝直接相關(guān)不依賴于年齡、性別√1歲以上即達(dá)到成人水平；隨年齡的增加反映了腎功能隨年齡的下降X兒童時(shí)期，肌酐水平隨年齡增加；男性＞女性；老年人隨著肌肉含量的下降，根據(jù)肌酐的水平會(huì)高估腎功能狀況參考值0.53-0.95mg/L（1歲以上男性和女性）受年齡、性別影響胱抑素C與肌酐作為GFR標(biāo)記物的比較方法學(xué)要求胱抑素C肌酐分析物穩(wěn)定√√√√測(cè)定方法簡(jiǎn)單、快捷，可以廣泛應(yīng)用√√√分析結(jié)果的可信性√√小。影響因素較多：膽紅素、透析、血糖、藥物等。標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行中√胱抑素C在慢性腎臟中的應(yīng)用慢性腎臟疾?。憾x：腎臟損害≥3個(gè)月，即腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常伴或不伴有腎小球?yàn)V過率（GFR）降低。

胱抑素C對(duì)于隨年齡GFR的下降更敏感胱抑素C在急性腎損傷或急性腎衰竭中的應(yīng)用發(fā)病率：

住院患者5%-10%；重癥監(jiān)護(hù)患者30%-50%。

死亡率：近30年死亡率＞40%未改變

臨床預(yù)后差，治療費(fèi)用高。

改善臨床結(jié)局的需要：

準(zhǔn)確的檢測(cè)GFR的較小的下降或變化胱抑素C在診斷急性腎衰竭中的應(yīng)用急性腎衰竭的天數(shù)：胱抑素C較肌酐診斷ARF1-2天。Herget-RosenthalS,KidneyInt2004胱抑素C-較好的評(píng)估GFR的指標(biāo)

“…血清胱抑素C是一種評(píng)價(jià)GFR的合適和有效的生物標(biāo)志物，較血清肌酐好。

KalansooriyaAetal.BritJBiomedSci2007

胱抑素C與胱抑素C為基礎(chǔ)的eGFR的估算的潛力在于：

i)識(shí)別CKD２期，如GFR60-90mL/min/1.73m，特別是在

患者肌肉含量異常時(shí)

ii)早期檢測(cè)急性腎損傷。

Herget-RosenthalSetal.ClinBiochem20071.胱抑素C的代謝特點(diǎn)決定了其能早期、準(zhǔn)確反映腎小球?yàn)V過功能的較小的變化。2.在慢性腎臟疾病中，胱抑素C多用于腎小球?yàn)V過率正常的患者及以肌酐為基礎(chǔ)評(píng)估腎功能誤差較大的患者中。3.胱抑素C的變化較肌酐早，是檢測(cè)急性腎損傷及急性腎衰竭的有效指標(biāo)。胱抑素C與心血管疾病心血管健康研究(CHS)NIH贊助隊(duì)列研究受試者：老年，平均年齡75歲；在4500名參加者中檢測(cè)胱抑素C平均隨訪時(shí)間:7-9年結(jié)果:胱抑素C預(yù)測(cè)1.全因死亡率2.心血管死亡率（特別是之前沒有CVD病史的患者中）

心血管事件

心衰

認(rèn)知障礙和肢體障礙

進(jìn)展為慢性腎臟疾病CHS中全因死亡率ShlipakMG,NEnglJMed2005五分位CHS中心血管死亡率五分位ShlipakMG,NEnglJMed2005心血管事件及死亡

全因心血管非心血管心衰心肌梗死卒中死亡率死亡率死亡率

ShlipakMG,AnnInternMed2006CHS中心衰的發(fā)生率SarnakMJ,AnnInternMed2005※調(diào)整年齡、性別、種族等其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后已做的工作1慢性心衰患者血清胱抑素C表達(dá)水平的變化及意義背景：血清CysC水平作為慢性心衰患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在預(yù)后評(píng)估方面明顯優(yōu)于肌酐。目的：探討CysC水平的改變與心功能以及與患者近期預(yù)后（3個(gè)月內(nèi)）的關(guān)系方法：比較心衰組與對(duì)照組及不同心功能分級(jí)患者血清CysC的水平，通過電話隨訪、病例查詢等方式記錄患者住院期間及出院3個(gè)月內(nèi)主要心血管事件、病死率和再入院率。研究結(jié)果：與對(duì)照組相比，NYHAⅡ級(jí)的患者CysC、BNP、LVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NYHAⅢ級(jí)、NYHAⅣ級(jí)患者各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血清CysC與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.042,

P<0.01）；CysC與BNP呈正相關(guān)（r=4.375E-5,P<0.01）與血清CysC正常組比較,高血清CysC組患者心血管事件發(fā)生率、3個(gè)月內(nèi)全因死亡率、3個(gè)月再入院率都明顯提高，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。已做的工作2胱抑素C在對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷早期診斷中的研究背景：目前，對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損害的診斷多依據(jù)其定義，即以術(shù)后血清肌酐的絕對(duì)值升高0.5mg/dL(44.2umol/L)或比例升高25%為評(píng)價(jià)指標(biāo)。但血清肌酐水平影響因素較多，且不能反映早期腎功能損害。目的：通過比較對(duì)比劑應(yīng)用前后血清胱抑素C與肌酐的變化，評(píng)價(jià)胱抑素C在對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷早期診斷中的意義。研究結(jié)果：術(shù)前胱抑素C基線水平為（1.09±0.33mg/L），術(shù)后即刻胱抑素C（1.10±0.31mg/L）較術(shù)前無(wú)明顯變化(P=0.186）；術(shù)后24小時(shí)，胱抑素C濃度較術(shù)前升高（1.14±0.26mg/L，28例），且P=0.03＜0.05，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后72小時(shí)胱抑素C恢復(fù)至基線水平。術(shù)后即刻、術(shù)后24小時(shí)肌酐水平較術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后72小時(shí)肌酐水平較基線水平升高（P=0.04）。術(shù)后24小時(shí)血清肌酐升高超過0.5mg/dL5例，術(shù)后72小時(shí)出現(xiàn)血清肌酐升高超過0.5mg/dL9例。術(shù)后7天復(fù)查相關(guān)肌酐恢復(fù)正常。

通過對(duì)術(shù)后