血脂治療新進展(趙水平)備課講稿

血脂治療新進展(趙水平)2012AHA正式倡議：初級預防Primordialprevention：兒童應進行血脂普查NHLBI推薦兒童全面普查血脂Anexpertpanelisrecommendingthatallchildren,regardlessoffamilyhistory,undergouniversalscreeningforelevatedcholesterollevels.所有兒童，無論是否有疾病家族史，均應接受全面的膽固醇水平檢測。9~11歲兒童應接受非高密度脂蛋白膽固醇水平檢測，無需空腹或在空腹狀態(tài)下接受血脂水平檢測；超重或有其他危險因素的兒童，應在10歲時接受空腹血糖水平檢測。

SidneySmithpresentsastatusupdatefromtheNHLBICVguidelines兒童全面普查血脂：

支持與反對支持反對強烈推薦兒童全面普查血脂，證據(jù)等級B級證據(jù)來源于觀察性研究、基因自然病史研究、高質量的診斷性研究無隨機對照的RCT研究表明，治療兒童血脂升高，具有長期的心血管獲益，也無長期應用的安全性數(shù)據(jù)經典膽固醇理論的新證據(jù)孟德爾隨機研究血脂異常動脈粥樣硬化疾病ACC2012報告LoweringLDLearlyinlifehasthepotentialtoreducecoronaryheartdisease：AMendelianRCT孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個與降低LDL-C相關的DNA序列的九個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點：CHD，心血管死亡，MI，冠脈重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關的SNPs）或單序列變化冠心病事件結局早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風險研究結果：所有九個單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少了50-60％的冠心病風險。

降LDL-C的時間點評估的來源調整為降低每38.7mg/dl(1mmol/L)單位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差異)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的薈萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期

降低LDL-C

0.44=0.76

比較臨床益處38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR啟示：降低LDL-C的幅度和持續(xù)時間都重要！LDL-C每降低1mmol/L，開始于生命早期的持久降低較生命中后期使用他汀所產生的降低能夠帶來3倍的臨床受益，臨床血脂的現(xiàn)狀強調對高危人群的積極降膽固醇治療。LDL-C盡可能降至低些。降脂藥物應堅持長時間服用。降脂能防治心腦血管病!

為什么？因為動脈粥樣硬化是心腦血管病的主要病理基礎。降脂治療能直接干預動脈粥樣硬化，是目前最為有效的措施。“膽固醇餡水餃”:

動脈粥樣硬化斑塊典型形狀由平滑肌細胞和膠原構成的“纖維帽”主要由膽固醇構成的“脂質核”泡沫細胞侵入動脈內皮下的單核細胞ASTEROIDStudyNissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病變最嚴重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（P<0.001）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥COSMOSStudyTakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

-10-8-6-4-20246810瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥SATURN研究設計1385例患者再隨機化

LDL-C<3.0mmol/L和TG<5.65mmol/L患者

CAD的臨床證據(jù)高脂血癥左主冠狀動脈:管腔直徑減少≤50%18–75歲RSV20mgATV40mgRSV40mgATV80mg篩選期2周治療期104周LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;TG=甘油三酯;CAD=冠心?。╟oronaryheartdisease）;RSV=瑞舒伐他汀;ATV=阿托伐他汀NichollsSJetal.CurrMedResOpin2011;27;1119–1129.瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥時間加權的脂質水平和hsCRPRSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)PLDL-C(mg/dL)62.6+1.070.2+1.0<0.01HDL-C(mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯(mg/dL)?120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C/HDL-C1.3+0.11.5+0.1<0.001CRP,mg/L?1.1(0.5,2.4)1.0(0.5,2.0)0.05NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874?中位數(shù)瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥SATURNStudyP=0.17?(n=520)(n=519)NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874?組間比較；*與基線比較(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥SATURN研究點評動脈粥樣硬化疾病進展與LDL之間的相關性以IVUS作為檢測手段，以斑塊負荷為替代終點的研究對于臨床實踐的價值他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達到LDL-C水平的關系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC進展逆轉僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究SATURN4

阿托伐他汀80mgSATURN4

瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥治療后LDL-C(md/L)1008015060現(xiàn)有證據(jù)表明人體內動脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關他汀通過大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉斑塊發(fā)展既往由于檢測手段限制，只在動粥晚期病變中檢測到大的膽固醇結晶裂隙，（制備標本前膽固醇結晶占據(jù)膽固醇結晶裂隙，制備標本過程中由于膽固醇結晶溶解，只留下膽固醇結晶裂隙），因此，既往人們認為膽固醇結晶是動粥病變的晚期改變，對動粥進程影響不大膽固醇結晶裂隙高膽固醇喂養(yǎng)小鼠12周，對小鼠主動脈竇節(jié)段分別進行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡紅色：巨噬細胞藍色：DNA染色綠色：膽固醇結晶使用共聚熒光技術，高膽固醇飲食2周后，小鼠主動脈竇節(jié)段即發(fā)現(xiàn)膽固醇結晶，同時有大量巨噬細胞聚集；正常飲食小鼠未發(fā)現(xiàn)膽固醇結晶DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362正常飲食高膽固醇飲食12周8周4周2周JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164LDL進入內膜泡沫細胞形成泡沫細胞內形成膽固醇結晶泡沫細胞凋亡，細胞外脂質沉積富含脂質壞死核心的斑塊壞死核心形成反復循環(huán)不穩(wěn)定斑塊的基礎動脈滋養(yǎng)血管液態(tài)膽固醇系統(tǒng)觸發(fā)斑塊破裂伴斑塊內出血較大脂質核心：結晶條刺破纖維帽導致斑塊破裂，同時刺破動脈滋養(yǎng)血管導致斑塊內出血較小脂質核心：結晶條刺入纖維帽導致斑塊侵蝕JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164YELLOW研究：ReductioninYELlowPlaquebyAggressiveLipidLOWeringTherapyTrialAnnapoornaSKini,PRMoreno,JKovacic,ALimaye,ZAAli,JSweeny,UBaber,RMehran,GDangas,SKSharmaACC.12|Chicago|March2012強化他汀治療能否減少斑塊脂質成分？背景多項大型隨機對照研究顯示他汀在冠心病初級及二級預防中發(fā)揮重要作用1

灰度IVUS檢查顯示他汀對于非閉塞病變可以逆轉斑塊進展過程2

然而，他汀對于較嚴重狹窄病變（FFR≤0.8)是否能夠改善斑塊成分或冠脈血流，目前仍不清楚4S,WOSCOPS,CARE,LIPID;REVERSAL,ASTEROID,PROSPECT,CAMELOT,STRADIVARIUS,SATURN假設：高劑量他汀治療可以減少閉塞病變斑塊內脂質核心單中心、前瞻隨機單盲研究擇期PCI的較嚴重狹窄病變患者（在靶血管PCI治療后，對非靶血管進行FFR評估，如果FFR≤0.8入選本研究）

標準治療組vs

強化他汀治療組（瑞舒伐他汀40mg/天）非靶血管影像學評估：灰度IVUS、近紅外(NIRS)

主要終點：采用NIRS檢測短期（6-8周）高劑量他汀治療后，冠脈脂質負荷指數(shù)變化lipidcoreburdenindex(LCBI)研究方法近紅外光譜分析法(NIRS)DistalProximal冠心病雙支或三支病變(n=87)試驗流程*Optimalmedicaltherapyforallpatients冠脈脂質負荷指數(shù)變化lipidcoreburdenindex(LCBI)LCBI變化率ΔLCBIP=0.04P=0.09P=0.05標準強化LesionLCBImLCBI/10mmmLCBI/4mmBaselineLesionLCBI:259Follow-upMax10mmLCBI:511Max4mmLCBI:802LesionLCBI:177Max10mmLCBI:289Max4mmLCBI:474CaseExamplePlaqueArea5.6mm2PlaqueArea5.5mm2FFR:0.78FFR:0.74JUPITER：

在低?；颊咧性俅巫C實降LDL-C價值無心梗、卒中、血運重建史

LDL-C<130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點事件降低44%LDL-C降至55mg/dLJUPITER–VeryLowLDL-CSubgroupData

Adverseeventrateper100,000person-yearsHsiaJetal.Circulation2009;120(Suppl):S499-S500;Abs1422PlaceboAllRSVP-valuevsPlaceboRosuvastatinP-valuevsLDL-Cnot<50mg/dLLDL-C>50mg/dLLDL-C<50mg/dLN=8150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscleweakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheralneuropathy2172060.8242112030.910Cognitiveimpairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.1147726600.367Cancer125911900.548132210760.127Primaryendpointeventsper100,000person-yearsMajorCVevents1183634<0.00018574430.0003JUPITER：中風減少-48%EverettBM,etal.

Circulation2010;121:143-150.EndpointRosuvastatinNPlaceboNHR95%CIPValue所有中風33640.520.34-0.790.002非致死性中風30580.520.33-0.800.003Fatalstroke36缺血性中風23470.490.30-0.810.004出血性中風690.670.24-1.880.44Unknown48TIA28300.930.56-1.560.79JUPITER–中風亞組資料OccurrenceofStrokeEverettBM,etal.

Circulation2010;121:143-150.如何選擇他汀？降脂療效 安全性評價費用2012年2月28日FDA發(fā)布聲明

要求他汀類藥物更改安全性標簽該聲明主要包括3部分肝酶監(jiān)測2.血糖和認知功能3.藥物相互作用/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA對他汀藥物說明書更新的主要內容撤銷他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關他汀認知方面的信息沒有對任何他汀的腫瘤安全性作出調整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引起嚴重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)<3xULN一過性增高：多發(fā)生開始治療或增加劑量的頭3個月絕大多數(shù)為孤立性無癥狀轉氨酶增高與肝功能衰竭無明確關系他汀引起肝酶增高特點0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀(20,40,80mg)瑞舒伐他汀(5,10,20,40mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)ALT>3×ULN的發(fā)生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好

ALT>正常上限的3倍:LDL-C的降低程度ALT持續(xù)升高：ALT連續(xù)兩次>3倍正常上限BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29K

DavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557FDA聲明：

放寬他汀類藥物對肝酶監(jiān)測的要求已修正的標簽刪除了對服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測肝酶的必要性。新標簽推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測。FDA認為，他汀類藥物所致嚴重肝損傷罕見，且在個體病人中無法預測。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測在發(fā)現(xiàn)或預防嚴重肝損傷方面似乎無效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA對他汀藥物說明書更新的主要內容撤銷他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關他汀認知方面的信息沒有對任何他汀的腫瘤安全性作出調整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次FDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，

是基于以下多篇文獻數(shù)據(jù)1.SattarN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestigMed.2009;57:495-499.7.SabatineMS,etal.Circulation2004;110(SupplI):S834.8.KohKK,etal.JAmCollCardiol2010;55:1209-1216.9.ThongtangN,etal.AmJCardiol2011;107:387-392.本次更改FDA引用文獻相關文獻涉及的他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風險Sattar20101√√√√√Rajpathak20092√√√√√√√Mills2