強(qiáng)化降糖與心血管受益之追本溯源

強(qiáng)化降糖與心血管受益之追本溯源第一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日目錄UKPDS/DCCT，糖尿病領(lǐng)域研究的里程碑血糖與心血管疾病相關(guān)性研究第二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日糖尿病并發(fā)癥是否可以預(yù)防

——始于60年代的辯論1966年和1974年出版的《內(nèi)科學(xué)爭(zhēng)端》中對(duì)“糖尿病并發(fā)癥是否可以預(yù)防”進(jìn)行辯論。IngelfingerFJetal.ControversiesininternalmedicineⅡPhiladelphia:WBSaunders,1966:489可以!不可以!爭(zhēng)論的結(jié)果：需要前瞻、干預(yù)性臨床試驗(yàn)哈佛Joslin糖尿病中心耶魯大學(xué)第三頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS：糖尿病領(lǐng)域里程碑式的研究1977年啟動(dòng)，1998年發(fā)表主要結(jié)果，治療的平均時(shí)間是11年，耗資3860萬(wàn)美元來(lái)自英國(guó)的23個(gè)糖尿病中心5102例病人觀察強(qiáng)化血糖治療（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能減少患者病死率和改善生活質(zhì)量嚴(yán)格控制血壓（150/85）可否能減少并發(fā)癥的危險(xiǎn)性比較不同降糖、降壓治療的特殊優(yōu)缺點(diǎn)第四頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日強(qiáng)化治療與常規(guī)治療間HbA1c相差0.9%AdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet.1998;352:83798766.2%正常值上限00369隨訪年1218傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療7.46.68.47.58.78.1MedianA1C(%)(7.9%

vs7.0%)第五頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS:強(qiáng)化治療降低微血管并發(fā)癥發(fā)生率累積發(fā)生率:346of3867Patients(9%)UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.

隨訪年P(guān)atientswitheventsRiskreduction25%

(95%CI:7%-40%)0%10%20%03691215

強(qiáng)化治療(n=2729)常規(guī)治療(n=1138)25%15%5%P=0.0099第六頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS:心血管事件收益在顯著性邊緣(P=0.052）UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.心梗患者(%)隨訪（年）30201000 3 6 9 12 15風(fēng)險(xiǎn)降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療第七頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS：并發(fā)癥與HbA1c線性相關(guān)0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011Adjustedincidenceper1000person-yearsMyocardialinfarctionMicrovascularendpointsUpdatedmeanA1c(%)StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.第八頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS35,BMJ2000;321:405-12UKPDS流行病學(xué)分析：HbA1c降低1%的獲益

–21%全部并發(fā)癥

–14%

–14%

–12%

–37%糖尿病相關(guān)死亡總死亡率心肌梗死卒中微血管病變

–21%第九頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS：流行病學(xué)分析與臨床試驗(yàn)的差異第十頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS結(jié)果提示HbA1C水平與并發(fā)癥危險(xiǎn)之間存在連續(xù)性關(guān)系強(qiáng)化降糖并不存在閾值，在患者能夠耐受的前提下，HbA1C

水平越低越好第十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日強(qiáng)化降糖的美好愿景強(qiáng)化降糖趨于正常水平心血管收益？至接近正常水平更多第十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)DiabetesControlandComplicationTrial(DCCT)1441例1型糖尿病為期10年，1993年發(fā)表結(jié)果強(qiáng)化治療組較常規(guī)診療組視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的發(fā)生率減少了39％～76％嚴(yán)格控制血糖對(duì)預(yù)防糖尿病人的慢性并發(fā)癥有重要意義第十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353:2643-53.主要終點(diǎn)事件:

非致死性心梗,中風(fēng),心血管死亡,確診的心絞痛,血管重建平均隨訪:6.5年(1983–1993)DCCT1型糖尿病,年齡13to40歲N=1441EDICn=1394(97%)隨訪:11年(1994–2005)強(qiáng)化治療組*傳統(tǒng)治療組?所有患者接受強(qiáng)化治療*≥3胰島素注射or胰島素泵治療/日?1–2注射/日研究設(shè)計(jì)第十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日DCCT：常規(guī)組與強(qiáng)化組血糖常規(guī)組與強(qiáng)化組血糖差異：1.8%強(qiáng)化：7.1%常規(guī)：8.9%第十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日AdaptedwithpermissionfromSkylerJ.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977RelativeRisk視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變微量白蛋白尿HbA1c(%)151311975316789101112強(qiáng)化治療組較常規(guī)診療組視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的發(fā)生率減少了39％～76％DCCT：糖化血紅蛋白與并發(fā)癥線性相關(guān)第十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日1993年公布的DCCT研究發(fā)現(xiàn)，積極的降糖治療能夠降低糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變的發(fā)生。但是，由于DCCT研究隨訪期相對(duì)較短，未對(duì)血糖控制與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系做出判斷1441名在DCCT研究開始就接受觀察的患者中，有1422名完成DCCT觀察。其中1394（97%）同意接受長(zhǎng)期的DCCT/EDIC隨訪研究，在這其中，有1340名完成了最終的EDIC研究。DCCT/EDIC研究的結(jié)果于2005年2月公布

EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsEDIC-DCCT后續(xù)研究第十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日DCCT/EDIC早期強(qiáng)化治療對(duì)心血管事件

發(fā)病危險(xiǎn)的影響全部事先定義的心血管終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)下降42％，P＝0.02NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53第十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降57％，P＝0.02DCCT/EDIC早期強(qiáng)化治療對(duì)心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的影響NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53第十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日DCCT和UKPDS使?fàn)幷撝x幕英國(guó)UKPDS研究：平均隨訪10年，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白每降低1％，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低35％于10年后開始的美國(guó)DCCT研究，在1993年公布結(jié)果：經(jīng)過(guò)7年的強(qiáng)化血糖控制，糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變的進(jìn)展顯著降低20世紀(jì)末完成的這兩項(xiàng)研究得出一個(gè)明確的結(jié)論：嚴(yán)格控制血糖可改善預(yù)后，結(jié)束了有關(guān)治療的這個(gè)核心問(wèn)題長(zhǎng)達(dá)50年的爭(zhēng)論第二十頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS/DCCT采用的血糖評(píng)價(jià)指標(biāo)：

糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白（GHb）是葡萄糖與成熟細(xì)胞中的血紅蛋白（HbA）的結(jié)合物，其結(jié)合比例與血中葡萄糖平均濃度有直接關(guān)聯(lián)。正常人約3—6%的血紅蛋白被糖基化；糖尿病患者被糖化的血紅蛋白可高達(dá)正常人的兩倍甚至三倍；能評(píng)價(jià)總體血糖控制情況，不受短期血糖波動(dòng)影響；HbA1c最初被看作自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）十分有用的補(bǔ)充。在今天HbA1c被看作血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在評(píng)價(jià)臨床血糖控制總體情況及臨床研究中均廣泛采用第二十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日PUBMED上最早的糖化血紅蛋白文章

—1977年長(zhǎng)期血糖控制糖尿病病人糖化血紅蛋白與長(zhǎng)期血糖控制第二十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日DCCT對(duì)HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化的貢獻(xiàn)DCCT的結(jié)果確立了糖化血紅蛋白值可以作為反映平均血糖值的一個(gè)指標(biāo)根據(jù)DCCT的數(shù)據(jù)，以下的直線回歸方程式可以將糖化血紅蛋白值用來(lái)估計(jì)平均血糖值：

MBG估計(jì)值＝30.9×（糖化血紅蛋白值）－60.6

美國(guó)臨床化學(xué)協(xié)會(huì)（AACC）在1993年成立了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)來(lái)致力于糖化血紅蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化。這個(gè)努力的結(jié)果導(dǎo)致了全國(guó)糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目（NGSP）的建立當(dāng)實(shí)驗(yàn)室采用了NGSP認(rèn)可的檢測(cè)方法之后，它所提供的是一個(gè)經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的糖化血紅蛋白值，與DCCT的結(jié)果互相吻合。第二十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日HbA1c對(duì)血糖粗線條的評(píng)價(jià)HbA1cHbA1c6.0%時(shí)間6.0%HbA1c能代表血糖控制水平，能代表血糖控制質(zhì)量嗎？生理性HbA1c6.0%是否等于病理性6.0％？第二十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日UKPDS/DCCT，糖尿病領(lǐng)域研究的里程碑血糖與心血管疾病相關(guān)性研究目錄第二十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日血糖水平與心血管并發(fā)癥呈線性相關(guān)95783名受試者隨訪12.4年，發(fā)生3707件心血管事件DiabetesCare.1999Feb;22(2):233-40RelativeRiskforCVDEvents第二十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日Diabetesandcardiovasculardisease.TheFraminghamstudy通過(guò)對(duì)以前患有糖尿病的研究對(duì)象隨訪20年發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2到3倍第二十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日高血糖顯著增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)事件數(shù)/百人年無(wú)心梗史人群有心梗史人群事件數(shù)/百人年心肌梗死心肌梗死卒中卒中非糖尿病糖尿病HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998Jul23;339(4):229-34.East－West研究（n＝2194）（n＝238）第二十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日糖尿病及其它心血管危險(xiǎn)因素

增加死亡率StamlerJ.DiabetesCare,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病十年冠心病死亡率（/1000人）糖尿病非糖尿病1101201301401501604567收縮壓（mmHg）血脂（mmol/L）8060403010580604030105n＝347978隨訪12年第二十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日糖尿病患者心血管死亡危險(xiǎn)顯著增加NiskanenetalDiabetesCare1998;21:1861-1869總死亡率心血管死亡率男性P<0.001女性P<0.001CCDDCCDD%%5040302010050403020100男性P<0.001女性P<0.0015年10年15年D－糖尿病組C－對(duì)照組n＝27715年前瞻性研究第三十頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日NakagamiT,etal.Diabetologia2004;47:385–94.

(n=6,817)DECODA研究空腹血糖(mmol/L)

經(jīng)2小時(shí)血糖校正2小時(shí)血糖(mmol/L)

經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡心血管死亡<6.16.1–6.9≥7.0<7.87.8–11.0≥11.1p=0.81p=0.83p<0.001p<0.001多變量風(fēng)險(xiǎn)率心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于餐后高血糖第三十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日真正預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的是餐后血糖(TheDECODEStudyGroup.DiabetesCare.2003;26:688-696.風(fēng)險(xiǎn)比2hPGFPG以已知糖尿病為參照，F(xiàn)PG和2hPG不同濃度區(qū)間心血管疾病死亡率危險(xiǎn)比DECODE研究第三十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，2022年，8月28日餐后高血糖和心血管疾病危險(xiǎn)密切相關(guān)相關(guān)研究

主要發(fā)現(xiàn)DECODE研究2001餐后2小時(shí)血糖是死亡和CVD更好的預(yù)測(cè)因素RIAD研究2000餐后血糖與