2017年主管檢驗技師考試臨床血液學(xué)檢驗講義第三十章常見出血性疾病的實驗診斷

））））））第三十章 常見出血性疾病的實驗診斷一、出血性疾病的概念及分類二、血管壁異常性疾病三、血小板異常性疾病四、凝血因子異常性疾病五、循環(huán)抗凝物質(zhì)增多及相關(guān)疾病六、原發(fā)性纖溶亢進一、出血性疾病的概念及分類1.概念出血性疾病是由于遺傳性或獲得性的因素，導(dǎo)致機體止血、凝血活性的減弱或抗凝血、纖溶活性的增強，引起自發(fā)性或輕微外傷后出血難止的一類疾病。本類疾病的診斷，除病史、家族史和臨床表現(xiàn)外，血栓與止血檢查具有確診的重要價值。分類（1）血管壁異常導(dǎo)致的出血性疾病 ：①遺傳性血管性疾病：如遺傳性毛細(xì)血管擴張癥；有出血傾向的遺傳性結(jié)締組織病包括馬凡綜合征、艾唐綜合征等。②獲得性血管壁結(jié)構(gòu)、功能異常：本病統(tǒng)稱為血管性紫癜，是一組較為復(fù)雜的皮膚、黏膜出血性疾病，包括過敏性紫癜、單純性紫癜、藥物性過敏性紫癜、感染性紫癜等。2）血小板數(shù)量與功能異常引起的出血性疾病：①血小板數(shù)量異常：如血小板減少性紫癜、血小板增多癥。②血小板功能缺陷：遺傳性血小板功能缺陷癥、獲得性血小板缺陷。3）凝血因子異常所致的出血性疾?。孩龠z傳性凝血因子異常：如血友病等。②獲得性凝血因子異常：如肝病、維生素 K缺乏癥。（4）病理性抗凝物增多 所致的出血性疾?。孩佾@得性 FⅧ抑制物。②肝素樣抗凝物 。③抗磷脂抗體綜合征。5）纖溶活性增高所致的出血性疾?。孩龠z傳性纖溶亢進。②獲得性纖溶亢進。6）復(fù)合因素引起的出血性疾病。二、血管壁異常導(dǎo)致的出血性疾病1.過敏性紫癜（allergicpurpura），也稱許蘭-亨諾綜合征（Schonlein-Henochsyndrome）。好發(fā)于兒童和青年人。20歲以前的發(fā)病率占80%以上，本癥是一種變態(tài)反應(yīng)性出血性疾病，主要是由于機體對某些致敏物質(zhì)（過敏原）發(fā)生變態(tài)反應(yīng)而引起全身性毛細(xì)血管壁的通透性和（或）脆性增加，導(dǎo)致以皮膚和黏膜出血為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。臨床特征隨病變部位不同而異。除發(fā)病前常有上呼吸道感染等前驅(qū)癥狀外，典型表現(xiàn)分為五型：））））））））））））1）單純紫癜型：好發(fā)于下肢、關(guān)節(jié)周圍和臀部。紫癜常呈對稱分布，分批出現(xiàn)，大小不等，暗紫紅色，呈丘疹狀或融合成片狀，嚴(yán)重時形成大皰，中心有出血性壞死，可伴血管神經(jīng)性水腫或蕁麻疹。過敏性紫癜的臨床表現(xiàn) ---出血2）關(guān)節(jié)型：多見于膝、肘、踝、腕等大關(guān)節(jié)，呈游走性紅、腫、痛、熱，可伴積液，但不留后遺癥，關(guān)節(jié)癥狀突出者稱為Schonleinpurpura。3）腹型：呈陣發(fā)性腹絞痛或持續(xù)性鈍痛，有壓痛但無肌緊張，可伴惡心、嘔吐、腹瀉、便血，腹部））））））））））））癥狀突出者稱為 Henochpurpura。4）腎型：呈不同程度的蛋白尿、血尿和管型尿，表現(xiàn)為局灶性、節(jié)段性和增殖性腎小球腎炎，嚴(yán)重者可有高血壓、少尿、水腫和腎功能異常。5）混合型：指上述兩型或兩型以上同時出現(xiàn)者。實驗室檢查：本癥缺乏特異性檢驗結(jié)果。血常規(guī)：白細(xì)胞、中性或嗜酸性粒細(xì)胞增高（發(fā)作時）骨髓象：正常血小板計數(shù)及功能試驗：正常凝血和纖溶試驗：正常25%～50%的病人可見尿液改變、腎功能異常、 束臂試驗（CFT）陽性、血沉增快、血清 IgA增高。此外病變血管免疫熒光檢查可見 IgA與補體復(fù)合物的顆粒沉積，此對確診較有價值。2.遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥 （hereditaryhemorrhagictelangiectasia ）亦稱Rendu-Osler-Weber病。它是一種由于毛細(xì)血管壁遺傳性發(fā)育不全所引起的出血性疾病。 本病呈常染色體顯性遺傳。主要病理缺陷是部分毛細(xì)血管壁的中層缺乏彈力纖維及（或）平滑肌層，引起病變部位的局部血管擴張、扭曲和破裂出血。臨床特征有：1）成簇的毛細(xì)血管擴張：多見于上半身，如面部、唇部、口腔、鼻腔、胸部、上肢和手指等。多為紅色或暗紅色，壓之褪色，呈針頭狀、結(jié)節(jié)狀、蜘蛛網(wǎng)狀或瘤狀的突起。2）反復(fù)同一部位出血：幼年時多見鼻衄、齦血，成年后可有胃腸道、泌尿道、呼吸道反復(fù)出血。女性月經(jīng)量增多，手術(shù)、創(chuàng)傷和分娩后出血難止。實驗室檢查：除部分患者的 CFT陽性外，其他血栓與止血檢驗的結(jié)果多為正常 。出血嚴(yán)重者可有低色素小細(xì)胞性貧血。病變部位組織病理學(xué)檢查可見毛細(xì)血管壁缺乏彈力纖維及（或）平滑肌層，此是確診的佐證。3.其他血管性紫癜 包括單純性紫癜、老年性紫癜、機械性紫癜、維生素 C缺乏癥（壞血?。┑?。 這些紫癜都是由于血管壁的通透性、脆性增加或由于免疫球蛋白（ IgG、IgM）、免疫復(fù)合物沉積于血管壁所致。臨床特征是皮膚反復(fù)發(fā)作性紫癜，有時伴有黏膜出血傾向。實驗室檢查：除 CFT陽性外，其他血栓與止血檢驗多數(shù)正常。三、血小板病的實驗診斷1.原發(fā)性（特發(fā)性）血小板減少性紫癜（ idiopathicthrombocytopenicpurpura ，ITP）是一種自身免疫性疾病。臨床上分為急性和慢性兩型：①急性型：典型病例見于 3～7歲的嬰幼兒，紫癜出現(xiàn)前 1～3周常有上呼吸道感染史。起病急驟，常伴發(fā)熱、皮膚紫癜、黏膜出血和內(nèi)臟（胃腸道、泌尿道）出血等，少數(shù)病例可發(fā)生顱內(nèi)出血。病程呈自限性，多數(shù)病例在半年內(nèi)自愈。））））））））））））②慢性型：多數(shù)見于青壯年，以女性為多見。常無誘發(fā)因素，起病緩慢，出血以皮膚、黏膜和月經(jīng)量過多為主，脾不腫大或稍腫大，病程長至 1～數(shù)年，且有反復(fù)發(fā)作的傾向。實驗室檢查：血小板：計數(shù)明顯減低； MPV常增大。血小板壽命縮短骨髓像：巨核細(xì)胞增生或正常。急性型患者以幼稚型巨核細(xì)胞增多為主，慢性型患者以顆粒型巨核細(xì)胞增多為主，但產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)胞減少或缺如。出血時間（BT）：延長血小板抗體檢查： 90%的患者PAIg和（或）PA-C3增高。））））））））））））ITP骨髓象，左為急性型患者，箭頭所指為幼稚型巨核細(xì)胞；右為慢性型患者，箭頭所指為顆粒型巨核細(xì)胞。繼發(fā)性血小板減少性紫癜是指有明確的病因或在某些原發(fā)病的基礎(chǔ)上發(fā)生的血小板減少伴隨臨床出血綜合征。它不是一種獨立性疾病而是原發(fā)病的一種臨床表現(xiàn)。臨床特點：有類似 ITP的皮膚、黏膜和內(nèi)臟出血的傾向。實驗檢查：除CRT陽性、PLT減少和BT延長外，可有血塊收縮和凝血酶原消耗試驗不佳。依據(jù)不同病因有不同的檢查結(jié)果。繼發(fā)性血小板減少性紫癜的病因和分類生成減少1）物理因素：超量或長期電離輻射，如X線等2）化學(xué)因素：苯、醇、鉛、有機磷等3）藥物因素：抗腫瘤藥物、抗生素、磺胺等4）造血系統(tǒng)疾病：再障、PNH、急性白血病、MM等5）其他某些感染性疾病（如肝炎后再障）血小板破壞增多1）藥物免疫性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜和新生兒紫癜2）免疫性疾病：SLE、Evans綜合征、惡性淋巴瘤等血小板耗損過多：DIC、TTP、HUS和體外循環(huán)等血小板分布異常（1）脾功能亢進、肝硬化伴脾腫大））））））））））））2）髓外造血、骨髓纖維化等血小板功能異常性疾?。?）血小板無力癥 （thrombasthenia ）：亦稱Glanzmann病。系常染色體隱性遺傳。它的基本缺陷是血小板膜GPⅡb/Ⅲa數(shù)量減少或缺乏 ，也可出現(xiàn) GPⅡb/Ⅲa基因的缺陷?；颊叩难“鍖?ADP、膠原、腎上腺素、凝血酶、花生四烯酸等誘導(dǎo)劑無聚集反應(yīng)，但 對瑞斯托霉素（ ristomycin ）有聚集反應(yīng)。（2）巨血小板綜合征 ：亦稱Bernard-Soulier 綜合征，系常染色體隱性遺傳。它的基本缺陷是 血小板膜GPⅠb/Ⅸ或GPV的數(shù)量減少或缺乏 ，也可有GPⅠb/Ⅸ或GPV基因的缺陷?；颊叩难“迥げ荒芙Y(jié)合 vWF，使其不能黏附于內(nèi)皮下組織，并 對瑞斯托霉素（ ristomycin ）不發(fā)生聚集反應(yīng) 。（3）貯藏池?。?storagepooldisease ）：指血小板缺乏貯存顆?；蚱鋬?nèi)容物釋放障礙。包括致密顆粒缺陷癥、α-顆粒缺陷癥（亦稱灰色血小板綜合征）以及致密體與 α-顆粒聯(lián)合缺陷癥。該病系常染色體隱性遺傳，有的呈常染色體顯性遺傳。患者的血小板對 ADP、膠原和凝血酶等誘導(dǎo)劑缺乏釋放反應(yīng)，故釋放產(chǎn)物減少。（4）血小板第 3因子（PF3）缺乏癥：亦稱血小板?。?thrombopathia ），系常染色體隱性遺傳?；颊叩难“迥ち字慕Y(jié)構(gòu)或成分有缺陷，故其表面缺乏凝血因子Ⅴ a和Ⅹa的受體的表達，致使血小板不能有效地提供凝血催化表面，引起凝血機制異常，表現(xiàn)為白陶土凝血時間延長。四、常見凝血因子異常所致出血性疾病的實驗診斷1.血友?。╤emophilia ）（1）概述：血友病是一組 遺傳性因子Ⅷ和Ⅸ基因 缺陷、基因突變、基因缺失、基因插入等導(dǎo)致 內(nèi)源凝血途徑激活凝血酶原酶的功能發(fā)生障礙所引起的出血性疾病 。包括血友病 A（he-mophiliaA ）或稱血友病甲、因子Ⅷ缺乏癥或AHG缺乏癥；血友病B（hemophiliaB）或稱血友病乙。血友病A、B均為性連鎖隱性遺傳病，基因分別位于Xq28、Xq27。（2）臨床特點：患者表現(xiàn)為自發(fā)性或輕微外傷后出血難止， 出血常發(fā)生于負(fù)重的大關(guān)節(jié)腔內(nèi) （膝、踝、肘、腕、髖、肩關(guān)節(jié)） 和負(fù)重的肌肉群內(nèi) （肱三頭肌、股四頭肌、腓腸肌、腰大?。?。尚可發(fā)生內(nèi)臟出血或致命的顱內(nèi)出血。反復(fù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血是本病的出血特征之一，且常致關(guān)節(jié)腔纖維組織增生和粘連，造成關(guān)節(jié)畸形和殘疾。血友病患者常見的出血部位））））））））））））血友病患者常見的關(guān)節(jié)病變（3）實驗室檢查1）篩檢試驗：APTT延長，BT、PT、TT正常。2）糾正試驗：曾用 STGT或TGT及其糾正試驗。3）凝血因子促凝活性檢測：因子活性（Ⅷ∶ C或Ⅸ∶C）減低是常用的確診試驗 ，依此可將各因子缺乏癥分為重型（≤ 1%）、中型（1%～5%）、輕型（5%～25%）和亞臨床型（ 25%～45%）。4）凝血因子抗原含量檢測：因子抗原含量（FⅧ∶Ag和FⅨ∶Ag）減低或正常。若結(jié)合因子促凝活性檢測的結(jié)果，可配對確定各因子的交叉反應(yīng)物質(zhì)（crossreactingmaterial ，CRM）屬于陽性或陰性。5）排除試驗：做BT和vWF∶Ag檢測以排除 vWD；做APTT以排除各因子的抑制物 （尤其因子Ⅷ抑制物） 。6）攜帶者和產(chǎn)前診斷：根據(jù)臨床需要尚可用基因探針、 DNA印跡技術(shù)、限制性片段長度多態(tài)性作攜帶者診斷及產(chǎn)前診斷。7）基因分析：深入研究尚需做遺傳基因分析，以確定基因突變的類型，為研究病因、發(fā)病機制和基因治療奠定理論基礎(chǔ)。2.血管性血友病（ vonWillebranddisease ，vWD）（1）概述：vWD是由于因子Ⅷ復(fù)合物中的血管性血友病因子（ vonWillebrandfactor ，vWF）基因的合成與表達缺陷而導(dǎo)致它的質(zhì)和量異常所引起的出血性疾病 。vWD是僅次于血友病 A的另一種常見的出血性疾病。（2）分型：根據(jù)遺傳方式、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查的結(jié)果，大體可以將其分為三型。1）Ⅰ型：主要是由于 vWF量的合成減少所致，而 vWF的多聚體的結(jié)構(gòu)基本正常。本型患者為常染色體顯性遺傳。2）Ⅱ型：主要是由于vWF的結(jié)構(gòu)與功能缺陷所致，又分為ⅡA亞型、ⅡB亞型、ⅡM亞型和ⅡN亞型。3）Ⅲ型：主要是由于vWF的抗原和活性均極度減低或缺如所致。Ⅲ型患者為常染色體隱性遺傳，臨床出血嚴(yán)重。（3）實驗室檢查：各型檢驗參見表：vWD分類與檢驗結(jié)果vWD遺傳方瑞斯托霉素RIPA多聚體結(jié)構(gòu)式因子ⅧvWF抗原輔因子活性Ⅰ型顯性5%～30%↓↓血漿、血小板多聚體均正常ⅡA型顯性↓或正?！蛘！獫{中缺乏大的和中等大小的多聚體血漿中缺乏大的多聚ⅡB亞型顯性↓或正?！蛘！蛘！w，血小板多聚體類型正常））））））））））））ⅡM亞型多聚體分布正常，（multimer）衛(wèi)星條帶類型可異常ⅡN亞型隱性中等度↓正常正常血漿、血小板中（normandy）正常多聚體正常Ⅲ型隱性中等度↓至缺乏或很缺乏血漿或血小板中無或明顯↓少缺乏有少量多聚體3.依賴維生素 K凝血因子缺乏癥（1）概述：由于缺乏維生素 K所引起的因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原缺乏，稱為依賴維生素 K凝血因子缺乏癥。本癥常有明確的原因，且呈多個因子聯(lián)合缺乏，因此臨床上除有原發(fā)病的表現(xiàn)外，尚有皮膚、黏膜和內(nèi)臟的出血傾向。臨床常見的原因有吸收不良綜合征、腸道滅菌綜合征、新生兒出血癥、口服抗凝藥等。（2）實驗室檢查： 篩檢試驗 APTT、PT延長和肝促凝血酶原激酶試驗（ HPT）減低。然而因子Ⅶ∶ C、Ⅸ∶C、Ⅹ∶C和Ⅱ∶C水平減低有助于明確診斷。 蛋白C和蛋白S活性也降低。4.肝臟疾病的凝血障礙（1）概述：出血是肝臟疾病的常見癥狀。出血常表現(xiàn)為皮膚瘀斑，黏膜出血（鼻出血、牙齦出血），月經(jīng)過多，內(nèi)臟出血（黑便、血尿等），且出血的嚴(yán)重程度與肝功能損害的程度呈正相關(guān)。 肝病出血的原因甚為復(fù)雜，涉及一期止血、二期止血、纖溶亢進和血小板異常等各個方面 ，主要與以下幾個方面有關(guān)：①凝血因子和抗凝蛋白合成減少，導(dǎo)致凝血和抗凝機制發(fā)生紊亂；②凝血因子和抗凝蛋白消耗增多；③異?？鼓锖脱狥DP增多；④血小板減少及其功能障礙。（2）實驗室檢查：參見表：主要肝臟疾病血栓與止血檢驗的結(jié)果**急性肝炎慢性肝炎重癥肝炎肝硬化原發(fā)性肝癌肝葉切除凝血試驗APTTN/↑↑↑↑↑/N↑↑PTN/↑↑↑↑↑/N↑↑TTN/↑↑↑↑↑/N↑↑↑HPTN/↓↓↓↓↓↓↓凝血因子依K因子活性N↓/↓↓↓↓↓↓↓/不定↓Fg和FⅤ∶CN/↑N/↓↓↓/↓↓↓/不定↓FⅦ∶CN/↑↑/N↑↑↑↑↑↑vWF∶Ag↑↑↑↑↑↑↑↑↑抗凝試驗AT-ⅢN/↓↓↓↓↓↑/N↓PC和PSN/↓↓↓↓↓↓↓/N類肝素物質(zhì)NN/↑↑↑↑↑N/↑Hc-ⅡN/↓↓↓↓↓↓↓纖溶試驗ELTNN/↓不定↓不定↓t-PA↑↑↑↑↑↑↑↑PAI↓↓↓↓↓↓↓↓））））））））））））PLGN↓↓↓↓↓↓α2-PIN↓↓↓↓↓FDPN/↑N/↑↑↑↑↑↑↑D-DN/↑N/↑↑↑↑↑/N血小板試驗BPCNN/↓↓↓不定↓血小板功能N/↓↓/N↓↓/N↓/N不定膜糖蛋白N↓↓↓↓BTNN↑↑NN注：**，大致的結(jié)果；*，依賴K凝血因子；↑，增高或延長；↑↑，明顯增高或延長；↓，減低或縮短；↓↓，明顯減低或縮短；N，正常；HPT，肝促凝血酶原激酶試驗；Hc-Ⅱ，肝素輔因子Ⅱ5.遺傳性纖維蛋白原缺陷癥（1）遺傳性纖維蛋白原缺乏癥（ hereditaryfibrinogendeficiency ）：臨床上分為低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia ）和無纖維蛋白原血癥兩種。纖維蛋白原≤ 0.9g/L 可診斷為低纖維蛋白原血癥，≤0.5g/L 可診斷為無纖維蛋白原血癥。2）異常纖維蛋白原血癥（dysfibrinogenemia）：它是由于纖維蛋白原分子結(jié)構(gòu)發(fā)生基因缺陷所致。包括：①纖維蛋白肽（FPA或FPB）釋放障礙，如異常纖維蛋白原BarelonaⅡ型；②纖維蛋白單體聚合障礙，如ParisⅡ、Ⅲ型；③纖維蛋白交聯(lián)異常， 如Tokyo型；④纖維蛋白原對纖溶酶原結(jié)合能力降低， 如NewYorkI型等。延長的CT、APTT、PT、RVVT、爬蟲酶時間和減低的 PadT、PagT，均可被正常血漿或纖維蛋白原所糾正。6.遺傳性因子ⅩⅢ缺乏癥（ hereditaryfactor ⅩⅢdeficiency ）（1）概述：本癥是由于因子ⅩⅢ或構(gòu)成因子ⅩⅢ的亞基遺傳性缺乏或合成速率異常導(dǎo)致因子ⅩⅢ a的活性減低，不能有效地使可溶性的纖維蛋白單體交聯(lián)成穩(wěn)定的纖維蛋白。純合子患者常有延遲性出血 （創(chuàng)傷、手術(shù)當(dāng)時出血不多， 12～36h后出血增多），創(chuàng)面愈合不佳（愈合延遲和瘢痕攣縮）以及生育能力低下（女性常有習(xí)慣性流產(chǎn)，男性多不育），新生兒的臍帶殘段出血等。雜合子型患者一般無出血傾向。（2）實驗室檢查：有臨床出血而 APTT、PT正常時，首先懷疑本癥 FⅩⅢ定性試驗即尿素溶解試驗。該試驗特異性高，靈敏度低，不能檢出雜合子型的患者。如需要可進一步確診需進行 FⅩⅢ定量檢測。五、循環(huán)抗凝物增多狼瘡抗凝物增多（1）概述：狼瘡抗凝物是一種免疫球蛋白，多數(shù)為 IgG，少數(shù)為IgM或、二者混合存在。該物質(zhì)可能直接抑制凝血酶原酶復(fù)合物中的磷脂成分；也可能阻礙因子Ⅸ a與Ⅷa的相互作用，故影響了凝血酶原酶的生成。狼瘡樣抗凝物除見于SLE外，還見于自身免疫性疾病、惡性腫瘤和藥物所致的免疫反應(yīng)。臨床上患者多有血栓栓塞的發(fā)生，也可引起流產(chǎn)。（2）實驗室檢查： APTT延長，但不能被正常血漿糾正，患者血漿與正常人血漿等量混合，其 APTT結(jié)果仍然超過正常對照的 4倍；狼瘡樣抗凝物檢測結(jié)果呈陽性，有確診價值。肝素樣抗凝樣物質(zhì)增多1）概述：肝素樣抗凝物增多見