醫(yī)用材料生物學(xué)基礎(chǔ)－蔡偉第三章醫(yī)用植入材料與人體間的相互作用1課件

工業(yè)大學(xué)二OO六醫(yī)用材料生物學(xué)基礎(chǔ)第三章相互作用1一、生物相容性概念和原理

醫(yī)用植入材料

與人體間的相互作用一、生物相容性概念和原理二、植入材料與組織界面反應(yīng)三、植入材料引起的炎癥與傷口愈合四、植入材料引起的感染、鈣化和腫瘤五、植入材料的病理學(xué)反應(yīng)第三章第三章相互作用2一、生物相容性概念和原理一、生物相容性概念和原理生物體引起植入材料變化的因素材料反應(yīng)生物體（宿主）反應(yīng)生物相容性的定義生物相容性分類生物相容性評價(jià)體系生物相容性試驗(yàn)

第三章相互作用3一、生物相容性概念和原理Biomaterial-TissueInteractions第三章相互作用5一、生物相容性概念和原理生物機(jī)體是一個(gè)復(fù)雜的環(huán)境,植入體內(nèi)的材料長期處于物理、化學(xué)、生物、電、機(jī)械等因素的復(fù)雜環(huán)境影響之下,外科植入物不僅受到組織不停運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)作用,也處于代謝的反應(yīng)之中。生物體對植入材料的影響又取決于材料本身化學(xué)、物理性質(zhì)及其各組分的相對含量,引起機(jī)體組織反應(yīng)也存在異同。生物體引起植入材料變化的因素第三章相互作用6一、生物相容性概念和原理生物體引起植入材料變化的因素體液中各種酶、細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、自由基、無機(jī)鹽對材料的生物降解作用細(xì)胞黏附吞噬作用細(xì)胞生物電、磁場和電解、氧化作用新陳代謝過程中生物化學(xué)和酶催化反應(yīng)生理活動(dòng)中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的力學(xué)性動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)第三章相互作用7一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——金屬的腐蝕

醫(yī)用金屬具有良好的機(jī)械力學(xué)性能，且應(yīng)具有良好的生物相容性，通常醫(yī)用金屬材料，含有Fe、Cr、Co、Ni、Ti、Ta、Mo、W等

金屬在體內(nèi)的腐蝕大多是通過可預(yù)見的普通機(jī)制發(fā)生的，因其可以預(yù)見，所以人們選擇耐腐蝕性好、機(jī)械性能優(yōu)良――可以在受力結(jié)構(gòu)中應(yīng)用的金屬――惰性的合金。

惰性的合金：純鈦、鈦鋁釩合金、鈷鉻合金、不銹鋼

第三章相互作用9一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——金屬的腐蝕合金在多數(shù)體內(nèi)環(huán)境中保持惰性狀態(tài)，但仍然會(huì)有物質(zhì)釋放到組織中。

鈦從體內(nèi)取出時(shí)沒有腐蝕的跡象，氧化層也保存完好，甚至還隨時(shí)間逐漸加厚（Sundgren，1986）但有實(shí)驗(yàn)表明，在周圍的組織中仍能很容易檢測出鈦（Thomsen1986）、金屬離子或其形成的絡(luò)合物可能會(huì)造成組織的損害，所以即使是輕微的腐蝕也不可忽視。第三章相互作用10一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——金屬的腐蝕很難確定有活性的生理環(huán)境在金屬腐蝕中的作用。

蛋白質(zhì)的存在完全改變一些金屬在鹽水中的腐蝕速度，特別是在溶液中能和蛋白質(zhì)結(jié)合的金屬（鈷、銀、銅），血清蛋白使它們的腐蝕速度提高一個(gè)數(shù)量級。

蛋白質(zhì)、鹽溶液、細(xì)胞活化的產(chǎn)物等都可能改變金屬腐蝕的速度或其與機(jī)體的界面層結(jié)構(gòu)。

第三章相互作用11一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——聚合物的水解

1）易吸水和能水解的聚合物在植入后易發(fā)生降解。聚乳酸、聚乙醇酸（縫合線、藥物緩釋系統(tǒng)）2）不易吸水但能水解的聚合物通過表面腐蝕的機(jī)制降解。暴露在表面的易水解基團(tuán)或分子最敏感，降解過程由表面緩慢地進(jìn)行，也可能，反應(yīng)是非常迅速和不均勻的。聚氨酯、聚酰胺第三章相互作用13一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——聚合物的水解

3）易吸水但不水解的聚合物會(huì)發(fā)生膨脹和破裂等結(jié)構(gòu)變化，但不一定發(fā)生分子降解。丙烯酸酯聚合物能吸收一些水分，但不降解。聚硅氧烷易吸收脂肪和類脂，并可能繼而發(fā)生破裂。4）既不水解又能抵抗水分滲入的聚合物能在組織中存在而不發(fā)生降解。聚四氟乙烯、聚烯烴等均聚物。第三章相互作用14一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——聚合物的水解

聚合物在體內(nèi)對降解的敏感順序（Williams,1982）吸水

水解

聚合物在體內(nèi)的可能變化

舉例

YY降解脂肪族聚酯:聚乳酸聚乙醇酸NY表面的易水解基團(tuán)或分子以表面腐蝕的機(jī)制降解芳香族:聚氨酯聚酰胺YN發(fā)生膨脹破裂等結(jié)構(gòu)變化但不一定發(fā)生分子降解丙烯酸酯:吸水不降解聚硅氧烷:吸收脂肪類脂可能發(fā)生破裂NN在組織中存在不發(fā)生降解均聚物：聚四氟乙烯聚烯烴第三章相互作用15一、生物相容性概念和原理材料反應(yīng)——聚合物的生物降解

酶在體外環(huán)境下能夠影響各種各樣的易降解的聚酯、聚酰胺、聚氨基酸和聚氨酯等聚合物的降解（Smith，1987）。在體外酶通過催化水解反應(yīng)加快了聚合物降解過程。酶是由許多細(xì)胞合成和釋放的，包括炎性過程中的細(xì)胞。這些細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生和釋放各種各樣的自由基。細(xì)胞釋放的過氧化氫能產(chǎn)生羥基自由基和其它次級自由基，這個(gè)過程會(huì)參與引發(fā)聚合物的降解過程。如自動(dòng)氧化等。（Willams，1991）

第三章相互作用17一、生物相容性概念和原理一、生物相容性概念和原理生物體引起植入材料變化的因素材料反應(yīng)（金屬的腐蝕、聚合物的水解和降解）

生物體（宿主）反應(yīng)

生物相容性的定義生物相容性分類生物相容性評價(jià)體系生物相容性試驗(yàn)

第三章相互作用18一、生物相容性概念和原理生物體（宿主）反應(yīng)

1、界面反應(yīng)

材料一旦放入體內(nèi)就形成界面，界面上組織的主要成分都是液態(tài)的，其中主要是血液，幾秒鐘內(nèi)蛋白質(zhì)就吸附到材料表面上。第三章相互作用19一、生物相容性概念和原理生物體（宿主）反應(yīng)

1、界面反應(yīng)——蛋白質(zhì)的吸附的特點(diǎn)

a）蛋白質(zhì)的競爭吸附：濃度較高的蛋白：白蛋白、纖維蛋白原表面親和性較高：纖維結(jié)合蛋白

b）吸附蛋白多層分布

c）可能會(huì)發(fā)生吸附蛋白分子的伸展、變性和解吸附

d）吸附迅速

e）親疏水性、表面電荷、化學(xué)性質(zhì)、表面粗糙度

第三章相互作用21一、生物相容性概念和原理生物體（宿主）反應(yīng)

2、局部的宿主反應(yīng)

植入材料后，組織、血管發(fā)生破壞，血液流出，其中包括纖維蛋白原、血小板等，開始凝血（在凝血酶的作用下，纖維蛋白原變?yōu)椴蝗芾w維網(wǎng)）。

第三章相互作用22一、生物相容性概念和原理生物體（宿主）反應(yīng)

2、局部的宿主反應(yīng)

近周血管迅速膨脹使白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）、血漿蛋白及細(xì)胞外液中炎性介質(zhì)從管壁滲出，炎性介質(zhì)通過趨化過程把細(xì)胞大量吸引到受損傷部位――急性炎性反應(yīng)期。

第三章相互作用23一、生物相容性概念和原理生物體（宿主）反應(yīng)

3、遠(yuǎn)端和全身的影響

被動(dòng)擴(kuò)散：濃度梯度主動(dòng)分布：可溶成分進(jìn)入血液循環(huán)；被細(xì)胞吞噬的顆粒物質(zhì)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)組織、器官聚集、沉積固體致癌原：金屬離子

第三章相互作用25一、生物相容性概念和原理生物體（宿主）反應(yīng)

界面反應(yīng)凝血：纖維蛋白原、血小板等炎性反應(yīng)：中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞纖維囊：成纖維細(xì)胞激活分泌膠原蛋白質(zhì)吸附——細(xì)胞結(jié)合局部的宿主反應(yīng)遠(yuǎn)端和全身的影響被動(dòng)擴(kuò)散：濃度梯度主動(dòng)分布：血液循環(huán)、淋巴循環(huán)組織聚積、致癌、致敏第三章相互作用26一、生物相容性概念和原理生物相容性理想材料的生物學(xué)反應(yīng)

各種生物醫(yī)用材料人工器官醫(yī)用輔助裝置對人體無毒性無致敏性無刺激性無致畸性無遺傳毒性無致癌性對人體系統(tǒng)無任何不良反應(yīng)無凝血、無溶血反應(yīng)無炎癥、腫瘤反應(yīng)無免疫排斥反應(yīng)免疫組織血液第三章相互作用29一、生物相容性概念和原理生物相容性分類血液相容性：材料用于心血管系統(tǒng)與血液直接接觸，要考察與血液的相互作用。組織相容性、

一般生物相容性：材料與心血管系統(tǒng)外的組織和器官接觸，主要考察與組織的相互作用。生物相容性第三章相互作用30一、生物相容性概念和原理生物相容性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)美國評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

ASTM(F48-82)美國、英國、加拿大三國評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1986國際標(biāo)準(zhǔn)化組織評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)ISO/TC194ISO10993.1-1992~ISO10993.12-1992中國的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

GB/T16886.1-1997生物相容性第三章相互作用31一、生物相容性概念和原理國際標(biāo)準(zhǔn)化組織評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

ISO10993.1-1992~ISO10993.12-19921、醫(yī)療器械和生物材料生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)指南2、動(dòng)物福利要求3、遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)4、與血液相互作用試驗(yàn)選擇5、細(xì)胞毒性試驗(yàn)(體外法)6、植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)7、環(huán)氧乙烷滅菌殘留量8、臨床調(diào)查9、與生物學(xué)試驗(yàn)有關(guān)的材料降解（技術(shù)報(bào)告）10、刺激和致敏試驗(yàn)11、全身毒性試驗(yàn)12、樣品制備與標(biāo)準(zhǔn)樣品第三章相互作用32一、生物相容性概念和原理StandardsinBiomaterialsTestingTechnicalCommittee194oftheInternationalOrganizationforStandardization(ISO)meeteveryspringSetofdocuments10993(FDA’sversion#G95-1):10993-1:"GuidanceonSelectionofTests."10993-2:"AnimalWelfareRequirements."10993-3:"TestsforGenotoxicity,Carcinogenicity,andReproductiveToxicity."10993-4:"SelectionofTestsforInteractionswithBlood."10993-5:"TestsforCytotoxicity—InVitroMethods."10993-6:"TestsforLocalEffectsafterImplantation."10993-7:"EthyleneOxideSterilizationResiduals."10993-9:"DegradationofMaterialsRelatedtoBiologicalTesting."10993-10:"TestsforIrritationandSensitization."10993-11:"TestsforSystemicToxicity."10993-14:“MaterialsEvaluation."第三章相互作用33一、生物相容性概念和原理Guidelineofbiologicalevaluationofmedicaldevice(ISOstandard,1997)接觸時(shí)間：A:一時(shí)接觸(≤24h)

B:短、中期接觸(>24h－30日)C:長期接觸(>30日)接觸部位：表面接觸：皮膚、粘膜、損傷表面由體外與體內(nèi)接觸：血路間接、組織/骨/牙、

循環(huán)血液體內(nèi)植入：組織/骨、血液第三章相互作用34一、生物相容性概念和原理Guidelineofbiologicalevaluationofmedicaldevice(ISOstandard,1997)基本評價(jià)的生物學(xué)試驗(yàn)：細(xì)胞毒性、致敏試驗(yàn)刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)全身急性毒性試驗(yàn)亞慢性亞急性毒性遺傳毒性、植入試驗(yàn)血液相容性試驗(yàn)補(bǔ)充評價(jià)的生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)：慢性毒性致癌性生殖與發(fā)育毒性生物降解試驗(yàn)第三章相互作用35一、生物相容性概念和原理第三章相互作用36一、生物相容性概念和原理中國的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

GB/T16886.1-1997基本評價(jià)的生物學(xué)試驗(yàn)：

熱原試驗(yàn)、

急性毒性體外試驗(yàn)（溶血試驗(yàn)）

(亞慢性亞急性毒性)

補(bǔ)充評價(jià)的生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)：

亞慢性亞急性毒性第三章相互作用37一、生物相容性概念和原理生物相容性試驗(yàn)整體、細(xì)胞和分子生物學(xué)三個(gè)層次評價(jià)生物材料的生物相容性細(xì)胞學(xué)：從細(xì)胞水平去觀察材料對細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)及分化的影響

整體動(dòng)物學(xué)：從整體水平去觀察材料對人體各系統(tǒng)的影響分子水平評價(jià)：觀察材料對細(xì)胞DNA、RNA及細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白和非膠原蛋白mRNA基因表達(dá)的影響。第三章相互作用38一、生物相容性概念和原理在人體生理環(huán)境中,材料所接觸的除了水、無機(jī)鹽外,更有蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織和器官等生命有機(jī)體,因此材料對所有這些生命有機(jī)體的作用和影響就變得至為重要。

生物相容性試驗(yàn)第三章相互作用39一、生物相容性概念和原理

生物材料特別是植入人體軟組織的材料,會(huì)與成纖維細(xì)胞直接接觸,成纖維細(xì)胞會(huì)合成：作用于細(xì)胞合成的組蛋白、作用于細(xì)胞粘著的纖聯(lián)蛋白、作用于細(xì)胞構(gòu)架的肌動(dòng)蛋白和波形蛋白以及大量與細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)的膠原蛋白

植入人體硬組織的材料,會(huì)與成骨細(xì)胞直接接觸，成骨細(xì)胞會(huì)合成：與骨形成相關(guān)的骨鈣蛋白、骨粘連蛋白

和骨橋蛋白以及大量的膠原蛋白。

第三章相互作用40一、生物相容性概念和原理

我們知道,遺傳物質(zhì)的主要活性是指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。如果生物材料對機(jī)體的影響已經(jīng)在整體水平和細(xì)胞水平上表現(xiàn)出來,那么在分子水平的遺傳基因表達(dá)方面一定已經(jīng)造成影響,并且會(huì)極靈敏地反映出來。

生物相容性試驗(yàn)第三章相互作用41一、生物相容性概念和原理體外實(shí)驗(yàn)：用材料或材料浸提液與細(xì)胞共培養(yǎng)，觀察材料對細(xì)胞的形態(tài)、增殖能力及細(xì)胞主要生理功能的影響

體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)、遺傳毒性和致癌試驗(yàn)、血液相容性評價(jià)方法、細(xì)胞粘附、細(xì)胞擴(kuò)散細(xì)胞增殖動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：將材料植入體內(nèi),分階段將植入體與周圍組織取出,做組織學(xué)檢查,觀察材料植入體內(nèi)后引起機(jī)體組織學(xué)變化，評價(jià)組織相容性。

生物相容性試驗(yàn)第三章相互作用42一、生物相容性概念和原理InvitroTesting:DirectContactAconfluentmonolayer(100xmagnification)ofwell-definedL929mousefibroblastcellsexhibitingcell-to-cellcontact.Thisappearanceisindicativeofanon-cytotoxic(negative)responseL929mousefibroblastcells(100xmagnification)thatillustrateapositivecytotoxicreactionintheelutiontestmethod.Thecellsaregrainyandlacknormalcytoplasmicspace;theconsiderableopenareasbetweencellsindicatethatextensivecelllysis(disintegration)hasoccurred.第三章相互作用43一、生物相容性概念和原理TestingBiomaterialsINVITRO(cellculturesinglass)rapidinexpensivepoorrepresentationofphysiologicalconditionsgoodasthefirststepINVIVO(animalexperiments)betterapproximationtohumanenvironmentdemandingprotocols(AnimalWelfareAct)rightanimalmodelapproximatehumanenvironmentsecondsteppriortoclinicaluse第三章相互作用44一、生物相容性概念和原理StandardsinBiomaterialsTesting:ISO10993-4:HemocompatibilityNormalneutrophilsandlymphocytessu