免疫2015五年制自身免疫病課件

自身免疫病

AutoimmuneDiseases概述概念：自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。自身免疫疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。5.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)6.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延7.有遺傳傾向8.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性異常自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制異常自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制主要在于“自身耐受的破壞”，機(jī)體產(chǎn)生自身抗體和（或）致敏淋巴細(xì)胞，損傷表達(dá)相應(yīng)自身抗原的靶器官組織，導(dǎo)致疾病發(fā)生。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制一、自身抗體引起的自身免疫性疾病1、細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身Ab自身抗體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞膜上的抗原→激活補(bǔ)體系統(tǒng)→膜表面形成復(fù)合物→破壞細(xì)胞；結(jié)合自身抗體的細(xì)胞循環(huán)到脾臟時(shí)→被表達(dá)Fc受體的吞噬細(xì)胞清除；自身抗體包被的細(xì)胞被自然殺傷細(xì)胞（NK）→抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）殺傷；自身抗體包被的細(xì)胞→激活補(bǔ)體系統(tǒng)→招募中性粒細(xì)胞到達(dá)發(fā)生反應(yīng)的局部→釋放酶和介質(zhì)引起細(xì)胞損傷。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制2、細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病：自身抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過(guò)度刺激器官功能（如Graves?。?，或阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能（如重癥肌無(wú)力）。激動(dòng)型——毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）：血清中針對(duì)促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。阻斷型——重癥肌無(wú)力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力。甲亢（激動(dòng)型）的發(fā)病機(jī)制重癥肌無(wú)力（阻斷型）的發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制4、自身抗體—免疫復(fù)合物引起的系統(tǒng)性自身免疫性疾病

自身抗體和相應(yīng)抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物可引起自身免疫性疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種針對(duì)抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病胰島素依賴型糖尿病——由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)：患者體內(nèi)存在的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞可持續(xù)殺傷胰島β細(xì)胞，致使胰島素分泌嚴(yán)重不足。

多發(fā)性硬化病——患者體內(nèi)的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腦組織，引起典型的炎性損害。不同機(jī)制的共同作用：如重癥肌無(wú)力（MC）在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。一、自身抗原方面的因素隱蔽抗原的釋放自身抗原的改變針對(duì)外來(lái)抗原的抗體與自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)

（2）、自身抗原發(fā)生改變

Ag變性、代謝改變、遺傳結(jié)構(gòu)改變致Ag表達(dá)改變、藥物影響

a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性貧血

肼苯噠嗪：改變核成分 抗核Ab SLE樣綜合癥

病毒感染：整合DNA 抗自身Ab，干擾FasL表達(dá)，T、B增生

（3）

共同抗原引發(fā)的交叉反應(yīng):

1.A型乙型溶血性鏈球菌vs人心肌Ag 鏈球菌vs腎小球基底膜2.某些病毒氨基酸序列和人的多肽序列相同（4）

表位擴(kuò)展(epitopespreading)

優(yōu)勢(shì)表位(dominantepitope)初始接觸免疫細(xì)胞時(shí)刺激免疫應(yīng)答的表位

隱蔽表位(crypticepitope)

后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位

EB病毒、細(xì)菌產(chǎn)物(如內(nèi)毒素)等可繞過(guò)耐受的特異性TH直接非特異性地激活多克隆T、B細(xì)胞。例如,EB病毒感染(見(jiàn)于傳染性單核細(xì)胞增多癥)后,患者體內(nèi)可出現(xiàn)多種自身抗體,其中僅少部分是特異性抗病毒抗體,其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞等的自身抗體。多克隆激活三、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂（一）MHC-II類抗原表達(dá)異常（二）細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)（三）抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱年齡性激素四、生理因素

易感性個(gè)體

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗體(2-4%的正常人群陽(yáng)性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理?yè)p傷

Sle6,FcgRIII等

腎炎 神經(jīng)系統(tǒng) 關(guān)節(jié)炎 脈管炎HLA

基因與自身免疫病相關(guān)性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 男/女比例

強(qiáng)直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 1復(fù)習(xí)：四種類型超敏反應(yīng)比較復(fù)習(xí)：FourTypesofHypersensitivities（一）由II型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病抗血細(xì)胞表面抗原抗體引起的自身免疫病抗細(xì)胞表面受體抗體引起的自身免疫病Graves’disease重癥肌無(wú)力細(xì)胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫病細(xì)胞外抗原的自身抗體也可引起自身免疫性疾病。IV型膠原廣泛地分布在身體各處的基底膜?？够啄V型膠原抗體可引起肺出血腎炎綜合征(Goodpasture'ssyndrome),患者因腎小球基底膜受損而發(fā)生腎炎,約40%的肺出血腎炎綜合征的患者發(fā)生肺出血,而發(fā)生肺出血的患者幾乎都是吸煙者。（二）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病（三）T細(xì)胞對(duì)自身抗原應(yīng)答引起的炎癥性傷害CD8+CTL和Th1細(xì)胞都可對(duì)自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起自身免疫病胰島素依賴性糖尿?。↖DDM），髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性TH1細(xì)胞可引起小鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）I型糖尿病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎定義：以關(guān)節(jié)病變引起肢體嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結(jié)締組織廣泛性炎癥為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。發(fā)病特點(diǎn)：好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對(duì)稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。自身免疫病的治療原則去除引起免疫耐受異常的因素： 常規(guī)治療：預(yù)防和控制微生物感染、疫苗、抗生素 謹(jǐn)慎使用藥物抑制對(duì)自身抗原的免疫應(yīng)答 應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)胞酶素A(CsA) 細(xì)胞因子及受體的抗體或阻斷劑 抗細(xì)胞表面分子抗體自身免疫病的治療原則重建對(duì)自身抗原的免疫耐受口服自身抗原誘導(dǎo)免疫耐受模擬胸腺陰性選擇誘導(dǎo)免疫耐受年輕雄激素?zé)o易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習(xí)慣