上海CMC培訓美國的新藥調(diào)查申請IND與新藥上市申請NDA課件

美國的新藥調(diào)查申請(IND)

與新藥上市申請(NDA)Chi-wanChen,Ph.D.()輝瑞公司AAPS/CPA工作組

(CMC):質(zhì)量監(jiān)管和科學要求及戰(zhàn)略中國上海2010年6月28-29概要美國的新藥調(diào)查申請(IND)是如何監(jiān)管的?美國的新藥上市申請(NDA)是如何監(jiān)管的?IND與NDA之間在藥學信息(CMC)要求上的不同F(xiàn)DA與IND贊助者/NDA申請者之間的會面藥品開發(fā)與呈交采用最低限的方式還是加強的,質(zhì)量源于設計

(QbD)的方式FDA關于QbD的CMC試點項目可比性方案總結(jié)2新藥調(diào)查申請(IND)是什么及

其如何受到監(jiān)管?法律:《食品藥品與化妝品法案》505(i)對于有資格的專家專為研發(fā)所用的藥,免除NDA或簡化新藥上市申報(ANDA)的要求申請這一豁免被稱為新藥調(diào)查申請(IND)和其他藥品申請不同的是，IND既不會被批準也不會被否決.結(jié)果是，臨床研究要么可以開始要么出于安全原因暫不進行。對于新的IND，要有30天的安全等待期。換句話說，F(xiàn)DA有30天的時間就其安全性做出決定.3IND是什么及其如何受到監(jiān)管?（續(xù)）還有很多針對業(yè)界的指導，包括“一期IND研究的內(nèi)容與格式，包括已知化學結(jié)構的，治療用，生物技術來源的制劑”(1995)“《處方藥申請付費法案》產(chǎn)品贊助者申請者(與FDA的)正式會見”(2000)“人類用藥和生物制劑藥學信息的會見”(2001)“二期和三期IND研究的藥學信息”

(2003)“適用于一期研究用藥的CGMP”(2008)審批人員的很多政策和程序手冊(MaPP)*PrescriptionDrugUserFeeAct5藥物審評與研究中心(CDER*)

收到的原本IND年#商業(yè)

INDs#非商業(yè)

INDsIND總數(shù)

2000419

97413842001509

99514042002417133817552003391

9721363

2004**62112161837

2005**63712971936

2006**71311501863

2007**n/an/an/a*

**包括治療用的生物制品IND也從生物制品審批與研究中心（CBER）轉(zhuǎn)入CDER6IND各階段第一階段:新藥初次用于人類緊密監(jiān)視，一般為20-80個病人或正常人被試者藥物在人體內(nèi)的代謝和藥學作用增加劑量引起的不良反應有效性的早期證據(jù)第二階段:受限制和管控的臨床研究緊密監(jiān)視，通常為幾百個受試者目的是得到藥物有效性的初期數(shù)據(jù)決定一般性的短期不良反應和風險第三階段:擴大的，受管控的和不受管控的實驗通常為幾百個到幾千名被試者目的為得到額外的有效性和安全性信息為外推到大眾,并將此類信息轉(zhuǎn)換為醫(yī)師標簽提供充分基礎7IND

的內(nèi)容

–一般性在以下文件中有闡述法規(guī)(21CFR312.23)很多的指導和手冊(MaPP)IND通常要求包含以下三方面的信息，以確?？蓪υ撍幬锇凑疹A期用途用于人類的安全性進行評估

臨床方案和研究員名單動物或體外的藥理和毒理研究藥學信息

(CMC)9新藥調(diào)查申請(IND)–

一個分階段實現(xiàn)CMC的方法

FDA認識到隨著IND的進展，原料藥，藥物，和劑型可能會改變信息分級，根據(jù)研究階段研究時間長度藥品是否新型第一階段(參見第一階段指導)簡要描述原料藥和產(chǎn)品的藥學信息(CMC)，陳述CMC是否發(fā)出對人體潛在的風險的信號第二、三階段(參見第二、三階段指導)在信息修訂中提供額外的與安全性相關的藥學(CMC)信息劑型/用藥途徑病人人群已知的或懷疑的風險10新藥調(diào)查申請(IND)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)–

CMC分階段方法的范例

第一階段足夠的數(shù)據(jù)來支持臨床研究的長度不需要詳細的數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案不需要分析方法的驗證第二階段定義原料藥和制劑的穩(wěn)定性項目開發(fā)表示穩(wěn)定性的分析方法第三階段建立貨架期的關鍵開發(fā)最終穩(wěn)定性方案，用驗證的分析方法11新藥上市申請(NDA)是什么及

其如何受到監(jiān)管?新藥申請(NDA)是新藥進入美國州際貿(mào)易之前按照法律規(guī)定必須獲得批準的申請法律規(guī)定三種新藥申請(NDA):505(b)(1)–一個包含全部安全性和有效性數(shù)據(jù)的新藥申請NDA–1938年及1962年確立505(b)(2)–一個新藥申請(NDA)含有不是來自申請人的安全性或有效性的信息，申請人對這信息沒有引用的權利–1938年及1962年確立505(j)–一個簡化的新藥申請(ANDA)包含的信息表明申請的產(chǎn)品在原料藥，劑型，…

,效力,…,等性能特點與以前獲批的產(chǎn)品相同；也被稱為仿制藥

–1984年確立13NDA是什么及其如何受到監(jiān)管?（續(xù)）505(b)(1)和(b)(2)按照治療潛力將新藥申請(NDA)的管理分類優(yōu)先NDA申請的藥物一旦獲批，將對現(xiàn)有的治療提供顯著的益處，效果和/或安全6個月的審批時間標準NDA‘優(yōu)先’以外其他的申請10個月的審批時間*

14法規(guī):

美國聯(lián)邦法規(guī)(21CFR)314節(jié)21CFR314.50:內(nèi)容與格式(d)(1)CMC技術部分:原料藥，制劑很多業(yè)界關于內(nèi)容與形式的指導–采用ICH質(zhì)量指導M4 一般性技術文件Q1A-E 穩(wěn)定性Q2 方法驗證Q3A-C 雜質(zhì)Q5A-E 生物技術Q6A-B 規(guī)格Q8(R2) 藥品開發(fā)FDA還有很多內(nèi)部流程的手冊*ManualsofPoliciesandProceduresNDA是什么及其如何受到監(jiān)管?（續(xù)）15NDA內(nèi)容

–一般性在以下文件中有描述法規(guī)(聯(lián)邦法規(guī)21CFR312.23)很多指導和手冊(MaPP)新藥申請(NDA)的目標是為FDA審評人員提供足夠的信息，使之能做出以下重要決定:藥物的建議用途是否安全有效，藥物的收益是否大過其風險藥物的建議標識（藥品說明書)是否恰當，應包含什么內(nèi)容藥物的制造方法和控制方法是否能夠充分保證藥物的認定,效力,質(zhì)量,和純度17ICH共同技術文件(CTD)的

質(zhì)量部分格式

模塊

2:質(zhì)量全面總結(jié)模塊

3:共同技術文件(CTD)的質(zhì)量部分3.1.3目錄3.2數(shù)據(jù)體3.2.S原料藥3.2.S.1一般性信息3.2.S.2制造廠商3.2.S.3結(jié)構分析3.2.S.4原料藥的控制3.2.S.5標準物質(zhì)或材料

3.2.S.6容器密封系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性183.2.P制劑

3.2.P.1制劑的描述和構成

3.2.P.2藥物開發(fā)

3.2.P.3制造廠商3.2.P.4輔料的控制

3.2.P.5制劑的控制3.2.P.6標準物質(zhì)或材料

3.2.P.7容器密封系統(tǒng)3.2.P.8穩(wěn)定性3.2.A附件3.2.A.1設施與設備3.2.A.2外源因子安全性評估3.2.A.3新型輔料3.2.R地區(qū)信息(美國)ICH共同技術文件(CTD)的

質(zhì)量部分(CTD-Q)格式（續(xù)）

19藥品注冊和

NDA審批時間表優(yōu)先NDA6個月;標準NDA10個月FDA審批30daysfororiginalINDandmajoramendment(tothesameIND)‘先批準’補充NDA4個月;‘即刻有效

’補充NDA

6個月研發(fā)/注冊SYNTHESPURIFICATIONANIMALTESTINGLongShortPhase1234Pre-ClinicalResearchClinicalStudiesNDA/BLA上市后不良反應報告18month?Avg:2-5yearsIND獲批獲批后改變NDA/BLA21IND與NDA之間關于CMC的區(qū)別ICH質(zhì)量指導不應用于新藥調(diào)查申請(IND),只應用于NDA藥物研發(fā)信息不是IND各階段都需要;NDA就需要原料藥結(jié)構分析IND早期臨床中只要部分數(shù)據(jù)支持提出的結(jié)構;相對的,新藥申請

(NDA)中需要全面的結(jié)構分析原料藥和制劑的規(guī)格IND由幾個小批次中得來暫定的規(guī)格（如溶劑的安全水平）;相對的,NDA規(guī)格是建立在多個試點或全尺度的批次上，并經(jīng)過統(tǒng)計的分析分析方法的驗證IND只要科學上穩(wěn)健的分析方法,不需要全面驗證;相對的,NDA要全面驗證22雜質(zhì)IND時只要結(jié)構分析;相對的,

NDA時要結(jié)構分析并且定性工藝驗證IND時不要求可在得到NDA批準以后完成穩(wěn)定性方案第一階段不需要有細化的方案穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和貨架期IND時只要支持臨床研究長度的數(shù)據(jù);相對的,

NDA時要支持貨架期的數(shù)據(jù)IND與NDA之間關于CMC的區(qū)別（續(xù)）23在會見中討論的CMC問題范例二期結(jié)束會見獨特的理化特性(例如:變形，對映體)初始材料的指定規(guī)格的途徑雜質(zhì)的定性穩(wěn)定性方案溶解測試方法制造地點,滅菌流程容器/密封系統(tǒng)在臨床研究前/中使用過的藥品與NDA制劑之間的聯(lián)系NDA前會見提出的NDA格式

(CTD-Q,eNDA)確認二期結(jié)束會見中提出的問題已經(jīng)被充分解決穩(wěn)定性數(shù)據(jù)數(shù)量和分析方法確認所有的設施都可接待GMP實地視察在三期中使用的藥物與提出的NDADP之間的聯(lián)系潛在的拒絕備案的問題25IND和NDA對于CGMP的要求CGMP法規(guī),21CFR211節(jié),08年7月修訂一期的藥物免除CGMP的要求，除非該藥物已有二期或三期的研究或已經(jīng)合法上市CGMP針對一期臨床申請指導，于08年7月頒布認識到制造控制和控制程度在(1)臨床研究的不同階段中及(2)研究用制造和商業(yè)制造之間,確有區(qū)別建議恰當?shù)馁|(zhì)量控制程序以保證研究中藥物的質(zhì)量和安全性FDA繼續(xù)在一般性CGMP的授權下及通過IND的審批對研究藥物進行監(jiān)管新藥申請

(NDA)批準前的視察26U.S.FDA關于QbD的CMC試點項目**目標為參與的公司提供一個呈交表明QbD的藥學信息的機會使FDA可以實施新的QbD概念狀態(tài)2005年11月開始接受了9個原本NDA和2(3)個補充NDA批準了11個，1個因為非CMC原因撤回

共同因素呈交設計空間使用風險評估在公司質(zhì)量體系下提出監(jiān)管靈活的提案29對CMC試點中的觀察**提出了很多不同的設計空間大多數(shù)包括制劑，有些包括原料藥大多數(shù)包括流程參數(shù),有些包括配方成分利用不同的實驗技巧和數(shù)學模型開發(fā)有些在開發(fā)中用到風險評估使用各種各樣的控制策略在線分析儀流程中檢測而不是終產(chǎn)品檢測使用PAT實時放行檢測30CMC試點的結(jié)果**試點為業(yè)界和FDA提供了實踐QbD的寶貴經(jīng)驗探索了呈交材料中QbD的元素風險評估設計空間建議靈活的監(jiān)管方式實現(xiàn)基于風險的監(jiān)管決定試點的學習合并入ICHQ8(R2)概念上的精益求精還在不斷進行QbD在試點項目內(nèi)外的應用31最近的QbD經(jīng)驗**QbD會議的數(shù)量和QbD申請不斷增加2008年及2009年試點之外收到的包含QbD元素的申請12個NDA6個補充NDA新的提案中包含了挑戰(zhàn)性的監(jiān)管方式額外的經(jīng)驗有助于審批方式的一合并32可比性方案

–定義法規(guī):21CFR314.70(e)可比性方案是描述下列各項內(nèi)容的一個全面的，詳細的計劃建議變化的類型將要進行的測試和研究將使用的分析方法將實現(xiàn)的接受標準

表明產(chǎn)品質(zhì)