第三章化學(xué)合成藥物的工藝研究

第三章化學(xué)合成藥物的工藝研究根據(jù)初步選定的路線和操作方法，一般先用較純的化學(xué)試劑為原料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，這樣可以排除由于原料中的雜質(zhì)而影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。目前我國(guó)藥品規(guī)格一般規(guī)定有：一級(jí)：即保證級(jí)試劑（G?R）；二級(jí)：分析試劑（A?R）；三級(jí)：化學(xué)純?cè)噭–?P）；四級(jí)：實(shí)驗(yàn)試劑（L?R）；另外還有工業(yè)品（T?P）。實(shí)驗(yàn)室用得最多的是A?R和C?P級(jí)?；瘜W(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因一個(gè)化學(xué)反應(yīng)能否順利進(jìn)行或發(fā)生，由它的內(nèi)因和外因所決定。化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體異構(gòu)現(xiàn)象、功能基團(tuán)活性、各種原子和功能基團(tuán)之間的相互影響及物理性質(zhì)等，內(nèi)因是設(shè)計(jì)和選擇合成路線的理論依據(jù)?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因：包括反應(yīng)的配料比、溶解度、催化劑、pH值、壓力、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)終點(diǎn)控制、設(shè)備狀況、生成物的后處理及質(zhì)量檢查等。藥物生產(chǎn)工藝研究的幾個(gè)重大課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用。3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。4)反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)控制反應(yīng)終點(diǎn)，可使獲得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。8)安全和三廢處理研究反應(yīng)條件的方法藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)和化工單元操作的有機(jī)組合和綜合應(yīng)用。在工藝研究中研究的是化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)的物質(zhì)性能起作用的規(guī)律性。在研究反應(yīng)條件的影響時(shí)，一般從個(gè)別條件開(kāi)始，如：在溫度、壓力和配料比等條件固定不變時(shí)，研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響；或在反應(yīng)時(shí)間、溫度和壓力等條件固定不變時(shí)，研究原料配比對(duì)收率的影響等等。為了減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)，通常采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法來(lái)安排實(shí)驗(yàn)和處理數(shù)據(jù)，以取得最佳的工藝條件，即有效地控制反應(yīng)朝著正反應(yīng)方向進(jìn)行，盡快地加速正反應(yīng)，以最短的時(shí)間和最少的原料獲得最多的產(chǎn)品。對(duì)于一個(gè)有機(jī)反應(yīng)來(lái)講除正反應(yīng)外，不可避免的還有副反應(yīng)。在生產(chǎn)實(shí)踐中對(duì)副反應(yīng)必須加以控制，盡可能地避免副反應(yīng)的發(fā)生或盡可能地使副反應(yīng)緩慢進(jìn)行。對(duì)副反應(yīng)本身的規(guī)律也要象正反應(yīng)一樣進(jìn)行研究。針對(duì)副反應(yīng)發(fā)生的主要因素進(jìn)行有效的控制。大部分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)速度是合成藥物的主要矛盾。盡快的加速化學(xué)反應(yīng)，不僅能提高設(shè)備的生產(chǎn)能力和縮短生產(chǎn)周期，更重要的是大大地降低了由于這個(gè)或那個(gè)因素而發(fā)生副反應(yīng)的可能性。影響反應(yīng)速度的因素可歸納為：配料比、濃度、溫度、溶劑、催化劑等，這些因素均是實(shí)驗(yàn)室研究的主要對(duì)象。3.1反應(yīng)物的濃度與配料比3.1.1反應(yīng)物濃度基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。伯鹵代烷的水解：對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。叔鹵代烷的堿性水解：化學(xué)反應(yīng)按其進(jìn)行的過(guò)程可分：簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：（1）單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

如熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)等。（2）雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。如加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等。（3）零級(jí)反應(yīng)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。（4）可逆反應(yīng)（5）平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。

35％

65％氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時(shí)后，生成鄰位和對(duì)位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。如依達(dá)拉奉的合成中：3.1.2配料比

1.凡屬可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度，或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的方法，以提高反應(yīng)速率和增加收率。

2.當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則應(yīng)增加其配料比。例如：磺胺類藥的關(guān)鍵中間體對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。從反應(yīng)歷程了解到，氯磺化反應(yīng)基本上是分兩步進(jìn)行的。從副反應(yīng)來(lái)看，氯磺化的副反應(yīng)很多，其中影響ASC產(chǎn)量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的濃度并與ASC作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的磺酸。同時(shí)硫酸還可與中間產(chǎn)物乙酰氨基苯磺酸作用而將磺酸基代替乙?；?。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反應(yīng)液中的濃度，從而減少副反應(yīng)。副反應(yīng)在上例中主反應(yīng)是增加氯磺酸的投料量有利，副反應(yīng)則可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生產(chǎn)實(shí)踐中必須考慮原料的有效利用率和經(jīng)濟(jì)核算。實(shí)踐證明，當(dāng)配料比為1.0:4.8時(shí)ASC的收率為84%；配料比提高到1.0:7.0時(shí)ASC的收率為87%；可見(jiàn)當(dāng)配料比超過(guò)1.0:5.0時(shí)對(duì)產(chǎn)物收率影響不大，因此一般采用較合理的配料比為1.0:4.5--5.0。

3.若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則需要增加其用量，以保證有足夠的量參與反應(yīng)。例：苯巴比妥的最后一步縮合反應(yīng)：由苯基乙基丙二酸乙酯與尿素縮合。

4.當(dāng)參與主副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量以加強(qiáng)主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)力。例：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，可由下列反應(yīng)制得。副反應(yīng)之一

5.為了防止連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng))的產(chǎn)生，有些反應(yīng)物的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后停下來(lái)。例：氯霉素的原料對(duì)硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，再硝化、氧化而得。3.2.加料次序

某些化學(xué)反應(yīng)要求物料的加入按一定的先后次序，否則會(huì)加劇副反應(yīng)，使收率降低，有些物料在加入時(shí)可以一次投入，而有些物料則要分批慢慢加入?？梢?jiàn)加料次序?qū)铀僬磻?yīng)和避免或阻滯副反應(yīng)有直接的影響，當(dāng)然也不是任何一個(gè)反應(yīng)的加料次序都有相同的重要性。

a、對(duì)反應(yīng)的影響：在氯霉素生產(chǎn)中，對(duì)硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備是由游離的對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮在醋酸鈉和醋酐低溫下進(jìn)行的，由于游離的對(duì)硝基苯乙酮很容易雙分子縮合，再遇空氣氧化成紫色的吡嗪化合物。所以投料時(shí)要嚴(yán)格先加對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮和醋酐,后加醋酸鈉,這樣當(dāng)對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮游離出來(lái),立即就被醋酐乙?；?來(lái)不及發(fā)生雙分子縮合。

b、熱效應(yīng)：對(duì)一些熱效應(yīng)較小的無(wú)特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章室饬x不大。在加料時(shí)，僅從加料的便利、攪拌的要求或設(shè)備腐蝕的要求上，采用比較適宜的加料次序。對(duì)一些熱效應(yīng)較大的、同時(shí)可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序卻成為一個(gè)不容忽視的問(wèn)題，且直接影響收率的高低。

例：維生素C的生產(chǎn)過(guò)程中的酮反應(yīng)，是在酮化鍋內(nèi)加入含量95-98%，水分0.5%以下的丙酮，冷卻至5℃，緩慢加入發(fā)煙硫酸，然后加山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化。3.3反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：四種類型：（1）一般反應(yīng)：（2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計(jì)算（3）催化加氫或酶催化反應(yīng)（4）特殊反應(yīng)吸熱反應(yīng)與放熱反應(yīng)：溫度對(duì)化學(xué)平衡的關(guān)系式：R-氣體常數(shù)，T-絕對(duì)溫度，△H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù)△H為正值，吸熱反應(yīng)，T升高，K增大；△H為負(fù)值，放熱反應(yīng)，T升高，K減小。3.4反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。3.5反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間是反應(yīng)過(guò)程中一個(gè)重要因素。任何一個(gè)反應(yīng)都有一個(gè)最佳反應(yīng)時(shí)間，超過(guò)最佳反應(yīng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)增加。如何判斷反應(yīng)的終點(diǎn)？3.6溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現(xiàn)象。由于溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽(yáng)離子的孤對(duì)電子配價(jià)，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物非質(zhì)子性溶劑：不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）3、溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響離子型反應(yīng)溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級(jí)數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)

4、溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對(duì)位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。

5、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對(duì)稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。DMF96％順式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加

6、溶劑對(duì)互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高。3.7催化劑

某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化1、催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。在工業(yè)生產(chǎn)上：①對(duì)于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來(lái)加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動(dòng)力學(xué)因素之間的矛盾。③對(duì)于可逆反應(yīng)，催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度。④可以用來(lái)測(cè)定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)。

2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

2、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示。例：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：A=(1*1000)/(100*24)=0.42Kg硫酸/(Kg催化劑?h)影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。如：合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。3)載體（擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體有活性碳、硅藻土等。使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝。4)催化毒物對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。

3、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。

Lewis酸—這個(gè)中性分子，雖無(wú)酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。

Lewis堿—一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對(duì)，且能與缺少一對(duì)電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為L(zhǎng)ewis堿。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH

通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑。例如酯化反應(yīng)的歷程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒(méi)有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無(wú)法形成加成物，酯化反應(yīng)就難以進(jìn)行。Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。若沒(méi)有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無(wú)法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無(wú)法進(jìn)行。在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類。在堿的催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿的催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來(lái)，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒(méi)有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。

常用的酸性催化劑有：無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為L(zhǎng)ewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無(wú)水條件）

常用的堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸強(qiáng)堿鹽、有機(jī)堿、醇鈉和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂（固體堿）

3.7原料、中間體