第12章雜環(huán)化合物

第十二章雜環(huán)化合物與生物堿Definition環(huán)中含有C以外的雜原子的有機(jī)環(huán)狀化合物統(tǒng)稱為雜環(huán)化合物。第一節(jié)雜環(huán)化合物雜環(huán)中非碳原子稱為雜原子。1,4-二氧六環(huán)四氫吡咯環(huán)醚、內(nèi)酯、環(huán)酐、內(nèi)酰胺等雜環(huán)化合物性質(zhì)上類似于脂肪族環(huán)狀化合物。四氫呋喃

THF

雜環(huán)化合物在自然界分布很廣，如葉綠素、血紅素、花色素、核酸等。生物堿、維生素、抗生素中大多含有雜環(huán)，不少合成藥物（磺胺、吡唑酮、呋喃類）、染料中也含有雜環(huán)。青霉素G注：本章重點(diǎn)討論芳香性雜環(huán)化合物答案休克爾規(guī)則思考：如何確定雜環(huán)化合物具有芳香性？（1）按環(huán)的大小分五元環(huán)六元環(huán)（2）按環(huán)的數(shù)目分單環(huán)稠環(huán)一、雜環(huán)化合物的分類二、雜環(huán)化合物的命名（一）基本雜環(huán)的名稱A、母雜環(huán)：雜環(huán)化合物的命名采用外文名的音譯，用帶“口”字的同音漢字表示。B、編號(hào)：從雜原子開始編號(hào)；有些稠雜母環(huán)有特定編號(hào)。1、五元雜環(huán)茂（環(huán)戊二烯）

呋喃(furan)

噻吩(thiophene)

吡咯(pyrrole)五元雜環(huán)中含兩個(gè)或兩個(gè)（至少含有一個(gè)氮原子）以上的雜原子的體系稱唑(azole)編號(hào)按O,S,NH,N的順序編號(hào)

咪唑(imidazole)

吡唑(pyrazole)

噻唑(thiazole)

噁唑(oxazole)

異噁唑(isooxazole)

2、六元雜環(huán)

吡啶

哌啶、六氫吡啶

噠嗪(pyridazine)

嘧啶(pyrimidine)

吡嗪(pyrazine)

哌嗪α--吡喃

γ--吡喃

α--吡喃酮

γ--吡喃酮3、稠雜環(huán)

茚吲哚(indole)

嘌呤(purine)

喹啉(quinoline)

異喹啉(isoquinoline)

芴（fluren)咔唑（carbazole)丫啶吩嗪吩噻嗪請(qǐng)務(wù)必熟練掌握以下16個(gè)雜環(huán)化合物！噠嗪嘧啶吡嗪異噁唑噁唑咪唑吡唑噻唑呋喃噻吩吡咯吡啶吲哚嘌呤喹啉異喹啉（二）取代雜環(huán)化合物的命名編號(hào)原則：①單雜環(huán)以雜原子為起點(diǎn)②兩個(gè)及兩個(gè)以上相同雜原子的雜環(huán)編號(hào)之和最?、鄄煌s原子，按照O,S,NH,N的順序編號(hào)④稠雜環(huán)的編號(hào)按照相應(yīng)的芳環(huán)母體（嘌呤特殊）命名步驟：①確定雜環(huán)母體名稱②編號(hào)③取代基的名稱連同位置編號(hào)以詞頭或詞尾的形式加在雜環(huán)名前或后吡咯3-甲基α-甲醛呋喃雜環(huán)作取代基糠醛4-氨基吡啶4-氨基嘧啶4,6-二羥基嘧啶4-嘧啶甲酸5-硝基-2-呋喃甲醛N,N-二甲基-3-吡啶甲酰胺1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮7-溴-8-羥基喹啉-5-磺酸命名時(shí)，這些問題需要注意：①雜環(huán)含有最多數(shù)目的非累積雙鍵時(shí)，常含互變異構(gòu)體，飽和氫原子（“指示氫”或“標(biāo)氫”）的位置不相同。常用位號(hào)加“H”作詞頭（斜體）表示標(biāo)氫位置不同的異構(gòu)體。1H-吡咯2H-吡咯α--吡喃γ--吡喃2H-吡喃4H-吡喃②雜環(huán)不含有最多數(shù)目的非累積雙鍵時(shí)，多出的氫原子為外加氫，要指明外加氫的位置和數(shù)目。1H-吲哚3H-吲哚9H-嘌呤7H-嘌呤2,5-二氫吡咯四氫呋喃

THF③無特定名稱的稠雜環(huán)命名：將兩個(gè)單雜環(huán)合并在一起，在此基礎(chǔ)上命名。

基本環(huán)附加環(huán)并呋喃苯命名步驟：①確定基本環(huán)和附加環(huán)（原則）②附加環(huán)用1,2,3······標(biāo)注各原子③基本環(huán)用a,b,c·······表示各邊原則(1)雜環(huán)為基本環(huán)（2）大環(huán)為基本環(huán)（3）N.O.S順序（4）雜原子數(shù)多（5）雜原子種類多（6）編號(hào)小的噻吩并［3,2-b］吡咯數(shù)字編號(hào)要與基本環(huán)邊的走向一致咪唑并［2,1-b］噻唑雜原子數(shù)目多為基本環(huán)雜原子種類多為基本環(huán)基本環(huán)稠合原子在附加環(huán)中的編號(hào)噻吩并［2,3-b］呋喃附加環(huán)稠邊在基本環(huán)中邊的編號(hào)按N,O,S,的順序吡唑并［4,5-d］噁唑6H-9-甲基苯并［h］異喹啉5-苯基咪唑并［2,1-b］噻唑④取代稠雜環(huán)化合物的命名首先對(duì)環(huán)編號(hào)，確定取代基位置，原則與單環(huán)相似，共用雜原子編號(hào)，共用碳原子一般不編號(hào)，如需編號(hào)時(shí)，則根據(jù)其前面相連碳原子號(hào)X以Xa標(biāo)示（如2a,3a)（一）結(jié)構(gòu)與芳香性環(huán)上所有原子都采取sp2雜化；各原子以sp2軌道相互形成σ鍵；三種雜環(huán)均具有芳香性雜原子具有供電子作用，使雜環(huán)活化。三、五元雜環(huán)化合物親電反應(yīng)活性順序：吡咯呋喃噻吩＞＞苯＞＞∴吡咯、呋喃和噻吩非常容易進(jìn)行芳香親電取代反應(yīng)。穩(wěn)定性順序：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃吡咯、呋喃和噻吩都是無色液體。（沸點(diǎn)：131℃31℃84℃）（二）含一個(gè)雜原子的五元環(huán)狀化合物的性質(zhì)1、物理性質(zhì)（1）酸堿性結(jié)構(gòu)上屬于仲胺，但堿性很弱？pKa~56.4101625微弱酸性pKa152、化學(xué)性質(zhì)吡咯鉀鹽用來合成吡咯α-取代衍生物。

α-吡咯甲酸α-吡咯甲醛α-乙?；量│?甲基吡咯（2）親電取代反應(yīng)（呋喃、吡咯避免強(qiáng)酸下開環(huán)）親電取代主要在α位①鹵代吡咯活性最大，往往得到四取代物。

②

硝化

非質(zhì)子硝化試劑:硝酸乙?；ア刍腔?/p>

吡咯、呋喃對(duì)強(qiáng)質(zhì)子酸不穩(wěn)定。α-吡咯磺酸吡啶鹽α-吡咯磺酸鹽酸吡啶鹽非質(zhì)子磺化劑α-噻吩磺酸④F-C?；磻?yīng)

吡咯、呋喃、噻吩在溫和催化劑下，可發(fā)生F-C反應(yīng)；吡咯活性最大，直接酰化。2-乙酰基吡咯備注：F-C烷基化反應(yīng)是多烷基化的混合物（3）催化加氫

四氫吡咯有機(jī)堿呋喃、吡咯、噻吩催化加氫后，失去芳香性，得到飽和的雜環(huán)化合物。四氫呋喃THF性質(zhì)類似環(huán)醚重要溶劑四氫噻吩3、吡咯及其重要衍生物（1）性質(zhì)無色液體，苯胺味，難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，易氧化，顏色變深，遇酸易聚合成樹脂狀。（2）重要衍生物---血紅素、葉綠素血紅素葉綠素A4、呋喃及其重要衍生-----糠醛α-呋喃甲醛無色液體，沸點(diǎn)162℃，在空氣中易被氧化變黑。用途：優(yōu)良溶劑；精煉石油，溶解含硫物質(zhì)及環(huán)烷烴，脫除色素，溶解硝酸纖維，重要的化工原料，用于合成酚醛樹脂及藥物呋喃、吡咯具有明顯的共軛二烯特征，可發(fā)生D-A反應(yīng)。順丁烯二酸酐呋喃的重要衍生物：（了解）

呋喃坦啶1-［（5-硝基-2-呋喃基）亞甲基］氨基-2,4-咪唑烷二酮?dú)⒕鷦髦蚊谀蛳到y(tǒng)感染呋喃丙胺N-異丙基-E-β-（5-硝基-2-呋喃基）丙烯酰胺抗日本血吸蟲病呋塞米強(qiáng)利尿藥；與降壓藥合用，增強(qiáng)降壓作用2-氯-4-（2-呋喃甲氨基）-5-羧基苯磺酰胺（三）唑

含有兩個(gè)雜原子（至少有一個(gè)是N原子）的五元雜環(huán)。

咪唑(imidazole)

吡唑(pyrazole)

噻唑(thiazole)

噁唑(oxazole)

異噁唑(isooxazole)

異噻唑(isothiazole)

唑的分子結(jié)構(gòu)：堿性咪唑1.物理性質(zhì)分子極性增加，熔沸點(diǎn)較高，水溶性增加(與水有氫鍵）2.化學(xué)性質(zhì)（1）堿性唑類分子中2-位或3-位氮有孤對(duì)電子，呈堿性(2）親電取代反應(yīng)唑類分子中2-位或3-位氮有吸電子性，使環(huán)電子云密度降低,親電反應(yīng)比苯難.堿性：咪唑＞噻唑＞噁唑>>>親電反應(yīng)活性降低，對(duì)氧化劑、對(duì)酸不敏感.

4-硝基吡唑5-硝基咪唑1,2-二唑親電取代位置思考:親電取代反應(yīng)發(fā)生在幾號(hào)位?(3)互變異構(gòu)現(xiàn)象3-甲基吡唑5-甲基吡唑3(5)-甲基吡唑4-甲基咪唑5-甲基咪唑4(5)-甲基咪唑3.吡唑及其重要衍生物吡唑無色針狀晶體，熔點(diǎn)70℃嘧吡唑解熱鎮(zhèn)痛消炎藥4-甲基-2-（3-甲基-5-甲氧基吡唑基）-6-甲氧基嘧啶安乃近（羅瓦爾精）解熱鎮(zhèn)痛藥；抗風(fēng)濕藥1-苯基-2,3-二甲基-4-（甲基-甲磺酸鈉氨基）-5-（2,5-二氫-1H）吡唑酮甲硝羥乙唑（甲硝唑）“滅滴靈”抗滴蟲、阿米巴原蟲藥；治療口腔潰瘍2-甲基-1-（β-羥乙基）-5-硝基咪唑4.咪唑及其重要衍生物無色固體，熔點(diǎn)90℃組氨酸組胺（降血壓）阿苯噠唑“腸蟲清”廣譜驅(qū)蟲藥［（5-（丙巰基）-1H-苯并咪唑-2-基）］氨基甲酸甲脂西咪替丁治療十二指腸潰瘍﹑胃潰瘍﹑反流性食管炎﹑應(yīng)激性潰瘍5.噻唑及其重要衍生物無色液體，沸點(diǎn)117℃，與水互溶具有堿性。青霉素G阿莫西林β－內(nèi)酰胺類抗生素硫胺素，治療腳氣病，神經(jīng)炎，胃腸道疾病。法莫替丁吲哚(indole)

苯并吡咯

白色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)52.5℃，有極臭的氣味，但卻可以作香料。咔唑親電取代較容易，主要在雜環(huán)β位3-溴吲哚（四）五員稠雜環(huán)化合物重要的吲哚衍生物消炎痛－吲哚美辛鎮(zhèn)靜及降血壓藥物利血平RegistryNumber: 479-41-4靛玉紅

從中藥青黛（IndigoferatintcoraL）中分離出來的抗白血病的有效成分，為一雙吲哚類抗腫瘤藥物。抑制DNA聚合酶，影響DNA的聚合（一）吡啶四、六元雜環(huán)化合物1、結(jié)構(gòu)與芳香性親電取代反應(yīng)活性：吡啶＜苯＜吡咯N上電子云密度大，有極性。π56π662、物理性質(zhì)

無色有惡臭的液體，與水混溶，優(yōu)良溶劑（可溶部分無機(jī)鹽），藥物合成原料。3、化學(xué)性質(zhì)①N的堿性、親核性與無機(jī)酸或路易斯酸成鹽

非質(zhì)子磺化試劑用于呋喃和吡咯的磺化α—甲基吡啶γ—甲基吡啶吡啶與叔胺相似，能與碘代烷作用得到季銨鹽

碘化-N–甲基吡啶②親電取代反應(yīng)

結(jié)論：進(jìn)行芳香親電取代反應(yīng)比較困難。原因：（1）N的吸電子性，類似于-NO2（2）堿性，與酸性物質(zhì)結(jié)合成強(qiáng)吸電子性的銨鹽

3-溴吡啶3-硝基吡啶3-吡啶磺酸吡啶環(huán)上電子云出現(xiàn)的幾率密度2-氨基-5-溴吡啶2,6-二甲基-3-硝基吡啶齊齊巴賓反應(yīng)此處離去基團(tuán)為H-③親核取代反應(yīng)---易（α和γ位）γ-苯乙烯基吡啶2-(β-羥乙基)吡啶側(cè)鏈α-H----吡啶吸電子效應(yīng)，酸性增強(qiáng)，易于羰基化合物脫水縮合④氧化還原反應(yīng)

4-吡啶甲酸3-吡啶甲酸(煙酸）哌啶（缺電子的環(huán)易被還原）（吡啶比苯環(huán)穩(wěn)定）吡啶與30%的H2O2和HAc作用，可發(fā)生類似叔胺的氧化反應(yīng)，生成N-氧化物N－氧化吡啶4、重要的吡啶衍生物（2）異煙肼---抗結(jié)核藥煙酸煙酰胺（1)維生素PP---煙酸和煙酰胺（3)VB6族吡哆醇吡哆醛吡哆胺治療妊娠嘔吐、放射性嘔吐等（二）嘧啶

噠嗪(pyridazine)

嘧啶(pyrimidine)

吡嗪(pyrazine)二氮嗪無色結(jié)晶，熔點(diǎn)22℃，易溶于水。堿性比吡啶弱；

親電取代更困難；親核取代更容易。1、結(jié)構(gòu)①一元堿②親電取代---難（需活化基團(tuán)）③親核取代--易（主要在2,4,6-位上）2、性質(zhì)3、重要的嘧啶衍生物核酸的三個(gè)堿基胞嘧啶C2-氧-4-氨基嘧啶尿嘧啶U2,4-二氧嘧啶胸腺嘧啶T5-甲基-2,4-二氧嘧啶VB1硫胺素磺胺嘧啶SD甲氧芐氨嘧啶（磺胺增效劑）5-（3,4,5-三甲氧基芐基）-2,4-二氨基嘧啶氟尿嘧啶魯米那抗癌藥安眠藥1、喹啉和異喹啉

喹啉(quinoline)

異喹啉(isoquinoline)

無色惡臭油狀液體，水溶性很小，高沸點(diǎn)溶劑，堿性比吡啶稍弱?；瘜W(xué)性質(zhì)類似于吡啶及α-硝基萘。①親電取代反應(yīng)異環(huán)取代----5位和8位

鈍化（三）六元稠雜環(huán)化合物?②親核取代反應(yīng)

主要在2,4位③側(cè)鏈α-H反應(yīng)

喹啉和異喹啉類似于吡啶，在喹啉2,4位側(cè)鏈及異喹啉1位側(cè)鏈上有活潑H，可進(jìn)行縮合和親核取代反應(yīng)。④氧化及還原反應(yīng)

重要的喹啉衍生物－－－－－雙碘喹啉治療阿米巴痢疾磷酸伯氨喹抗瘧疾藥奎寧（金雞鈉堿）2、嘌