芳酰胺化反應(yīng)

關(guān)于芳酰胺化反應(yīng)第一頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日1第一部分：芳胺化反應(yīng)第二頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日21.芳胺化反應(yīng)---前言取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W(xué)中有著重要的作用，長(zhǎng)期以來一直沒有一個(gè)較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對(duì)金屬催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大進(jìn)展，形成了一類成熟的合成方法。

一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對(duì)于位阻酮及芳香酮，反應(yīng)很難進(jìn)行。同時(shí)這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。第三頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日31.芳胺化反應(yīng)---前言另一種方法為Ullmann縮合，反應(yīng)中需要高溫，對(duì)于有敏感基團(tuán)的化合物則不能使用1983年Migita等首次報(bào)道用鈀催化進(jìn)行芳胺化反應(yīng)，但此反應(yīng)需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應(yīng)的明顯不足之處。且此反應(yīng)僅限于仲胺。

第四頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日41.芳胺化反應(yīng)---前言1995年Buchwald和Hartwig報(bào)道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應(yīng)。經(jīng)過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應(yīng)已取得很大進(jìn)展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)。反應(yīng)的機(jī)理如同其它鈀催化的反應(yīng)，分為氧化，加成，消除反應(yīng)，如下圖所示：

第五頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日51.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1影響B(tài)uchwald反應(yīng)的因素1.1.1.1芳香環(huán)的離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對(duì)于溴化物反應(yīng)需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應(yīng)，前者則需要高溫

第六頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日61.1Buchwald芳胺化反應(yīng)與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應(yīng)生成苯胺。采用和溴苯類似的反應(yīng)條件，對(duì)于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對(duì)于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會(huì)水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率第七頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日7推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶溴化物也有較好的收率。1.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.2.取代基團(tuán)電子性對(duì)反應(yīng)的影響第八頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日81.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.3.配體對(duì)反應(yīng)的影響配體對(duì)反應(yīng)的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對(duì)什么樣的底物用什么配體，沒有一個(gè)清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)一個(gè)最大的遺憾。因此有時(shí)對(duì)不同的底物在做反應(yīng)時(shí)經(jīng)常要對(duì)反應(yīng)的配體進(jìn)行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等

第九頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日91.1Buchwald芳胺化反應(yīng)1.1.1.4.對(duì)伯胺及仲胺的選擇性對(duì)于α位有手性的胺，配體對(duì)手性的影響很大。P(o-tolyl)3作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒有減少Buchwald反應(yīng)優(yōu)先和伯胺反應(yīng)1.1.1.5.對(duì)手性的影響第十頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日101.2Buchwald反應(yīng)示例與吡咯及吲哚的反應(yīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)第十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日111.2Buchwald反應(yīng)示例二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去。此方法為鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺提供個(gè)很好的途徑。鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng)第十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日12反應(yīng)需在無水無氧條件下進(jìn)行，一般回流反應(yīng)。操作基本相似。1.3Buchwald反應(yīng)操作Buchwald反應(yīng)常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2，常用配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos,常用堿有：Cs2CO3，t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為Xantphos和BINAP。對(duì)于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對(duì)于雜環(huán)類反應(yīng)，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)常用t-BuOK或t-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應(yīng)常用Cs2CO3作堿。第十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日131.4芳基鉍芳胺化反應(yīng)此反應(yīng)對(duì)脂肪胺，芳胺有很好的收率，對(duì)于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有報(bào)道稱用三乙胺或吡啶作堿可促進(jìn)反應(yīng)。此反應(yīng)常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應(yīng)。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。

Barton等于1986年報(bào)道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價(jià)銅鹽的催化下常溫?cái)嚢杓纯筛弋a(chǎn)率的生成目標(biāo)芳胺類化合物第十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日141.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)中科院的馬大為等報(bào)道了一類由CuI和氨基酸聯(lián)合催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)，條件溫和，操作簡(jiǎn)便，能得到中等以上收率。第十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日151.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)UsingL-prolineasthepromoter,couplingreactionofaryliodidesorarylbromideswithaliphaticprimaryamines,aliphaticcyclicsecondaryaminesorelectron-richprimaryarylaminesproceedsat60-90oC;

couplingreactionofaryliodideswithindole,pyrrole,carbazole,imidazoleorpyrazolecanbecarriedoutat75-90oC;

andcouplingreactionofelectron-deficientarylbromideswithimidazoleorpyrazoleoccursat60-90oCWhenT>90oC,N,N-dimethylglycineshouldbeused.第十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日161.6

本章練習(xí)題第十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日17第二部分：芳酰胺化反應(yīng)第十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日182.1芳酰胺化反應(yīng)---前言值得注意的是，在早期的實(shí)驗(yàn)中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電子基團(tuán)，特別是鹵素鄰位的吸電子基團(tuán)可以大大地活化Goldberg反應(yīng)。

通過在芳基親核化合物上添加給電子基團(tuán)以增加其親核性也可以促進(jìn)Goldberg反應(yīng)。后來，中科院有機(jī)所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下順利進(jìn)行。最早的芳酰胺化反應(yīng)是Goldberg1906年報(bào)道的銅催化下的芳基化反應(yīng)。早期的Goldberg反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實(shí)際起作用的是一價(jià)銅絡(luò)合物，在反應(yīng)中人們通常使用過量的銅粉。反應(yīng)的溫度通常高達(dá)210℃，反應(yīng)的后續(xù)處理困難，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。

盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實(shí)現(xiàn)親電性sp2碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應(yīng)仍然被合成工作者大量使用。第十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日192.1芳酰胺化反應(yīng)---前言Buchwald等人發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對(duì)之進(jìn)行了較深入的研究?；阢~鹽催化的芳基化有諸多的缺點(diǎn)，近幾年由Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。在Pd和Ni催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀(jì)七十年代起逐漸放棄了對(duì)Goldberg反應(yīng)的研究。

然而，經(jīng)過多年對(duì)Pd和Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到Pd和Ni催化劑的一些缺點(diǎn)，這主要包括：毒性較大，價(jià)格較高，以及對(duì)不穩(wěn)定而且劇毒的有機(jī)膦配體的依賴性等。為了尋找廉價(jià)而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對(duì)Cu催化的Goldberg反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。

第二十頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日20銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應(yīng)（Goldbergcoupling）是一種簡(jiǎn)捷而且廉價(jià)的有機(jī)合成方法:該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來，在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。

但是使用這一方法的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高，而且部分的反應(yīng)需要一個(gè)摩爾或更多的銅參與反應(yīng)，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行。令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行。

2.1銅催化下的芳酰胺化2.2.1芳香鹵參與反應(yīng)第二十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日21九十多年后，Ukita報(bào)道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120℃下，碳酸鉀為堿可以順利反應(yīng)2.1銅催化下的芳酰胺化第二十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日22Buchwald首次報(bào)道用1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4,K2CO3和Cs2CO3

做堿，在極性溶劑里，芳香鹵化物與酰胺反應(yīng)可以在100℃的條件下進(jìn)行，并能得很好的收率。該反應(yīng)體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應(yīng)用到了芳香氯的芳基化反應(yīng)中。在反式-N,N’-二甲基-環(huán)已二胺做配體時(shí)，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。

2.1銅催化下的芳酰胺化第二十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日23一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以降低催化劑的活性。因些，加入絡(luò)合強(qiáng)的配體可以阻止這種配位作用，使反應(yīng)順利進(jìn)行。Kang和Padwa也報(bào)道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進(jìn)行酰胺化2.1銅催化下的芳酰胺化酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)物第二十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日242.1銅催化下的芳酰胺化2.1.2銅鹽對(duì)反應(yīng)的影響:Buchwald等在對(duì)N-苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應(yīng)的關(guān)鍵之一。根據(jù)他們的報(bào)道，選擇CuI時(shí)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達(dá)到97%，而選用CuO時(shí)轉(zhuǎn)化率只有3%，產(chǎn)率低于0.5%.

值得指出的是CuI容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價(jià)格也十分低廉。因此，使用CuI來催化中等規(guī)模的有機(jī)合成是可行的。第二十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日25表格一：不同銅鹽對(duì)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響銅鹽ArI轉(zhuǎn)化率(%)產(chǎn)率(%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H2O8179CuO3<0.5Cu(OAc)27571Cu(acac)285832.1銅催化下的芳酰胺化第二十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日262.1銅催化下的芳酰胺化α-氨基酸催化的芳酰胺化反應(yīng)示例第二十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日272.1銅催化下的芳酰胺化2.1.3配體對(duì)反應(yīng)的影響在比較十三種配體的作用之后，發(fā)現(xiàn)二胺的空間結(jié)構(gòu)對(duì)于催化的效率影響不大。而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數(shù)目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺3和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻較大取代基的13（異丙基）和12（乙基）則降低了芳酰胺化的反應(yīng)速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，則配體失去活性。在大多數(shù)情況下，作者推薦使用配體3和11，而且配體11較配體3更好一點(diǎn)。當(dāng)芳酰胺化難于進(jìn)行時(shí)，配體的選擇將會(huì)顯出其重要性。對(duì)于銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)適量地添加配體（一般10-20%）能夠顯著地提高反應(yīng)的活性。Buchwald比較系統(tǒng)地研究了碳-氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)中二齒胺配體的作用。第二十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日282.1銅催化下的芳酰胺化2.1.4溶劑對(duì)反應(yīng)的影響:溶劑的選擇影響到反應(yīng)相能否均勻平穩(wěn)，反應(yīng)物能否充分接觸使反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度如何控制，以及是否存在溶劑效應(yīng)等。由于過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)并非總是均相反應(yīng)，溶劑的選擇就顯得更加重要。通常碘代物參與的芳酰胺化反應(yīng)在大多數(shù)非質(zhì)子溶劑如甲苯、二氧六環(huán)、THF，甚至DMF中都可以順利進(jìn)行。極性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的報(bào)道認(rèn)為極性溶劑對(duì)銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。盡管異丙醇與水等質(zhì)子性溶劑可以使用，非質(zhì)子性極性溶劑往往給出最佳效果。第二十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日292.1.5堿對(duì)反應(yīng)的影響:2.1銅催化下的芳酰胺化研究表明，酰胺脫質(zhì)子的速度與芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脫質(zhì)子過快，則會(huì)由于形成鈍化的銅鹽絡(luò)合物阻礙芳酰胺化的進(jìn)行（見下圖）。也就是說對(duì)于酸性強(qiáng)度高的酰胺或反應(yīng)活性弱的鹵代芳烴盡量用弱堿。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3，則反應(yīng)會(huì)慢很多。一般情況下，芳基溴比芳基碘的反應(yīng)慢很多。有些情況下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做堿效果會(huì)很差，換成K2CO3做堿則會(huì)好很多。第三十頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日302.1銅催化下的芳酰胺化作者通過對(duì)比酰胺和所用堿的pKHA得出：所用堿的pKHA要小于酰胺的pKHA，否則堿需要隨反應(yīng)的進(jìn)行逐漸加入。

無機(jī)堿在非極性溶劑中穩(wěn)定，溶解度小，這樣可以確保酰胺脫質(zhì)子速度與芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的無機(jī)堿越干燥，反應(yīng)收率越高，所以反應(yīng)中最好在無水無氧的條件下進(jìn)行。尤其是當(dāng)?shù)孜镏泻须s環(huán)的時(shí)候，氧氣還能導(dǎo)致底物氧化，需要無氧條件。需要指出的是苯甲酰胺與芳基碘的芳基化可以在室溫下進(jìn)行，而且在反應(yīng)體系中加入一當(dāng)量的水可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。這可能因?yàn)樾×康乃梢源龠M(jìn)無機(jī)堿如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脫質(zhì)子速度，從而提高反應(yīng)速度。但其它酰胺一般來說對(duì)水不太敏感，對(duì)于較于難反應(yīng)的酰胺，體系中有水反而會(huì)對(duì)反應(yīng)有抑制作用。這也是因?yàn)轷０返拿撡|(zhì)子速度會(huì)大于芳基化的速度造成的。第三十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日312.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)自從1998年Chan,Evans和Lam發(fā)現(xiàn)芳基硼酸可以在銅催化下進(jìn)行雜原子的芳基化反應(yīng)以來，芳基硼酸與酰胺的芳基化反應(yīng)得到了很大的進(jìn)展。它克服了Goldberg反應(yīng)的很多不足，可以在溫和的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)常用Cu(OAc)2.H2O做催化劑，在有機(jī)堿（吡啶或三乙胺）和鹵代烴溶劑中，于室溫和空氣中進(jìn)行反應(yīng)。2004年四川大學(xué)的謝如剛教授發(fā)現(xiàn)在無堿和配體的存在下，芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在較短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)氧的存在是該反應(yīng)順利進(jìn)行的關(guān)鍵，氧有利于Cu(II)氧化成Cu(III),因?yàn)镃u(III)更容易進(jìn)行還原消除從而形成C-N芳基化產(chǎn)物。它的不足之處是所用銅鹽的量較多（1-2eq）。后來的用Cu(OAc)2/O2,Cu(OAc)2/TEMPO等體系可以降低銅鹽的用量。第三十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日322.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)此類反應(yīng)中堿多用有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、NMO和DBU等。對(duì)于反應(yīng)所用溶劑，文獻(xiàn)報(bào)道中也多選用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶劑。有一個(gè)溶劑對(duì)收率的影響的經(jīng)驗(yàn)次序如下：CH2Cl2>1,4-dioxane=NMP=THF=DMF>>EtOAc=toluene=DMSO>>MeOH另外，相應(yīng)的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活潑。第三十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日33

2.3三芳基鉍與酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報(bào)道，且收率較相應(yīng)的硼酸高。它的反應(yīng)條件更為溫和，可以在室溫下反應(yīng)完全。鉍鹽除了可以對(duì)簡(jiǎn)單的酰胺進(jìn)行芳酰胺化外，還可以對(duì)酰亞胺，脲以及磺胺等進(jìn)行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應(yīng)操作簡(jiǎn)便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當(dāng)芳環(huán)上有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)不易合成，這也是用三芳基鉍進(jìn)行芳酰胺化的局限性。當(dāng)酰胺的N上沒有取代基時(shí)，會(huì)發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內(nèi)酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當(dāng)?shù)孜镂蛔栎^大時(shí)，可以將溶劑換成氯仿，從而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。

第三十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日34在過去的幾年里，酰胺的芳基化進(jìn)展緩慢。在九十年代后期；Buchwald研究小組曾成功的實(shí)現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3/2(2-furyl)3P,Cs2CO3）的酰胺分子內(nèi)芳基化

2.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)其它催化劑體系如Pd(PPh3)4,Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3,

Pd2(dba)3/PPh3

需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間或收率較低。當(dāng)用Ph3As或(C6F5)3P做配體時(shí)，得不到產(chǎn)物。當(dāng)用其它堿金屬的碳酸鹽做堿時(shí)，效果較差，如果NaOtBu,NaOAc和KOAc做堿時(shí)則效果更差。第三十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日352.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)1999年，Shakespeare成功地實(shí)現(xiàn)了內(nèi)酰胺與芳基溴的分子間芳基化。但也只有五元環(huán)(n=2)時(shí)，能得到好的收率。其它內(nèi)酰胺(n=1,3,4)的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團(tuán)時(shí)也能得到較好的收率。

用類似的條件也實(shí)現(xiàn)了磺酰胺的分子內(nèi)?；?，而且反應(yīng)速度更快，催化劑的用量也少。這可能因?yàn)榛酋０飞螻-H的酸性更強(qiáng)的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結(jié)果。第三十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日362.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)同年，Skerjl報(bào)道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2

催化體系下可以與Boc保護(hù)的肼進(jìn)行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。（取代肼的活性）另外，Hartwig報(bào)道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3/2P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進(jìn)行芳基化從而得到Boc保護(hù)的苯胺衍生物。第三十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日372.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)Beletskaya和他的同事報(bào)道了鈀催化下的脲的芳基化，該反應(yīng)進(jìn)行的條件是芳鹵的對(duì)位有缺電子基團(tuán)，催化劑為Pd2dba3·CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3

為堿，二氧六環(huán)中100℃反應(yīng)可以得到較好的收率。第三十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日382.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)作者對(duì)不同類型的酰胺芳基化進(jìn)行了研究(Table1)。對(duì)位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進(jìn)行(Table1,entries1,3,4,and8)。隨后，Buchwald發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進(jìn)行芳基化。在這里，Cs2CO3做堿有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團(tuán)。但這種條件不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因?yàn)橥腶位存在競(jìng)爭(zhēng)性的芳基化反應(yīng)。第三十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日39第四十頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日40當(dāng)芳鹵的鄰或間位有活化基團(tuán)時(shí)，其活性稍低，需要更高的溫度和更多量的催化劑。此時(shí)，Pd2(dba)3

比Pd(OAc)2

更有效(Table1,entries10-14)。同時(shí)，活化的芳基碘、芳基氯和aryltriflate也可以參與酰胺芳基化的反應(yīng)。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活化的芳基溴進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)。從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。2.4鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)另外，作者還對(duì)未活化的芳鹵進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用Xantphos做配體，Cs2CO3做堿，二氧六環(huán)為溶劑,電中性或弱富電性的芳鹵也可以進(jìn)行酰胺的芳基化反應(yīng)（Table2）。

這種情況，用Pd2(dba)3做催化劑才可以使N-芳基化得以進(jìn)行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、和內(nèi)酰胺(Table2,entries7,9-13)在100℃下進(jìn)行反應(yīng)。第四十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日41第四十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日422.5鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)示例第四十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日432.6

本章練習(xí)題第四十四頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日44第三部分：腈的合成第四十五頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日45酰胺的脫水

脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)

芳香鹵代烴的氰基取代

其他羥基或肟到腈的轉(zhuǎn)化

3.常見合成腈的方法第四十六頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日463.1酰胺的脫水酰胺的脫水反應(yīng)可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脫水劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)生成腈，此為實(shí)驗(yàn)室合成腈的方法之一第四十七頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日472.6

本章練習(xí)題第四十八頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日48

將酰胺與P2O5的混合物加熱，反應(yīng)畢將生成的腈蒸出可得到良好的收率。3.1酰胺的脫水SOCl2最適宜于處理高級(jí)的酰胺，這是由于副產(chǎn)物均為氣體，易于除去，因而減少精制腈的困難。以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應(yīng)，對(duì)于酸敏感的底物是不實(shí)用的。第四十九頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日493.1酰胺的脫水人們開發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水，如：Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐(TFAA)－三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應(yīng)。第五十頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日503.1酰胺的脫水還有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化鈦(TiCl4)等等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。第五十一頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日513.1酰胺的脫水叔丁酰胺也可當(dāng)作伯酰胺的替代品，在二氯亞砜，三氯氧磷或草酰氯作用下脫叔丁基脫水為腈，因此有時(shí)在制備伯酰胺不容易時(shí)，做成相應(yīng)的叔丁酰胺轉(zhuǎn)化為腈也不失為一個(gè)好的方法。第五十二頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日523.2脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪體系中的親核取代反應(yīng)是最受有機(jī)化學(xué)家注意的單元反應(yīng)之一，其中脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物的親核取代合成腈得到了廣泛的應(yīng)用：脂肪鹵代烴可由相應(yīng)醇經(jīng)鹵代反應(yīng)制備，而磺酸酯可由相應(yīng)醇經(jīng)與甲烷磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得來。第五十三頁(yè)，共六十二頁(yè)，2022年，8月28日533.2脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)在轉(zhuǎn)化合成過程中最有用的是在直接取代機(jī)理方面有反應(yīng)活性的底