CMV建議解讀-簡稿-方峰

解讀《兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治的建議》

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院兒科學(xué)系方峰

《建議》的由來提出者：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組、全國兒科臨床病毒感染協(xié)作組和《中華兒科雜志》編輯部；提出時間：2008年4月在第八屆全國小兒感染性疾病暨第三屆全國小兒巨細(xì)胞病毒感染學(xué)術(shù)會議上首次提出討論稿；修改完成：廣泛征求意見、反復(fù)討論和推敲，于2012年在中華兒科雜志第4期發(fā)表《建議》的宗旨和構(gòu)架

宗旨：立足于“巨細(xì)胞病毒性疾病”；強調(diào)當(dāng)患有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾病時方考慮抗病毒治療的指導(dǎo)思想構(gòu)架：6個部分：①前言；②HCMV的致病特性；③HCMV感染的臨床分類；④兒童HCMV性疾病的診斷；⑤抗HCMV的藥物治療；⑥HCMV感染的預(yù)防。前后呼應(yīng)，環(huán)環(huán)相扣一、前言

我國HCMV感染的流行病學(xué)信息；病毒具有潛伏-活化和長期感染的生物學(xué)特性、弱致病性和疾病易感人群與危害性；制定本《建議》的基礎(chǔ)二、HCMV的致病特性

感染細(xì)胞類型——有助于理解實驗室病毒學(xué)證據(jù)的臨床意義；病毒的細(xì)胞嗜性和組織嗜性——有助于認(rèn)知和理解臨床表現(xiàn)類型；病毒的組織嗜性與宿主感染時年齡和免疫狀態(tài)密切相關(guān)——這一致病特性決定了不同年齡段初次感染HCMV后發(fā)生疾病的臨床表現(xiàn)特征組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有關(guān)★胎兒和新生兒：神經(jīng)細(xì)胞、唾液腺和腎上皮最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)常受累★年長兒和成人：免疫正常時，病毒多局限于唾液腺和腎臟，顯性原發(fā)感染易累及淋巴細(xì)胞；免疫抑制時，肺部最常侵及，易呈播散型

★由于血腦屏障和血眼屏障的防護作用，眼內(nèi)和顱內(nèi)HCMV感染主要見于宮內(nèi)感染和免疫缺陷者

三、HCMV感染的臨床分類

從感染來源、原發(fā)感染時間和臨床征象三個角度：感染來源：分為原發(fā)感染和再發(fā)感染（recurrentinfection）——HCMV潛伏-活化特性所決定，二者致病風(fēng)險和排病毒狀態(tài)有所不同；原發(fā)感染時間：分為先天感染、圍生期感染和生后感染——先天感染危害最大，先天感染者需要進行臨床評估和隨訪觀察；臨床征象：分為癥狀性感染（全身性或單個器官或系統(tǒng)感染——HCMV疾?。┖蜔o癥狀性感染；特別強調(diào)，絕大多數(shù)兒童HCMV感染表現(xiàn)為無癥狀性感染——取決于HCMV的弱致病性HCMV是弱致病因子★原發(fā)感染后排毒時間通常較長；而后呈潛伏感染或低水平復(fù)制（單個細(xì)胞可呈潛伏感染，而特殊器官內(nèi)總是有些細(xì)胞產(chǎn)病毒顆粒）

★有HCMV復(fù)制并不總是代表疾病過程

★免疫正常者絕大多數(shù)感染為無癥狀或亞臨床型★免疫抑制個體才易引起HCMV性疾病四、兒童HCMV性疾病的診斷

二個方面：診斷依據(jù)：疾病高發(fā)人群臨床特征病毒學(xué)證據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷確定診斷（一）診斷依據(jù)

1.疾病高發(fā)人群：特殊人群需要高度警惕HCMV疾病的發(fā)生；2.臨床特征：單列“先天感染”與“免疫抑制兒童癥狀性感染”——易發(fā)生疾病且可發(fā)生嚴(yán)重疾病的特殊人群——有助于從臨床角度識別先天HCMV疾病和免疫抑制兒童的HCMV疾病與做出臨床診斷；其他臨床較為常見的表現(xiàn)類型進行分述先天癥狀性感染-1

～10%有典型CID表現(xiàn)黃疸(DB↑為主)和肝脾大最常見；血小板減少性瘀斑；CNS受累：頭小畸形、腦室擴大伴周邊鈣化、感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)肌肉異常、驚厥視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎；肝酶增高；外周血異淋增多；腦脊液蛋白增高；Coombs試驗陰性的溶貧；常見畸形：腹股溝斜疝5%非典型：以1種或多種組合表現(xiàn)。單獨頭小畸形、肝脾大、血小板減少或聽力缺陷相對常見

先天癥狀性感染-2非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，神經(jīng)性損害常不可逆約90%有后遺癥，包括感音神經(jīng)性耳聾、智力障礙、神經(jīng)缺陷等聽力損害可呈晚發(fā)性或進行性加重癥狀性感染25%-50%；無癥狀感染10%-15%其他常見疾病HCMV肝炎：多見嬰幼兒期原發(fā)感染者，最常見，輕癥有自愈性；HCMV肺炎：多見6個月以下原發(fā)感染幼嬰；輸血后綜合征：多見于新生兒期輸血后原發(fā)感染者；類傳單：多為年長兒原發(fā)感染表現(xiàn)，嬰幼兒期也可發(fā)生

免疫抑制兒童的癥狀性感染

原發(fā)感染和再發(fā)感染時都易發(fā)生；單核細(xì)胞增多癥樣綜合征最常見；肺炎（骨髓移植病人）其次；HCMV肝炎（肝移植受者）；免疫復(fù)合物性腎小球腎炎（腎移植患者）胃腸道疾?。ˋIDS及骨髓、腎和肝移植者）神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦膜腦炎、脊髓炎，周圍神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)根炎等3.病毒學(xué)證據(jù)——難點問題直接證據(jù)：直接檢出病毒或病毒成分間接證據(jù)：血清學(xué)證據(jù)特別對實時定量PCR技術(shù)在不同人群和不同樣本檢出的臨床意義進行描述病毒標(biāo)記——直接證據(jù)病毒分離(shellvialassay——快速培養(yǎng))病毒顆?；蚓藜?xì)胞包涵體(陽性率低)病毒抗原(IEA,EA,pp65等)病毒mRNA（特異基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）病毒DNA定量（無法獲得活動性感染的cutoff值）DNA載量與活動性感染呈正相關(guān)，高載量或動態(tài)監(jiān)測中出現(xiàn)載量明顯升高提示活動性感染可能；血清或血漿HCMVDNA陽性是活動性感染的證據(jù)；全血或單個核細(xì)胞陽性時存在潛伏感染的可能，高載量支持活動性感染；在新生兒期檢出病毒DNA是原發(fā)感染的證據(jù)

特異性抗體——間接證據(jù)原發(fā)感染證據(jù)：①動態(tài)觀察到抗HCMVIgG抗體陽轉(zhuǎn)；②抗HCMVIgM陽性而抗HCMVIgG陰性或低親和力IgG陽性近期活動性感染證據(jù)：①雙份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高；②抗HCMVIgM和IgG陽性*新生兒期抗HCMVIgM陽性是原發(fā)感染證據(jù)*6個月內(nèi)嬰兒需考慮來自母體的IgG抗體*嚴(yán)重免疫缺陷或幼嬰可出現(xiàn)特異性IgM假陰性（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)*HCMV活動性感染證據(jù)+HCMV相關(guān)疾病表現(xiàn),排除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因

——臨床診斷*病變組織或特殊體液分離到HCMV或檢出病毒標(biāo)志物（病毒抗原和基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）是診斷HCMV臟器疾病有力證據(jù)

——確定診斷特殊部位HCMVDNA檢測

有臨床診斷意義艾滋病人csf檢出HCMVDNA可診斷CNS感染；先天感染新生兒csf內(nèi)檢出HCMVDNA提示神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后；眼玻璃體液檢出HCMVDNA是視網(wǎng)膜炎的證據(jù)；新生兒和免疫抑制者血清或血漿HCMVDNA載量與HCMV疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有正相關(guān)性HCMV疾病診斷時注意的問題羊水中檢出病毒或復(fù)制性標(biāo)志物提示宮內(nèi)感染，但出生時需再次證實診斷出生2周后病毒學(xué)檢測不再能區(qū)分先天和圍生期感染，診斷先天感染只能根據(jù)臨床特征予以推測因唾液腺和腎臟是無癥狀感染者常見排毒部位，單從這些組織中分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需謹(jǐn)慎解釋當(dāng)病情不能完全用HCMV感染解釋時，應(yīng)注意尋找其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病五、抗HCMV藥物療法

明確提出抗HCMV藥物應(yīng)用指征：(1)符合臨床診斷或確定診斷的標(biāo)準(zhǔn)并有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾病如間質(zhì)肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(可累及黃斑而致盲)；(2)移植后預(yù)防性用藥;(3)有CNS損傷包括聽力損害的先天感染者，以防止CNS和聽力損傷惡化常用抗HCMV藥物方案

分述更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸的使用劑量、療程和注意事項等特別是對國內(nèi)臨床使用廣泛的更昔洛韋，參照國外兒科經(jīng)驗，提出誘導(dǎo)治療和維持治療的二期短程療法，并較為詳盡地提出各種修訂方案的指證和方法GCV治療方案(二期短程療法)誘導(dǎo)治療：5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，×2-3周；維持治療：5mg/kg，qd，5-7天;總療程3-4周若誘導(dǎo)期疾病緩解或病毒血癥/尿癥消除可提前進入維持期；若誘導(dǎo)治療3周病毒學(xué)評估無效，應(yīng)考慮耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥;若維持階段疾病進展，可考慮再次誘導(dǎo)治療；若維持期免疫抑制因素未能消除應(yīng)延長維持療程方式：①5mg/kg，qd；②6mg/kg，每周5天；③序貫口服VGCV或GCV(30mg/kg,q8h)主要參考文獻Textbookofpediatricinfectiousdiseases.6thed.Philadelphia:Saunders,2009:2022-2043.Cytomegalovirusinfectioninthefetusandneonate.Neoreviews,2005,6:e38-e45.Congenitalcytomegalovirus:newprogressinanolddisease.PaediatrChildHealth,2008,19:178-184.Thebestpracticesforscreening,monitoring,anddiagnosisofcytomegalovirusdisease,PartII.ClinMicNews,2010,32(2):9-15.更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎合并聽力損害的臨床研究.中國實用兒科雜志，2008，23(9):683-686.

Antiviralsforcytomegalovirusinfectioninneonatesandinfants:focusonpharmacokinetics,formulations,dosing,andadverseevents.PediatrDrugs,2009,11:309-321.

提出抗病毒療效評估方法

臨床評估：HCMV疾病的癥狀、體征和臟器功能改善；病毒學(xué)評估：病毒特異性抗原和病毒滴度定量分析有助于評估抗病毒療效；血清/血漿/全血HCMVDNA定量動態(tài)檢測有助于確定抗病毒療效和鑒定耐藥毒株；尿/唾液病毒基因檢測不宜用于評估抗病毒療效（很多病人癥狀緩解后尿/唾液病毒基因持續(xù)存在）六、HCMV感染的預(yù)防

分為一般預(yù)防、阻斷母嬰傳播和藥物預(yù)防；特別對處理帶病毒母乳的指證和方法進行了描述；藥物預(yù)防（GCV、VGCV和VACV）主要針對移植病患；有建議對嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良需用激素治療的HCMV感染早產(chǎn)兒應(yīng)考慮藥物預(yù)防感染性母乳喂養(yǎng)問題國外學(xué)者認(rèn)為：健康足月兒無CMV疾病者可繼續(xù)母乳；已感染嬰兒可繼續(xù)母乳，無需處理；早產(chǎn)、低出生體重兒需處理母乳帶病毒母乳處理：－15℃以下至少1天→室溫融解（凍融可明顯↓HCMV滴度）