臨床流行病學-2015下診斷實驗

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診斷試驗的研究與評價中南大學公共衛(wèi)生學院流行病學教研室本章學習要點1、掌握診斷試驗的基本概念2、掌握評價診斷試驗真實性的常用指標及計算方法3、掌握影響診斷試驗可靠性的因素4、熟悉診斷和篩檢試驗評價的設計5、熟悉提高診斷質量的方法第一節(jié)概述一、診斷試驗的定義（Diagnostictest)指應用各種實驗、醫(yī)療儀器等手段對病人進行檢查,以確定或排除疾病的試驗方法。包括：實驗室檢查病史和體格檢查獲得的臨床資料影像學檢查：X-線、放射核術、超聲檢查各種公認的診斷標準：SARS的臨床診斷標

準、Jones標準診斷急性風濕熱3臨床上診斷試驗主要用途：診斷疾病篩檢無癥狀的病人疾病的隨訪判斷疾病的嚴重性估計疾病的臨床過程及其預后估計病人對治療的反應測定目前病人對治療的實際反應4第二節(jié)診斷試驗評價的研究設計金標準待評價方法同步盲法比較判定該方法分辨目標疾病能力6診斷試驗研究與評價的設計模式【設計模式】研究對象

金標準有病（病例組）無?。▽φ战M）

診斷試驗陽性陰性陽性陰性

（真陽性）（假陰性）（假陽性）（真陰性）17診斷試驗研究設計

盲法收集試驗結果真實性、可靠性、收益樣本量估計研究對象的選擇選用適宜的金標準觀察指標和判斷標準8

一、確定金標準

金標準(goldstandard)

當前公認最好的、準確可靠的診斷方法（病理學檢查、手術探查、特殊影像學檢查等），或專家制定并得到公認的臨床診斷標準。如：病理診斷------腫瘤冠狀動脈造影------冠心病手術發(fā)現------膽石癥公認的綜合性臨床診斷標準9二、研究對象的選擇原則：受試對象應能代表診斷試驗可能應用的目標人群病例組：應包括患有目標疾病的各種臨床類型的病例。典型和不典型的病例早、中、晚期的病例輕、中、重型有和無并發(fā)癥的病例容易和該病混淆的其他病例對照組：是指用金標準證實未患有目標疾病者，包括非患者或與目標疾病易產生混淆的疾病。正常人一般不宜納入對照組。選擇的研究對象應與臨床實踐的情況相似，才能使試驗結果具有代表性。1011

三、樣本量的估計

樣本量可用公式計算或查相應的樣本量表獲得。在用公式進行計算時，要預先設置診斷試驗的靈敏度特異度，顯著性水平

以及允許誤差δ。適用于靈敏度和特異度接近50%時

適用于靈敏度和特異度小于20%或大于80%時

例：B型超聲波對膽石癥診斷的估計靈敏度為80%，估計特異度為60%，試問要做多少樣本才具有統(tǒng)計學意義？取α=0.05，則uα=1.96。設δ=0.08n1=｛(1.96)2(0.80)(1－0.80)｝/(0.08)2=96.1n2=｛(1.96)2(0.60)(1－0.60)｝/(0.08)2=144.11213四、觀察指標和判斷標準的確定任何診斷試驗都要選擇適宜的觀察指標，指標本身的特性影響診斷試驗的結果，通常觀察指標有客觀指標、主觀指標以及介于兩者之間的半主觀指標。這些指標的不同判斷標準或分界值會對診斷試驗的結果產生明顯的影響，1415

診斷試驗的結果是要判斷被檢查者有病或無病，而在人群中有病和無病的數值常有重疊現象，因此涉及診斷標準的問題。理想的診斷標準應該使誤診率和漏診率最小。1617

確定診斷標準的方法統(tǒng)計學方法臨床判斷法ROC曲線法181．統(tǒng)計學方法

1）百分位數法：適用于偏態(tài)分布、分布類型不確定或有極端數值的數據。以第95百分位數或第99百分位數的數值做標準

2）正態(tài)分布法：適用于呈正態(tài)分布的數據，通常用平均值加減2倍標準差作為標準值。在此范圍內的測量值為正常值，兩端各2.5%為異常值192．臨床判斷法

按照大量臨床觀察（如高血壓界值）或系列追蹤觀察某些致病因素對健康損害的閾值（如血清膽固醇）來確定診斷標準。203．ROC曲線法ROC曲線或稱為受試者工作特征曲線，是用構圖法揭示靈敏度和特異度的相互關系，它通過將連續(xù)變量設定出多個不同的臨界值，從而計算出一系列靈敏度和特異度，再以靈敏度為縱坐標、（1-特異度）為橫坐標繪制成曲線，圖中對角線下的面積為隨機診斷產生的曲線下面積。ROC曲線越向左上偏，曲線下面積越大，診斷準確性越高。ROC曲線也可用來比較兩種或多種診斷試驗的診斷價值。除了直觀比較的方法外，還可計算ROC曲線下的面積。表16：B/E不同取值的靈敏度、特異度、約登指數

**：當B/E值為1.010時，靈敏度為0.932，特異度為0.925，約登指數為0.857（最大）

B/E值靈敏度1-特異度特異度約登指數0.970.0000.8250.1750.1750.99

1.0000.5000.5000.5001.000.9860.3000.7000.6861.000.932

0.1750.8250.7571.01

0.9320.0750.9250.857**1.010.9050.0500.950

0.8551.020.7700.0001.0000.7701.030.6080.0001.0000.6081.080.1760.0001.000

0.17626五、盲法判定和統(tǒng)計分析、結果報告

要求判斷試驗結果者預先不知道病例被金標準劃分為“有病”或“無病”的情況，可減少人為的主觀偏差，保證比較結果的真實性。減少主觀偏差要求判斷診斷試驗結果的操作者不能預先知道金標準劃分研究對象的結果知道了超聲心動圖的結果后，原來未聽到的心臟瓣膜雜音就很容易聽到知道了CT掃描的結果，則原來胸片上未發(fā)現的肺部腫塊也很容易被發(fā)現2728

第三節(jié)診斷試驗的評價真實性可靠性收益29一、真實性的評價

又稱為效度，指一項診斷或篩檢試驗所獲得的數值與實際值的符合程度。評價真實性的指標有靈敏度、特異度、漏診率、誤診率和正確診斷指數

表1

應用診斷試驗檢查某病患者和非患者的結果模式表

試驗結果病人非病人合計

陽性真陽性A

假陽性

B

A+B

陰性假陰性C

真陰性D

C+D合計A+CB+DA+B+C+D=N301、靈敏度指一項診斷或篩檢方法能將實際有病的人正確地判斷為患者的能力。靈敏度=×100%或靈敏度=1－假陰性率靈敏度的標準誤

95%SenL，SenU=Sen±UaSsenA+CA31

2、特異度

一項診斷或篩檢方法將實際無病的人正確地判斷為非患者的能力。

特異度=×100%或特異度=1－假陽性率

特異度的標準誤DB+D

95%Spe，SpeU=Spe±UaSspe

漏診率：指一項診斷試驗將實際有病的人錯誤診斷為非病人的比例。也稱假陰性率。漏診率=1-靈敏度，或誤診率：指一項診斷試驗將實際無病的人錯誤診斷為病人的比率。誤診率也稱假陽性率。

誤診率=1-特異度或33

正確診斷指數（Youden指數）一項診斷方法發(fā)現真正的病人和非病人的總能力。

約登指數=（靈敏度+特異度）－1

將靈敏度和特異度合并為一個指標，可更全面地評價、比較各種篩檢試驗的真實性。指數愈大，反映的真實性也愈大。約登指數的標準誤為34(三）似然比（likelihoodratioLR）

似然比是對診斷試驗進行綜合評價的重要指標，它綜合了靈敏度和特異度的信息，其含義是：在診斷試驗中患者出現某種檢測結果的概率與非患者出現相應結果的概率之比。在已知患病率與似然比的情況下，可以利用似然比計算驗后比，從而準確地估計單個就診者的患病概率，以助臨床醫(yī)生的診斷決策。似然比可分為陽性似然比和陰性似然比。

351.陽性似然比（+LR）

真陽性率與假陽性率之比，說明正確判斷陽性的可能性是錯判陽性可能性的倍數。比值越大，試驗結果陽性時為真陽性的概率越大，此診斷方法愈好。

+LR=靈敏度/(1-特異度)=靈敏度/誤診率或362.陰性似然比（-LR）是假陰性率與真陰性率之比，表示錯判陰性的可能性是正確判斷陰性的可能性的倍數，此值越小，試驗結果為真陰性的可能性越大，該診斷方法愈好

-LR=(1-靈敏度)/特異度=漏診率/特異度

即37驗后概率的計算步驟根據患者的病史、體征等估計驗前概率應用似然比，根據檢測結果，計算患者患某病的驗后概率驗前比＝驗前概率/(1-驗前概率)驗后比＝驗前比×似然比驗后概率＝驗后比/(1＋驗后比)似然比的應用38根據似然比判斷試驗陽性或陰性時患病概率

驗前概率：檢查前病人患某種疾病的可能性（患病率）驗前比：檢查前病人患某種疾病的機率。驗后比：檢查后病人患某種疾病的機率。驗后概率：檢查后病人患某種疾病的可能性。①將驗前概率轉換為驗前比驗前比=驗前概率/(1－驗前概率) ②通過診斷試驗的似然比計算驗后比驗后比=驗前比×似然比(LR) ③將驗后比轉換為驗后概率：驗后概率=驗后比/(驗后比+1)例：某18歲女性因面色蒼白、乏力，被懷疑為嚴重貧血至某醫(yī)院就診，根據病史及外周血涂片檢查，在該院該年齡段女性患缺鐵性貧血的可能性為40%。在實驗室進一步做血清鐵蛋白檢查，結果為12mmol/L，該院血液學實驗室以骨髓鐵染色作金標準，用血清鐵蛋白試驗法診斷缺鐵性貧血的閾值為65mmol/L，≤65mmol/L為缺鐵性貧血，該方法靈敏度為90%，特異度為85%。問該女患缺鐵性貧血的概率是多少？

解：驗前概率=0.40

驗前比=0.40/（1-0.40）=0.67

陽性似然比=Sne/(1-Spe)=0.9/(1-0.85)=6

驗后比=0.67×6=4.02

驗后概率=4.02/（1+4.02）=0.80

該病員患缺鐵性貧血的概率為80%。

當了解許多癥狀、體征在某些病的似然比后，可以利用其進行多重試驗檢驗。在進行診斷時，把前一次檢驗的驗后概率作為下一次檢驗的驗前概率，繼續(xù)運用，直到可下結論為止。舉例如下。

一位45歲婦女主訴突發(fā)左側胸痛月余，來門診就醫(yī)。該患者是否患冠心?。?/p>

查胸痛原因很多，如肺或胸膜疾患；上消化道疾?。还谛牟?；情緒影響；其他原因。僅只按其主訴，她患冠心病的可能（驗前概率）僅為0.01。

驗前比=驗前概率/（1-驗前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。

1）進一步詢問其疼痛特點，有放射至左臂內側的特點。其陽性似然比為100，其驗后比=0.01×100=1。

此時診斷冠心病的概率（驗后概率）=驗后比/（1＋驗后比）=1/（1＋1）=0.50

2）再做心電圖檢查，ST段下降2.2mm，其陽性似然比為11，

驗前比=0.5/（1-0.5）=1。驗后比=1×11=11。（0.5為前一項放射痛的驗后概率）驗后概率=11/（1＋11）=11/12=0.9167

3）再檢驗其血清肌酸磷酸酶（CPK）>80單位，此時陽性似然比為7.75。其驗前比=0.9167/（1-0.9167）=11.0048；驗后比=11.0048×7.75=85.25。驗后概率=85.25/（1＋85.25）=0.988

經過詢問癥狀，心電圖檢查及血清CPK檢查，該病人患冠心病的可能性為98.8％，因此可以明確診斷該病人患冠心病。41二、診斷試驗的可靠性評價

可靠性又稱信度，指同一指標在同一受試者身上重復測量時，獲得結果的一致性。結果愈恒定，診斷方法的可靠性愈高。符合率

Kappa分析

影響可靠性因素

421、符合率（percentagreement)：一項診斷試驗正確診斷的病人數與非病人數之和占所有進行診斷人數的比率。符合率越高，可靠性越好432.診斷試驗的一致性分析—Kappa分析

kappa值為實際一致率與非機遇一致率的比，該值考慮了機遇因素對一致性的影響，表示不同人判斷同一批結果，或同一人不同時間判斷同一批結果的一致性強度一般認為Kappa值在0.4～0.75為中、高度一致，Kappa值≥0.75為極好的一致性。K≤0.40時，表明一致性差。

例：臨床經驗相似的甲乙二醫(yī)生閱片結果如下:

表1甲、乙醫(yī)生閱讀胸片診斷結果

甲醫(yī)生診斷乙醫(yī)生診斷肺門淋巴結核正常合計肺門淋巴結核46（a）10（b）56（r1）正常12（c）32（d）44（r2）合計58（c1）42（c2）100（N）

兩醫(yī)生的觀察一致率（PO

）

機遇一致率（PC

）

非機遇一致率＝1－機遇一致率＝100%－51%＝49%

實際一致率＝觀察一致率－機遇一致率＝78%－51%＝27%

Kappa值也可直接求取

463.影響診斷試驗可靠性的因素1）試驗方法與條件的差異2）觀察者的變異3）被觀察者的變異

47三、收益評價收益指經診斷試驗后能使多少原來未發(fā)現的病人得到及時診斷和治療。以及因此而創(chuàng)造的經濟和社會價值。評價收益的常用指標有預測值、成本-效益分析、成本-效果分析等。481．預測值應用診斷試驗結果來估計受檢者患病可能性大小的指標。是指在已知試驗結果的條件下，表明有無疾病的概率。一個診斷方法有一定的靈敏度和特異度，但在診斷患病率不同的人群時，陽性（或陰性）結果所表示的意義卻不同，如人群的患病率低，即使應用特異度高的試驗也會出現相當多的假陽性。因此，一項試驗要有一個預測值。

陽性預測值——試驗陽性者真正患該病的可能性

陰性預測值——試驗陰性者未患該病的可能性

表2：195例運動后心電圖與冠狀動脈造影的比較

冠狀動脈造影顯示≥75%狹窄

運動后心電圖異常

+

－合計

+55(a)7(b)62－49(c)84(d)133

合計10491195

1.靈敏度＝55÷104×100%＝52.88%2．特異度＝84÷91×100%＝92.30%3．陽性預測值＝55÷62×100%＝89%4．陰性預測值＝84÷133×100%＝63%5．患病率＝104÷195×100%＝53%

該作者在結論中說：“陽性結果預測男性顯著的冠狀動脈狹窄時是有用的，但陰性結果并不能用來排除顯著的冠狀動脈狹窄?！?/p>

表3：在患病率低的病人組中運動后心電圖與冠狀動脈造影的比較

運動后心冠狀動脈造影顯示≥75%狹窄電圖異常＋－＋55(a)42(b)97

－49(c)478(d)527

合計104520624合計

1．靈敏度＝55÷104×100%＝52.88%

2．特異度＝84÷91×100%＝92.30%

3．陽性預測值＝55÷97×100%＝57%

4．陰性預測值＝478÷527×100%＝91%

5．患病率＝104÷624×100%＝17%

當患病率降至17%時，同一試驗陽性預測值下降至57%，陰性預測值上升至91%。此時病人運動試驗為陽性結果很難預測其有顯著的冠狀動脈狹窄，但陰性結果則很可能排除顯著的冠狀動脈狹窄。

預測值還與患病率的高低有關

靈敏度和特異度不變時，該病患病率低則陽性預測值較低，陽性預測值隨患病率的增加而上升，故一般認為在患病率較高的人群中開展篩檢的意義較大，將會有較高的收益55預測值與靈敏度、特異度、患病率的關系當患病率很低時，即使一個試驗的靈敏度和特異度均很高，仍會出現許多假陽性，使陽性預測值降低。

靈敏度和特異度均為99%的試驗在不同患病率人群中的陽性預測值感染受檢實際感實際未試驗陽試驗假總陽性陽性預率人數染人數感染人數性人數陽性人數人數測值(%)

（1）（2）

（3）

(4)=(2)×0.99（5)=(3)×(1-0.99)(6)=(4)+(5)(7)=(4)/(6)1/萬100000109999010100010100.991‰100000100999009999910989.021%100000100099000990990198050.0010%100000100009000099009001080091.67P64；表4-9572.經濟學評價1）成本效益分析

成本指對一項診斷或篩檢試驗所花費的全部費用，包括試驗所花費的人、財、物力及設備折舊。效益指通過篩檢或診斷試驗所取得的經濟效益。

2）成本效果分析

效果是指通過篩檢或診斷實驗所取得的社會效益。如延長了壽命，提高了生活質量等

3）成本效應分析

指投入的成本與取得的生命質量改善之間的分析評價方法58第四節(jié)提高診斷試驗效率的方法聯合試驗的多元分析提高驗前概率系列試驗提高效率的方法平行試驗其他方法59一、平行（并聯）試驗同時進行幾項試驗，只要有一項結果陽性就判為陽性，此種聯合提高靈敏度，但特異度可有一定降低。此法可減少漏診率。在漏診病人可能導致嚴重后果時，可采取并聯試驗。60二、系列（串聯）試驗用二種以上篩檢或診斷試驗，只有全部結果均為陽性者才定為陽性，此種聯合試驗提高了特異度，可以減少誤診率，但卻可增加漏診率。當誤診可造成嚴重后果時，應采用串聯（系列）試驗（如HIV抗體檢測ELISA

、明膠凝集試驗和各種快速診斷試劑篩查呈陽性反應的需用特異性更強的方法如免疫印跡試驗進行確認）。例表4：聯合試驗篩檢糖尿病的結果試驗結果糖尿病人非糖尿病人尿糖血糖

+-1410-+3311++11721--357599

合計1997641

血糖試驗：靈敏度＝×100%＝75.38%

特異度＝×100%＝99.58%

尿糖試驗：靈敏度＝×100%＝65.83%

特異度＝×100%＝99.59%

并聯試驗：靈敏度＝×100%＝82.41%

特異度＝×100%＝99.45%

串聯試驗：靈敏度＝×100%＝58.79%

特異度＝×100%＝99.73%33+11719910764114+11719911764114+33+1171997599764111719910+11764163

三、聯合試驗的多元分析

臨床醫(yī)生可利用多元回歸、Logistic回歸、判別分析、綜合評價（如評分法）等方法對疾病進行綜合計量診斷。

64

例：多元判別分析的Bayes概率法該法是指在患某病的條件下，計算一個病人具有多種癥狀和體征等出現的概率，依靠這些概率的大小來進行判別和診斷。若以X1，X2，…XM表示各種臨床表現；A1,A2,…AG表示病別，當病人各種癥狀或體征等的指標值分別為S1,S2,…Sm時，屬于AG病種的概率如下:例題：尿路感染的診斷某醫(yī)院尿路感染檢查結果如表5，若某病人X1～X6結果分別為①①①①②①。試用Bayes概率法進行定位診斷。事前概率的計算：腎盂腎炎P(A1)=88/160=55.00%

膀胱炎P(A2)=72/160=45.00%計算P(A1/S1S2…S6)的分子，得

A=0.55×0.7045×0.5×0.3182×0.9091×0.7273×0.3409=0.013895P(A2/S1S2…S6)的分子：

B=0.45×0.75×0.6944×0.0833×0.2222×0.3889×0.6667=0.001125P(A1/S1S2…S6)=A/(A+B)=0.013895/(0.013895+0.001125)=0.9251=92.51%P(A2/S1S2…S6)=B/(A+B)=0.001125/(0.013895+