幻燈片-從作用機制看LTRA兒童哮喘

從機制看LTRA一線哮喘控制劑地位05-2016-RESP-1118524-0000主要內容白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長期應用的耐受性考慮激素對兒童生長速率的影響孟魯司特不影響兒童生長速率激素抵抗的機制國內外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位氣道炎癥是導致哮喘癥狀的根本原因感冒病毒運動變應原觸發(fā)觸發(fā)常見哮喘癥狀1：喘息氣促咳嗽胸悶癥狀氣道炎癥1.PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.觸發(fā)白三烯是氣道炎癥的重要介質GINA2014指出2：半胱氨酰白三烯哮喘的關鍵炎癥介質之一主要由肥大細胞與嗜酸性粒細胞產生強效的致支氣管收縮和促炎因子唯一的一類被抑制后即可見肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質2.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2014:OnlineAppendix.Availablefrom:/白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用白三烯的生物合成胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素血栓素

PGE2PGD2PGF2PGI2血栓合成酶3.SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol1995;75(6Pt1):463-470,473;quiz473-474.刺激物LTA4LTB4LTC4合成酶LTC4LTA4

水解酶5-LOFLAPLTD4LTE4**LTC4被特異的跨膜轉移蛋白移到細胞外，再被γ-谷氨酰轉肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為LTD4和LTE4。5-LO=5-脂氧合酶，FLAP=5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯白三烯的生物合成4花生四烯酸FLAPLTA41988年克隆91990年發(fā)現101981年合成5-8LTD4LTE4LTC4LTB41999年克隆11CysLT1

受體5-LOLTA4水解酶LTC4合成酶4.ShirasakiH.ExpertOpinTherTargets2008;12(4):415-423.5.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair?),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch8

6.RokachJ,etal.TetrahedronLett1981;22(29):2759-2762.7.RokachJ,etal.TetrahedronLett1981;22(29):2763-2766.8.RokachJ,etal,TetrahedronLett1981;22:979-982.9.DixonRA,etal.ProcNatlAcadSciUSA1988;85(2):416-420.10.DixonRA,etal.Nature1990;343(6255):282-284.11.LynchKR,etal.Nature1999;399(6738):789-793.5-LO=5-脂氧合酶，FLAP=5-脂氧合酶激活蛋白LTC4、LTD4和LTE4均含氨基酸半胱氨酰，因此稱為半胱氨酰白三烯Leuko：由白細胞合成Tri-enes：3個共軛雙鍵(烯烴)LTA4COOH花生四烯酸Cysteinyl：含氨基酸半胱氨酰4.ShirasakiH.ExpertOpinTherTargets2008;12(4):415-423.12.MontuschiP,etal.DrugDiscovToday2007;12(9-10):404-412.OOHCOOH5-HPETEOCOOHLTB4COOHOHOHCOOHOHSCONHCH2COOHNHCO(CH2)2CHCOOHNH2LTC4COOHOHSCONHCH2COOHNH2COOHOHSCOOHNH2LTD4LTE4LTC4、LTD4、LTE413.陳強等.實用兒科臨床雜志2008,23(16):1284-1286.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.半胱氨酰白三烯13

LTC4LTD4LTE4γ-谷氨酰轉肽酶半胱氨酰甘氨酸二肽酶收縮氣道平滑肌的作用13,14LTD4>LTC4>LTE4對CysLT1受體的親和力15LTD4>LTC4=LTE4(可在尿液中測量其水平)多種炎癥細胞合成白三烯炎癥細胞合成白三烯的能力LTB4LTC4、LTD4、LTE4中性粒細胞+++-巨噬細胞或單核細胞++++嗜酸性粒細胞-+++嗜堿性粒細胞-+++肥大細胞++++B淋巴細胞--CD4T淋巴細胞--CD8T淋巴細胞--14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用白三烯是強效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受體支氣管收縮、粘液分泌炎癥反應Th2免疫反應氣道重塑/組織纖維化白三烯引起支氣管痙攣以及粘液分泌增加13.陳強等.實用兒科臨床雜志2008,23(16):1284-1286.16.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.減少粘液運輸→氣道上皮細胞增加粘液分泌陽離子蛋白(上皮細胞損傷)增加速激肽釋放感覺神經C纖維平滑肌支氣管收縮和增殖血管水腫白三烯嗜酸性粒細胞聚集炎癥細胞(如肥大細胞，嗜酸性粒細胞)作用于呼吸道黏膜上皮，使粘液分泌增加，破壞纖毛削弱其活動，使粘液的轉運減慢，加上壞死脫落的上皮細胞，形成活栓，部分或完全堵塞管腔，導致肺氣腫、肺不張、呼吸道阻力增加和通氣、灌注血流比例失調13作用于血管，使血漿成分外滲而引起黏膜水腫13作用于支氣管平滑肌，引起支氣管痙攣13白三烯的支氣管收縮效應比組胺強1000倍*17.DahlénSE,etal.ProcNatlAcadSciUSA1983;80(6):1712-1716.LTC4LTD4LTE4組胺一項基礎研究顯示17：*以摩爾為單位。研究設計：一項基礎研究，研究人員從實驗室或供應商獲得白三烯等炎癥介質，從2名因支氣管癌而接受手術的哮喘患者中獲得肺組織（濕重約200g），這2名哮喘患者過敏性哮喘至少10年內，并對白樺花粉過敏。研究旨在確定哮喘患者的肺部是否可以產生白三烯，并確定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）對過敏原誘導的支氣管收縮的作用。白三烯是強效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受體支氣管收縮、粘液分泌炎癥反應Th2免疫反應氣道重塑/組織纖維化CysLT1受體在多種炎癥細胞中表達中性粒細胞單核細胞巨噬細胞嗜堿性粒細胞多能造血干細胞T細胞嗜酸性粒細胞B淋巴細胞M-CSF、GM-CSF、IL-3LTC4、LTD4、LTE4肥大細胞LTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4代表CysLT1受體14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.18.FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163(1):226-233.白三烯增加嗜酸性粒細胞的移行、黏附、存活和活化組織活化血液半胱氨酰白三烯可激發(fā)嗜酸性粒細胞的多種功能存活移行嗜酸性粒細胞黏附19.RothenbergME.NEnglJMed1998;338(22):1592-1600.Ref8,P1594,Fig1白三烯是強效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受體支氣管收縮、粘液分泌炎癥反應Th2免疫反應氣道重塑/組織纖維化白三烯與Th2應答相互作用-放大炎癥反應Th2細胞釋放的白介素(IL)-13上調LTD4的合成與CysLT1受體表達LTD4上調IL-13的合成及其受體的表達，并通過CysLT1受體信號傳導，影響免疫反應的啟動LTD4嗜酸性粒細胞IL-13受體IL-13CysLT1受體Th2細胞平滑肌細胞14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.白三烯是強效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受體支氣管收縮、粘液分泌炎癥反應Th2免疫反應氣道重塑/組織纖維化白三烯對氣道重塑的影響在LTD4、LTE4作用下，氣道上皮細胞表達粘蛋白、層粘連蛋白β2亞基的水平上調，引起氣道收縮，減少氣道順應性，引起氣道重塑，加重哮喘病理改變20,21一項體外試驗顯示21,a：20.韋歡,歐維琳.醫(yī)藥前沿2012,2(17):341-343.21.AltrajaS,etal.RespirRes.2008;9:44.研究設計：a.一項體外試驗，旨在探討半胱氨酰白三烯對氣道上皮細胞中粘蛋白（Tn）、層粘連蛋白（Ln）β2亞基合成的影響，并闡明白三烯受體對這種效應的作用。研究人員使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人氣道上皮細胞，并使用免疫細胞化學、免疫印跡法、流式細胞術和逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）評估。此外，研究人員使用孟魯司特或BAYu9773阻斷白三烯受體。********與對照組相比，*P<0.01，**P<0.00144444444白三烯在炎癥反應中廣泛的生物學作用靶細胞作用LTB4白細胞增加T細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞募集增加Th2應答、細胞因子或趨化因子、活性氧LTC4、LTD4、LTE4白細胞增加T細胞和嗜酸性粒細胞募集增加Th2應答、細胞因子或趨化因子、活性氧樹突狀細胞增加細胞募集和活性上皮細胞增加粘液分泌和杯狀細胞數量纖維母細胞或肌纖維母細胞增加膠原蛋白釋放平滑肌細胞增加收縮與增殖內皮細胞增加血管通透性14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.白三烯是哮喘氣道炎癥的重要介質，

參與哮喘發(fā)生發(fā)展的全過程20收縮氣道平滑肌、增加血管通透性、促進粘液分泌13促進炎性細胞的募集，引起炎癥反應13；與其他炎癥介質相互作用，導致炎癥的持續(xù)存在和繼續(xù)發(fā)展22影響免疫反應15引起氣道重塑，加重哮喘病理改變2013.陳強等.實用兒科臨床雜志2008,23(16):1284-1286.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.20.韋歡,歐維琳.醫(yī)藥前沿2012,2(17):341-343.22.Peters-GoldenM,SampsonAP.JAllergyClinImmunol2003;111(1Suppl):S37-S42.白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用激素是否能夠有效抑制白三烯的形成？胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素LTA4LTC4合成酶

PGE2PGD2PGF2PGI2LTA4

水解酶5-LOFLAP3.SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol1995;75(6Pt1):463-470,473;quiz473-474.糖皮質激素?血栓素血栓合成酶刺激物LTB4LTC4LTD4LTE4**LTC4被特異的跨膜轉移蛋白移到細胞外，再被γ-谷氨酰轉肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為LTD4和LTE4。5-LO=5-脂氧合酶，FLAP=5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯口服激素治療難以有效抑制哮喘患者氣道中的白三烯0LTC41020304050607080(n=14)LTE4治療前支氣管肺泡灌洗液中含量(pg/ml)23.DworskiR,etal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.一項納入14名過敏性哮喘患者的研究顯示23：研究設計：一項研究共納入14名過敏性哮喘患者，患者在入組前2個月內未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時使用β受體激動劑?；颊呓邮苓^敏原干預至少2周后，接受口服強的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個肺的支氣管肺泡灌洗液，過敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評估激素對花生四烯酸通路的影響。強的松治療后治療前強的松治療后強的松的劑量為20-60mg/日口服激素治療難以有效抑制哮喘患者尿白三烯過敏原灌注前

過敏原灌注后對照組

強的松(20-60mg/日)組*與過敏原灌注前相比，P<0.0523.DworskiR,etal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.尿LTE4

(ng/mg肌酐)0.3050.100.050(n=9)**一項納入14名過敏性哮喘患者的研究顯示23：ICS治療難以有效抑制哮喘患者的尿白三烯水平18.7P=NS一項納入11名過敏性哮喘患者的研究顯示24：24.O‘ShaughnessyKM,etal.AmRevRespirDis1993;147:1472-1476.ICS=吸入性糖皮質激素研究設計：一項隨機、雙盲、交叉研究，共納入11名輕度過敏性哮喘患者，研究由2個為期14天的治療期組成，2個治療期期間有為期21天的洗脫期。在每個治療期中，患者隨機接受每日2次，每次2噴ICS或安慰劑治療14天，在服用完最后一劑藥物后1小時，進行支氣管過敏原激發(fā)。4小時后收集尿液以測定LTE4含量，第1次過敏原激發(fā)后6小時進行第2次激發(fā)。研究主要評估吸入性糖皮質激素對變應原誘發(fā)的支氣管狹窄、氣道高反應性和尿LTE4的影響。氟替卡松1000μg/日安慰劑尿LTE4

(ng/mg肌酐)201612840(n=11)18.401020304050607080呼出氣冷凝液中白三烯含量(pg/ml)ICS治療難以有效抑制哮喘兒童的白三烯水平不使用ICS

(n=11)不使用ICS(n=11)低劑量ICS(n=13)高劑量ICS(n=13)正常哮喘輕度間歇輕度持續(xù)中重度持續(xù)P<0.05P<0.01P=0.0125.CsomaZ,etal.AmJRespirCritCareMed.2002;166(10):1345-1349.低劑量ICS：布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日；高劑量ICS：布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日。研究設計：一項臨床試驗，旨在探討通過哮喘患兒的呼出氣冷凝液檢測白三烯的可能性和激素對白三烯的作用。研究共納入48名7-14歲的兒童，包括11名健康兒童、11名輕度間歇性哮喘患兒、13名輕度持續(xù)性哮喘患兒和13名中至重度持續(xù)性哮喘患兒。輕度間歇性哮喘患兒的癥狀少于每周1次，僅在需要時使用β2受體激動劑；輕度持續(xù)性哮喘患兒接受ICS（布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日）治療；中至重度持續(xù)性哮喘患兒接受高劑量ICS（布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日），部分患者的激素劑量≥布地奈德1mg/日或丙酸氟替卡松0.5mg/日?；颊邲]有接受白三烯受體拮抗劑治療。測量參數包括肺功能、呼出氣中NO水平、呼出氣冷凝液中白三烯水平。一項納入11名過敏性哮喘患者的研究顯示25：盡管使用激素，嗜酸性粒細胞水平仍然較高26.LouisR,etal.AmJRespirCritCareMed.2000;161(1):9-16.嗜酸性粒細胞(103/g)對照組低劑量ICS高劑量ICSOCSOCS±ICS

(n=10)(n=15)(n=10)(n=7)輕至中度哮喘重度哮喘20,00010,0001,000100101P<0.01P<0.01P<0.001P<0.001ICS=吸入性糖皮質激素；OCS=口服糖皮質激素研究設計：一項研究共納入74名哮喘患者和22名健康非特應性受試者，其中2名間歇性哮喘患者、25名輕至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常規(guī)劑量ICS（200~3000μg/日）治療，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服強的松（4-45mg/日）治療，13名輕至中度和14名重度哮喘患者接受常規(guī)LABA治療。研究旨在確立氣道炎癥與哮喘疾病活動度之間的關系。一項納入74名哮喘患者和22名健康非特應性受試者的研究顯示26：主要內容白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長期應用的耐受性考慮激素對兒童生長速率的影響孟魯司特不影響兒童生長速率激素抵抗的機制國內外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑中國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)》指出27：白三烯調節(jié)劑能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預防和抑制白三烯導致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣LTRA可單獨應用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無法應用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒LTRA=白三烯受體拮抗劑27.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志2008,46(10):745-753.孟魯司特單藥治療

顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒的發(fā)作頻率PREVIA研究孟魯司特組(n=265)安慰劑組(n=257)P≤0.00132%一項納入549名間歇性哮喘患者的研究顯示28：28.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.研究設計：PREVIA研究是一項多中心、隨機、雙盲的平行分組研究，共納入549名2-5歲間歇性哮喘患兒，隨機接受孟魯司特4mgqd（n=278）或安慰劑（n=271）治療12個月，治療期間不允許使用其他預防性治療。主要研究終點為哮喘急性發(fā)作次數（定義為任意連續(xù)3天出現日間癥狀和每天至少使用2次β受體激動劑治療，或至少1天的口服/吸入糖皮質激素急救或因哮喘而住院）。次要研究終點包括口服和吸入糖皮質激素的療程，哮喘持續(xù)發(fā)作時間，無哮喘天數比例，哮喘惡化嚴重程度，血嗜酸性粒細胞計數，哮喘發(fā)作患者比例，第一次哮喘發(fā)作時間和哮喘相關藥物使用。孟魯司特單藥治療顯著減少2-5歲間歇性哮喘

患兒因急性發(fā)作使用ICS達39.8%P<0.02432%P<0.02740%P<0.368一項納入549名間歇性哮喘患者的研究顯示28：PREVIA研究28.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.29.Onlinedatasupplement(BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.)沒有哮喘的一天定義為沒有日間和夜間癥狀，不使用β受體激動劑、口服糖皮質激素或吸入性糖皮質激素，不利用哮喘相關醫(yī)療資源的一天。29哮喘急性發(fā)作時允許使用糖皮質激素，一個療程定義為3天口服糖皮質激素或3-14天吸入性糖皮質激素治療。29孟魯司特單藥治療

顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒哮喘急性發(fā)作一項納入549名間歇性哮喘患者的研究顯示28：PREVIA研究28.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.調整季節(jié)的影響后，與安慰劑相比，孟魯司特顯著減少哮喘發(fā)作(P<0.017)孟魯司特治療和季節(jié)的相互作用無顯著性，提示治療作用全年一致月份(按北半球標準)一月二月三月四月五月六月七月八月九月十月

十一月十二月孟魯司特4mgqd安慰劑冬季春季夏季秋季510015哮喘急性發(fā)作的患者比例(%)P<0.017孟魯司特單藥治療12周

顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒癥狀*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.0530.董文芳等.中國循征兒科雜志2011,6(4):245-249.日間癥狀評分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動受限，各個癥狀從輕至重分為0~5分6個等級。夜間癥狀評分包括咳嗽、夜間覺醒次數，癥狀從輕至重分為0~4分5個等級。研究設計：一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒，研究旨在評估孟魯司特單藥治療5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機接受安慰劑（n=42）或孟魯司特5mg（n=89）治療12周。記錄患兒日間及夜間哮喘癥狀評分，PEF值，每周短效β2受體激動劑的使用頻率，因哮喘急性加重而需計劃外急診或住院的次數以及不良反應。一項納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：孟魯司特單藥治療12周

顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.0530.董文芳等.中國循征兒科雜志2011,6(4):245-249.PEF=最大呼氣峰流速一項納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：孟魯司特單藥治療12周

顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能P<0.05P<0.0530.董文芳等.中國循征兒科雜志2011,6(4):245-249.FEV1=第一妙用力呼氣量，FEF25%~75%

=呼氣峰流速占用力肺活量的25%~75%一項納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：孟魯司特單藥治療12周，顯著減少

5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒SABA的使用次數*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.0530.董文芳等.中國循征兒科雜志2011,6(4):245-249.一項納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：SABA

=短效β2受體激動劑孟魯司特單藥治療輕度持續(xù)性哮喘，

哮喘無急救天數不亞于氟替卡松孟魯司特5mg/日(n=482)氟替卡松200μg/日(n=484)31.GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-369.研究設計：MOSAIC研究是一項多中心、隨機、雙盲、非劣性研究，共納入994名6-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒，隨機接受孟魯司特5mgqd（n=495）或吸入氟替卡松100μgbid（n=499）治療12個月。主要研究終點為治療期間哮喘無急救天的比例。MOSAIC研究一項納入994名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示31：P=NS主要內容白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長期應用的耐受性考慮激素對兒童生長速率的影響孟魯司特不影響兒童生長速率激素抵抗的機制國內外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位糖皮質激素可直接抑制生長板和結締組織膠原合成，從而影響哮喘患兒生長速率32.PedersenS.AmJRespirCritCareMed2001;164(4):521-535.33.AllenDB.ActaPaediatr1998;87(2):123-129.肝臟生長板外源性糖皮質激素結締組織

(膠原合成)腎上腺

(性激素分泌↓)GHRH生長抑素-+中斷IGF-1循環(huán)自分泌IGF-1++++--++---(GH受體的表達與結合↓)(IGF-1活性↓)“+”代表刺激作用“-”代表抑制作用下丘腦脈動性GH分泌垂體糖皮質激素可直接作用于骨細胞，增加骨細胞凋亡，從而增加骨壞死、骨折風險34.WeinsteinRS.Glucocorticoid-inducedbonedisease.NEnglJMed2011;365(1):62-70.糖皮質激素(過量)破骨細胞破骨細胞形成降低早期一過性增加：破骨細胞存活率松質骨破骨細胞骨重吸收作用成骨細胞形成降低細胞凋亡率增加早期持續(xù)性降低：松質骨成骨細胞合成能力骨形成成骨細胞骨細胞凋亡率增加小管循環(huán)降低骨質降低骨折股骨頭壞死棕色的細胞表示凋亡的成骨細胞和破骨細胞。骨細胞凋亡破壞了骨陷窩小管的網絡結構。激素可抑制成骨細胞和破骨細胞的形成*即地塞米松濃度為0。研究設計：一項體外試驗，在成骨細胞和破骨細胞中，探討糖皮質激素刺激cAMP釋放的機制。研究人員從肽鼠（20天）的顱骨中獲得骨細胞，使用膠原酶順序消化法分別獲得成骨細胞和破骨細胞，然后進行細胞培養(yǎng)以及一系列分析。35.ChenTL,FeldmanD.JClinInvest1979;63(4):750-758.一項體外試驗顯示35：低劑量的糖皮質激素也可能減慢生長速率36.CrowleyS,etal.JPediatr1995;126(2):297-303.研究設計：一項縱向研究，旨在探討哮喘和吸入性糖皮質激素治療對青春期前兒童的生長、線性生長速率、生長激素軸的影響。研究共納入56名4.4-11.7歲的哮喘患兒，分別進入以下四組：非激素治療組（n=13）、布地奈德組（平均劑量762μg/m2/日，n=19）、倍氯米松組（平均劑量560μg/m2/日，n=20）和強的松組（n=4），觀察時間為12個月。研究人員每3個月測量一次患兒的身高、體重、皮褶厚度和肺功能，半年測量一次24小時血漿生長激素濃度和胰島素樣生長因子1水平，于研究開始和結束時測量骨齡。一項納入56名哮喘患者的研究顯示36：非激素組(n=13)布地奈德組(n=19)倍氯米松組

(n=20)強的松組(n=4)-4-3-2-10123生長速率標準差評分(SDS)0.03-0.20-1.04-1.58-0.8SDS生長遲緩的評估標準出現生長遲緩的患兒布地奈德劑量：1555μg/m2/日(n=1)985μg/m2/日(n=1)630μg/m2/日(n=1)565μg/m2/日(n=1)出現生長遲緩的患兒倍氯米松劑量：1000μg/m2/日(n=1)655μg/m2/日(n=7)355μg/m2/日(n=1)310μg/m2/日(n=1)孟魯司特不影響兒童生長速率P=NS{}P<0.001一項納入360名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示37：研究設計：一項兩個階段、包括16周單盲、安慰劑導入期和56周雙盲治療期的研究，共納入360名6-9歲輕度持續(xù)性哮喘兒童，隨機接受孟魯司特5mg每日一次、吸入倍氯米松200μg每日2次或安慰劑治療。研究的主要終點是線性生長率。37.BeckerAB,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:800-807.糖皮質激素抵抗的機制多種不同的分子機制導致了糖皮質激素抗炎作用的減弱這些分子機制包括：家族性激素耐藥糖皮質激素受體的磷酸化使核轉錄降低：如IL-2+IL-4、IL-13或巨噬細胞移行抑制因子(MIF)引起p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活，炎性細胞因子引起c-jun氨基末端激酶(JNK)激活，微生物超抗原引起細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)激活糖皮質激素受體的亞硝基化(NO含量增加)、泛素化，從而降解糖皮質激素受體糖皮質激素受體β表達的增加，這種受體與糖皮質激素結合，可能抑制糖皮質激素的抗炎作用致炎轉錄因子的增加，包括激活蛋白-1、JNK等組蛋白乙?；嬖谌毕荩貉趸瘧ぷ饔?、磷酸肌醇-3激酶激活增加P糖蛋白增加：增加激素外排38.BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol2010;120(2-3):76-85.主要內容白三烯是哮喘的關鍵炎癥介質白三烯的生物合成白三烯是強效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長期應用的耐受性考慮激素對兒童生長速率的影響孟魯司特不影響兒童生長速率激素抵抗的機制國內外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位中國《兒童支氣管哮喘防治指南(2008)》對LTRA的介紹27新的非激素類抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預防和抑制白三烯導致的血管通透性增加，氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣LTRA可單獨應用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無法應用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒有證據表明LTRA可減少2-5歲間歇性哮喘患兒的病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作LTRA可部分預防運動誘發(fā)性支氣管痙攣與ICS聯合治療中重度持續(xù)性哮喘患兒，可減少糖皮質激素的劑量，并提高ICS的療效27.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志2008,46(10):745-753.EAACI/AAAAI

-PRACTALL兒科共識報告(2008)指出39：

LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑*若患者合并鼻炎，LTRA治療可能特別有效**檢查患者的依從性，避免過敏原，重新評估診斷結果***檢查患者的依從性，考慮向專家咨詢對2歲以上的哮喘患兒預防性治療的方案ICS(200μgBDP當量)提高ICS劑量(400μgBDP當量)提高ICS劑量(800μgBDP當量)或增加LABA考慮其他方案：茶堿口服糖皮質激素LTRA*(按年齡調整劑量)增加ICS到LTRA增加LTRA到ICS未獲得充分控制**未獲得充分控制**未獲得充分控制***適時降級治療適時降級治療升級治療以達到控制病情或或或39.BacharierLB,etal.Allergy2008;63(1):5–34.EAACI/AAAAI-PRACTALL兒科共識報告(2008)對LTRA的推薦39持續(xù)性哮喘的一線控制劑有證據支持LTRA用于兒童輕度哮喘的初始治療，年齡10歲以下和高尿白三烯水平均提示治療反應較好適用于不能或不愿使用ICS的兒童，如果患者合并鼻炎，尤其有益與ICS作用機制不同，具有互補作用，因此聯合治療同樣有效建議病毒誘發(fā)性喘息的低齡兒童使用6個月齡*患兒使用也有獲益39.BacharierLB,etal.Allergy2008;63(1):5–34.*順爾寧?(孟魯司特鈉)中國說明書適應癥：最小可用于1歲哮喘患兒。ICON兒科哮喘國際共識(2012)中

LTRA的治療地位1.PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.Omalizumab+OCS4×ICS2-4×ICS+LABA2-4×ICS+LTRA

2-4×ICS+茶堿

2×ICSICS+LABA

ICS+LTRA