可利新產(chǎn)品知識(shí)

可利新?

產(chǎn)品概要及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手血管加壓素生理作用血管加壓素(抗利尿激素)作用在遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞膜上的V2受體(AVPR2)，使Gs蛋白與腺苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cAMP增加，從而激活蛋白激酶A。蛋白激酶Ac活化水通道蛋白2(Aquaporin2)，使其附著在頂膜上，形成水通道，增加水的再吸收。因?yàn)樗脑傥赵黾?，使體內(nèi)血液含量上升，從而導(dǎo)致血壓上升，并促使血液滲透壓降低。血管加壓素作用在周邊血管表皮細(xì)胞上V1a受體(AVPR1a)，活化Gs蛋白，引起一連串第二信使作用(磷脂肌醇(phosphatidylinositol)與鈣離子)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，使平滑肌產(chǎn)生收縮，因而增加血壓。在腎臟中在心血管系統(tǒng)中加壓素受體分布及其作用加壓素受體分布主要分布組織受刺激后產(chǎn)生的作用V1（Gq）血管平滑肌血管收縮V2（Gs）腎集合管血管內(nèi)皮細(xì)胞抗利尿作用凝血因子的釋放V3（Gq）垂體

釋放ACTH

（促腎上腺皮質(zhì)激素）半胱氨酸1精氨酸8酪氨酸2苯丙氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7半胱氨酸1亮氨酸8酪氨酸2異亮氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7SSSS血管加壓素催產(chǎn)素垂體后葉素半胱氨酸1精氨酸8酪氨酸2苯丙氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7半胱氨酸1賴(lài)氨酸8酪氨酸2苯丙氨酸3甘氨酸9谷氨酰胺4天冬氨酸5半胱氨酸6脯氨酸7SSSSSS甘氨酸9甘氨酸9甘氨酸9血管加壓素特利加壓素可利新由血管加壓素演變而來(lái)3個(gè)甘氨酸（甘氨酰殘基）與N端結(jié)合，使可利新能夠在體內(nèi)緩慢釋放在第8位精氨酸替代為賴(lài)氨酸，能夠選擇性作用于V1受體可利新副作用改善后的特性血管加壓素治療產(chǎn)生的問(wèn)題心臟血壓凝血機(jī)制皮膚治療水平遠(yuǎn)小于毒性水平，不會(huì)造成顯著的心臟改變收縮壓和舒張壓的升高，這種作用對(duì)肝腎綜合征極重要不會(huì)對(duì)患者凝血能力產(chǎn)生影響，也不會(huì)引起凝血功能紊亂同樣減少皮膚的血供。但這也證明了其血管收縮活性。這只是一種輕度的副作用，尤其當(dāng)急診以止血為首要任務(wù)時(shí)可利新血管收縮，子宮收縮，腸蠕動(dòng)，肝糖原合成，血小板聚集可利新通過(guò)V1受體發(fā)揮作用

血管加壓素與特利加壓素比較

特利加壓素又稱(chēng)三甘氨酰賴(lài)氨酸加壓素，是合成的激素原，在體內(nèi)被內(nèi)皮肽酶切除甘氨?；?，緩慢釋放活性成分，作用于V1受體，副作用少，半衰期長(zhǎng)內(nèi)皮肽酶切除Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2AVPGly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2TP適應(yīng)癥與規(guī)格【適應(yīng)癥】治療食管靜脈曲張出血?！疽?guī)格】1mg（相當(dāng)于0.86mg特利加壓素）?？衫?機(jī)制可利新?三甘氨?；?lài)氨酸加壓素藥理作用：張孝盈，世界感染雜志2011年第11卷第1期可利新的作用機(jī)制減少所有內(nèi)臟器官的血流腸道毛細(xì)血管床收縮門(mén)靜脈血壓降低降低曲張靜脈內(nèi)的壓力藥理學(xué)特性靜脈注射可利新后，在內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶作用下甘氨酰殘基與母體化合物分離，緩慢持久地釋放賴(lài)氨酸加壓素。在單次靜脈推注后，可利新產(chǎn)生高于治療濃度的賴(lài)氨酸加壓素濃度時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)6小時(shí)。尚無(wú)可利新緩慢輸注的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)?？衫碌纳锘钚暂^后葉加壓素更持久，無(wú)需持續(xù)靜脈輸注。具有生物活性的賴(lài)氨酸－加壓素(LVP)從無(wú)活性的特利加壓素中緩慢釋放，由于LVP的代謝消除與釋放平行，因此其濃度可在最低有效濃度和毒性濃度之間維持4-6小時(shí)。

用法用量-食管靜脈曲張出血本品推薦開(kāi)始劑量為2mg，緩慢進(jìn)行靜脈注射（超過(guò)1分鐘），同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓及心率。維持劑量每4～6小時(shí)靜脈給藥1～2mg，直至出血得到控制，治療時(shí)間為24～48小時(shí)。臨床通常使用3-5天。建議每日最大劑量120～150μg/Kg。如出血還未得到控制，應(yīng)考慮采用其它治療方法。

適應(yīng)癥比較生長(zhǎng)抑素奧曲肽可利新翰唯適應(yīng)癥嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血。嚴(yán)重急性胃或十二指腸潰瘍出血，或并發(fā)急性糜爛性胃炎或出血性胃炎。胰、膽和腸瘺的輔助治療。胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療。糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療。肢端肥大癥緩解與功能性胃腸胰內(nèi)分泌瘤有關(guān)的癥狀和體征預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥與內(nèi)窺鏡硬化劑等特殊手段聯(lián)合用于肝硬化所致的食管—胃靜脈曲張出血的緊急治療治療食管靜脈曲張出血食管胃底靜脈曲張出血HRS可利新vs血管加壓素

天然發(fā)生強(qiáng)力的、非選擇性血管收縮作用必須持續(xù)靜脈輸注(短的T1/2：10–35minutes)用于靜脈曲張出血，但臨床益處未得到安慰劑對(duì)照研究證實(shí)副作用限制了其使用:全身血管收縮作用激活纖維蛋白溶解酶原加入硝酸鹽顯著降低副作用藥物治療–血管加壓素血管加壓素全身血管收縮

容易出現(xiàn)腹痛、血壓升高等副作用（~50%病人）

必須使用輸注(短的半衰期)

與硝酸鹽(硝化甘油)一起使用

已淡出BOV一線(xiàn)止血藥物市場(chǎng)血管收縮藥物治療–生長(zhǎng)抑素生長(zhǎng)抑素(生長(zhǎng)激素釋放激素抑制劑)

選擇性地收縮內(nèi)臟血管床的血管

起效緩慢

短半衰期，需要滴注IoannouGetal.,Cochranereview2003:CD002147可利新vs生長(zhǎng)抑素作用機(jī)制不同生長(zhǎng)抑素需要持續(xù)輸注，可利新可以靜脈推注，使用更加方便，尤其是急救途中生長(zhǎng)抑素對(duì)于肝硬化患者腎功能無(wú)積極作用；Ginèsetal.1992該研究質(zhì)疑了生長(zhǎng)抑素在肝硬化患者中的使用，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素顯著降低腎血漿流量、腎小球率過(guò)濾和自由水清除率。這對(duì)于肝硬化患者具有較大影響，可能導(dǎo)致尿毒癥，從而加速肝腎綜合癥

生長(zhǎng)抑素未被證明能夠降低BOV死亡率藥物治療–生長(zhǎng)抑素生長(zhǎng)抑素在BOV上的用法用量第一劑250g靜脈注射維持劑量每小時(shí)250g持續(xù)滴注持續(xù)使用72小時(shí)生理鹽水稀釋藥物治療–生長(zhǎng)抑素生長(zhǎng)抑素的品牌雪蘭諾Serono:思他寧?Stilamin

(250g+3mg)國(guó)產(chǎn)仿制藥品（如翰康、和寧等）生長(zhǎng)抑素藥物治療–奧曲肽奧曲肽瑞士諾華研發(fā)生長(zhǎng)抑素的長(zhǎng)效合成類(lèi)似物本品為一種人工合成的八肽環(huán)狀化合物，具有與天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類(lèi)似的作用，但作用較強(qiáng)且持久，半衰期較天然抑素長(zhǎng)30倍奧曲肽的其它用途胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥經(jīng)手術(shù)、放射治療或多巴胺受體激動(dòng)劑治療失敗的肢端肥大癥患者

奧曲肽生長(zhǎng)抑素藥物治療–奧曲肽奧曲肽在BOV上的用法用量持續(xù)靜脈滴注，每小時(shí)25μg持續(xù)使用5天生理鹽水稀釋可利新VS奧曲肽作用機(jī)制不同奧曲肽對(duì)于腎功能無(wú)積極作用Cochrane分析的第二份報(bào)告中，Ioannouetal.(2003b)強(qiáng)調(diào)“無(wú)單項(xiàng)研究或薈萃分析顯示生長(zhǎng)抑素或奧曲肽能減少靜脈曲張出血的死亡率。”他們得出結(jié)論，可利新是唯一降低急性食管出血死亡率的藥物。日治療費(fèi)用比較CPA2012Q1hospitalpurchasepriceDailycostisbasedonstandarduseforBOV藥物名稱(chēng)單價(jià)/支日治療費(fèi)用生長(zhǎng)抑素(思他寧)0.25mg/H,6mg/Day594元/3mg1188奧曲肽(善寧)0.025mg/H，0.6mg/Day117元/100ug702特利加壓素(可利新)5mg-8mg/Day432元/支2160特利加壓素(翰唯)5mg-8mg/Day430元/支2150總結(jié)藥物止血效果提高生存率改善腎功能使用方法副作用血管加壓素強(qiáng)有力的收縮血管無(wú)明確證據(jù)無(wú)輸注2/3患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)生長(zhǎng)抑素止血有效無(wú)明確證據(jù)無(wú)靜注+輸注少見(jiàn)奧曲肽止血作用微弱無(wú)明確證據(jù)無(wú)輸注少見(jiàn)特利加壓素選擇性強(qiáng)有力收縮血管唯一有證據(jù)提高生存率明顯改善靜注輕微可利新臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)（1）胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腸管張力增高，運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)，引起腹痛，腸蠕動(dòng)增加出現(xiàn)大便次數(shù)增多機(jī)制：收縮平滑肌的作用措施：在非急診時(shí)，大量臨床試驗(yàn)將靜推改為靜脈輸注，可減少此類(lèi)反應(yīng)有臨床研究顯示：足三里按摩法能緩解或減輕癥狀11.張英,等,中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(6):197-198.可利新臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)（2）心率減慢機(jī)制：引起冠狀動(dòng)脈收縮，竇房結(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)議期間的供血減少升高血壓，壓力感受器反射增強(qiáng)，迷走神經(jīng)緊張性增高，通過(guò)這一負(fù)反饋機(jī)制，心率減慢措施：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率及心電圖，減慢推注速度心電圖只要無(wú)明顯心肌缺血表現(xiàn)，仍可繼續(xù)使用張英,等,中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(6):197-198.可利新臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)（3）在治療休克時(shí)，使用可利新12h后患者尿量會(huì)增加，可能出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥機(jī)制：抗利尿作用腎有效灌注量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，影響鈉的排出大量水分重吸收后潴留于體內(nèi)，使得自由水的清除減少稀釋性低鈉血癥措施：需監(jiān)測(cè)血鈉等電解質(zhì)變化，及時(shí)補(bǔ)鈉張英,等,中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(6):197-198.可利新的臨床應(yīng)用BOV的療效：?快速控制靜脈曲張出血?與其他靜脈曲張出血療法無(wú)明顯差異?唯一能夠降低急性靜脈曲張出血死亡率的血管活性藥物?有限的副作用（副作用最小，不限制使用）對(duì)肝腎綜合癥的腎功能獲益作用-還需進(jìn)一步研究在利尿劑抵抗腹水中潛在的作用可能有助于改善難治性感染性休克相關(guān)的低血壓，