2022小分子創(chuàng)新藥行業(yè)研究報(bào)告

中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)研究報(bào)告PAGEPAGE38摘要中國(guó)的新藥進(jìn)展在經(jīng)歷了跟隨仿照及仿照式創(chuàng)新的階段之后，隨著一系列鼓舞新藥創(chuàng)制、提升藥品質(zhì)量、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)的政策出臺(tái)，開始逐步向真正意義上的原研和創(chuàng)新方向靠攏，向“全球新”邁進(jìn)。小分子創(chuàng)新藥仍舊是藥物開發(fā)的主力。伴隨人口老齡化的社會(huì)進(jìn)展，以惡性腫瘤為代表的慢性非傳染性疾病負(fù)擔(dān)加劇，大量未滿意的臨床需求涌現(xiàn)，驅(qū)動(dòng)著我國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展進(jìn)入快車道。2021年全球小分子創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模約為1800億美元，中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模約400億美元，占全球市場(chǎng)的20%以上。小分子創(chuàng)新藥開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入靶向時(shí)代，依據(jù)明確的分子生物學(xué)機(jī)理，針對(duì)疾病人群所攜帶的基因突變篩選開發(fā)藥物。已上市的小分子創(chuàng)新藥，依據(jù)其靶點(diǎn)類型和作用機(jī)理，已經(jīng)有激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑和蛋白酶體類抑制劑等多種類型。隨著的技術(shù)進(jìn)展，人工智能、計(jì)算機(jī)幫助藥物開發(fā)漸成主流變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、氘代藥物等技術(shù)思路也備受期盼。中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)涌現(xiàn)出許多優(yōu)秀的企業(yè)，包括向研發(fā)創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的老牌大型仿制藥企業(yè)，基于早期技術(shù)積累和工業(yè)升級(jí)或商業(yè)模式創(chuàng)新而實(shí)現(xiàn)跨越式進(jìn)展的創(chuàng)新藥企，以及數(shù)量眾多基于各自不同的產(chǎn)品種類和技術(shù)路線，參與到差異化競(jìng)爭(zhēng)中來(lái)的臨床期初創(chuàng)藥企，共同構(gòu)建起中國(guó)小分子創(chuàng)新藥的行業(yè)生態(tài)。中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展環(huán)境向好，新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，但仍存在創(chuàng)新力不足、研發(fā)投入不足、產(chǎn)品市場(chǎng)空間受限、資本運(yùn)作粗糙等諸多挑戰(zhàn)。將來(lái)行業(yè)進(jìn)展，將進(jìn)一步以臨床需求為導(dǎo)向，以源頭創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)力，以國(guó)內(nèi)大循環(huán)為主體，國(guó)內(nèi)國(guó)外雙循環(huán)為引擎，放眼全球市場(chǎng)，對(duì)標(biāo)首創(chuàng)新藥，推動(dòng)行業(yè)繁華。中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5什么是創(chuàng)新藥完成完整的研發(fā)周期，具有自主學(xué)問產(chǎn)權(quán)的原研藥物藥物探究 藥物發(fā)覺research 基礎(chǔ)研究 苗頭化合物篩選（Hit）發(fā)覺靶點(diǎn) 先導(dǎo)化合物篩選（Target） (Candidate)臨床前研究Pre-Clinical藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）平安性藥理（Safety）毒理研究（Toxicology）制劑開發(fā)（Preparation）化學(xué)制造和把握（CMC）IND臨床研究ClinicalTrail藥物探究 藥物發(fā)覺research 基礎(chǔ)研究 苗頭化合物篩選（Hit）發(fā)覺靶點(diǎn) 先導(dǎo)化合物篩選（Target） (Candidate)臨床前研究Pre-Clinical藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）平安性藥理（Safety）毒理研究（Toxicology）制劑開發(fā)（Preparation）化學(xué)制造和把握（CMC）IND臨床研究ClinicalTrailNDA 審批商業(yè)化生產(chǎn)Drug仿制藥I期藥物平安性II期藥物有效性II期大規(guī)模人群上藥物的有效性、副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系等FDANMPAIV期上市后監(jiān)測(cè)一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)20個(gè)志愿者100-500個(gè) 多中心臨床志愿者 1000-5000個(gè)志愿者10000+化合物~250個(gè)化合物約10個(gè)化合物新藥上市申請(qǐng)1個(gè)專利過期請(qǐng)創(chuàng)新藥仿制藥時(shí)間3-6年6-7年研發(fā)投入平均每款藥物8-23億美元0.5-2年8-12年-資金投入諾華平均一款藥投入40億美元/葛蘭素史克平均一款藥投入81億美元?？颂婺岬睦塾?jì)研發(fā)費(fèi)用在1.5億元（不包含其他項(xiàng)目研發(fā)失敗的投入和資金的機(jī)會(huì)成本）上市后還有超過3億美元的投入我國(guó)的創(chuàng)新藥定義境內(nèi)外均未上市，具有明顯臨床應(yīng)用價(jià)值和優(yōu)勢(shì)的新藥在我國(guó)，依據(jù)2007年出臺(tái)的《藥品注冊(cè)管理辦法》界定，新藥是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。2016年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》，將化藥新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥，其中創(chuàng)新藥是指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。2020年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，將治療用生物制品（生物藥）分為創(chuàng)新型生物制品、改良型生物制品和境內(nèi)或境外已上市生物制品。依據(jù)這兩個(gè)文件以及當(dāng)前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)呈現(xiàn)狀，可將1類、2類化學(xué)藥和治療用生物制品歸為創(chuàng)新藥。創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥治療用生物制品化學(xué)藥境內(nèi)外均未上市的改良型新藥仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市創(chuàng)新型生物制品改良型生物制品境內(nèi)或境外已上市生物制品

含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。境內(nèi)外均未上市的治療用生物制品對(duì)境內(nèi)或境外已上市制品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的平安性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢(shì)的治療用生物制品。1950-19992000-20152016-中國(guó)的新藥進(jìn)展歷程1950-19992000-20152016-已經(jīng)進(jìn)入“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)”的階段，正在向“全球新”邁進(jìn)我國(guó)新藥研發(fā)經(jīng)歷了三個(gè)進(jìn)展階段。建國(guó)以來(lái)到上世紀(jì)末，我國(guó)藥物研發(fā)處于跟蹤仿照階段（Copy），市場(chǎng)上的藥物以成本低廉的仿制藥、普藥為主。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著研發(fā)能力和工業(yè)化水平的不斷提高，我國(guó)的藥物研發(fā)進(jìn)入仿照創(chuàng)新階段（Me-too,Me-better,Fastfollow）。2015年以來(lái)，隨著一系列鼓舞新藥創(chuàng)制、提升藥品質(zhì)量、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)的政策出臺(tái)，我國(guó)藥物研究開始邁向原始創(chuàng)新階段，此后獲批上市的創(chuàng)新藥，開始逐步向真正意義上的原研和創(chuàng)新方向靠攏，開始對(duì)標(biāo)同類最優(yōu)（Best-in-Class）或同類首創(chuàng)（First-in-class）品種，向?全球新?方向邁進(jìn)。跟隨仿照階段Copy以原研藥為藍(lán)本，研發(fā)與原研藥在藥品成分、適應(yīng)癥、平安性和有效性等方面都相像的仿制藥。跟隨仿照階段Copy以原研藥為藍(lán)本，研發(fā)與原研藥在藥品成分、適應(yīng)癥、平安性和有效性等方面都相像的仿制藥。由于研發(fā)成本低，市場(chǎng)空間大，我國(guó)早期的醫(yī)藥工業(yè)以化學(xué)仿制藥為主，市場(chǎng)上大部分藥品為低成本的仿制藥或普藥.。仿照創(chuàng)新階段Me-too/Me-better/Fast-fllow結(jié)構(gòu)不同的新藥，也稱“派生是仿制的思路，不算真正的創(chuàng)新?；诋?dāng)時(shí)的研發(fā)能力和工業(yè)水平，我國(guó)在這一階段獲批的新藥大部分屬于此類“創(chuàng)新”藥物。原始創(chuàng)新階段Best-in-Class/First-in-Class基于新的研究發(fā)覺、針對(duì)確定靶靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的完全創(chuàng)新的新藥，是一個(gè)從0到1的過程，是藥物創(chuàng)新的根本邏輯。隨著2015年以來(lái)相關(guān)政策的密集出臺(tái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥不斷進(jìn)展并與國(guó)際接軌，我國(guó)藥物研發(fā)真正開始向原始創(chuàng)新邁進(jìn)。2018-2021年我國(guó)創(chuàng)新藥獲批上市情況創(chuàng)新藥進(jìn)展開始進(jìn)入集中爆發(fā)階段2018年以來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理并批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥（不含中藥和疫苗）共64個(gè)，數(shù)量逐年增長(zhǎng)，適應(yīng)癥以抗腫瘤及免疫用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥為主。2021年，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批數(shù)量達(dá)到30個(gè)，包括化學(xué)藥24個(gè)，生物藥6個(gè)，其中抗腫瘤藥物17個(gè)，抗感染和抗病毒藥物7個(gè)。2021年，國(guó)家藥品評(píng)審中心登記的創(chuàng)新藥相關(guān)臨床試驗(yàn)共501項(xiàng)，其中III期臨床共106個(gè)。將來(lái)3-5年，我國(guó)創(chuàng)新藥上市將迎來(lái)爆發(fā)階段。2018-2021年獲批上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥246246

2018-2021年獲批上市創(chuàng)新藥ATC分類分布1928 7 17

V其它3%

C心血管系統(tǒng)2%

D皮膚科用藥2%

L抗腫瘤藥及免疫用藥33% R呼吸系統(tǒng)2018 2019 2020 化學(xué)藥（個(gè)） 生物藥（個(gè)）2021年登記的臨床試驗(yàn)階段分布

7%B9%1041061041063912111期 1期+2期 2期 3期 4期 其登記數(shù)量（個(gè))

J抗感染藥10%A消化系統(tǒng)16%

N神經(jīng)系統(tǒng)18%中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展概況2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展概況2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5小分子創(chuàng)新藥化學(xué)小分子，機(jī)理明確，成分單一，易于口服小分子是相對(duì)于大分子的概念。具有單一明確有效成成分、分子量在1000道爾頓以下的有機(jī)化合物分子可視為小分子藥物?，F(xiàn)代藥物研發(fā)是從化學(xué)藥開始，廣義上來(lái)講，目前臨床上使用的大部分化學(xué)藥品都是小分子藥物。隨著生命科學(xué)與生物技術(shù)的快速進(jìn)展，單克隆抗體、重組蛋白、基因與細(xì)胞治療等具有較大分子量的治療用生物制品（生物藥）在市場(chǎng)中的占比越來(lái)越高，但化學(xué)藥仍舊是藥品開發(fā)中的主角。與大分子生物藥相比，小分子藥物具有分子量小、可以穿透細(xì)胞膜（部分可穿透血腦屏障）、不涉及免疫原性、穩(wěn)定、可口服、易吸取、工藝成熟、易于儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)葍?yōu)點(diǎn)。小分子創(chuàng)新藥和大分子生物藥的對(duì)比小分子創(chuàng)新藥（以小分子抑制劑為代表）大分子生物藥（以單克隆抗體為代表）作用靶點(diǎn)胞內(nèi)、胞外細(xì)胞表面半衰期短較長(zhǎng)給藥途徑大部分可口服大部分不可口服，需靜脈注射或皮下給藥免疫原性絕大多數(shù)不涉及免疫原性需要高度關(guān)注免疫原性穿透性易于穿透細(xì)胞膜，部分可透過血腦屏障幾乎不能透過血腦屏障制備工藝化學(xué)工藝，技術(shù)相對(duì)成熟生物工藝，相對(duì)簡(jiǎn)單，可控性要求高研發(fā)勝利率低若靶點(diǎn)確定，則具有較高勝利率產(chǎn)品生命周期10-15年專利到期后會(huì)被飛快仿制有較高仿制壁壘成本和售價(jià)較低較高吸取利用生物利用度差異大生物利用度低，淋巴系統(tǒng)吸取存儲(chǔ)和運(yùn)輸儲(chǔ)存環(huán)境的敏感性相對(duì)較低，儲(chǔ)存運(yùn)輸便利存儲(chǔ)和運(yùn)輸條件苛刻主要死因反映出的治療領(lǐng)域需求全球范圍內(nèi)慢性非傳染性疾病高發(fā)，腫瘤、心腦血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病是我國(guó)的主要死因全球范圍內(nèi)，死于癌癥、心臟病、糖尿病等慢性非傳染性疾病的患者人數(shù)不斷增加，占比從2000年的60.8%增長(zhǎng)到2019年73.6%。依據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）的世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2019年的前10大死因中，有7我國(guó)的總體情況與全球態(tài)勢(shì)一致。2019年中國(guó)十大死因中，8個(gè)為慢性非傳染性疾病，其中，惡性腫瘤、心臟病、腦血管病和呼吸系統(tǒng)疾病是排名前四的死因，死亡人數(shù)占全年全部死亡人數(shù)的約80%。685568556230322631203212186161526914812缺血性心臟病 89中風(fēng)慢性阻塞性肺病

2019年中國(guó)十大死因心臟病

161157144下呼吸道感染氣管癌、支氣管癌、肺癌腎病

呼吸系統(tǒng)疾病 70損傷和中毒外部緣由 44內(nèi)分泌,養(yǎng)分和代謝疾病 20消化系統(tǒng)疾病 15神經(jīng)系統(tǒng)疾病 9泌尿生殖系統(tǒng)疾病 7傳染病(不含呼吸道結(jié)核) 72000年每十萬(wàn)人死亡人數(shù)（人） 2019年每十萬(wàn)人死亡人數(shù)（人

每十萬(wàn)人死亡人數(shù)（人）注：2019年傳染病數(shù)據(jù)缺乏，此處引用20118年數(shù)據(jù)，僅供參考。社會(huì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變驅(qū)動(dòng)醫(yī)療消費(fèi)增長(zhǎng)老齡化社會(huì)藥物剛性需求擴(kuò)大，居民醫(yī)療保健消費(fèi)支出增長(zhǎng)我國(guó)正在加速邁進(jìn)老齡化社會(huì)，而老齡人群是各類慢性非傳染性疾病的高發(fā)人群，是藥物的強(qiáng)需求人群。我國(guó)60歲以上人口占比已經(jīng)從年的13.7%增長(zhǎng)到2019年18.1%。估計(jì)到2040年，我國(guó)60歲以上人口占比將超過25%。即便受到疫情影響，2020年我國(guó)的GDP仍舊突破100萬(wàn)億大關(guān)。2020年國(guó)內(nèi)衛(wèi)生總費(fèi)用超過7萬(wàn)億元，約為2010年-2020年期間，衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP的比例緩慢上升，從2011年的5.0%上漲到2020年的7.1%。居民在醫(yī)療保健方面的需求不斷增加，相關(guān)支出不斷增長(zhǎng)，2020年，居民人均醫(yī)療保健消費(fèi)支出占到全部消費(fèi)支出的8.7%。2011-2019年中國(guó)人口結(jié)構(gòu)變化

2011-2020年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值及衛(wèi)生總費(fèi)用占比23.5%32.9%29.9%12.1%23.0%32.4%30.2%22.6%32.0%30.6%13.1%22.2%31.5%23.5%32.9%29.9%12.1%23.0%32.4%30.2%22.6%32.0%30.6%13.1%22.2%31.5%30.7%13.7%22.0%31.1%30.8%14.2%22.0%30.6%30.8%14.7%22.0%30.2%30.5%15.3%21.9%29.4%30.8%15.8%21.9%28.8%31.1%15.9%201120122013

5.0%5.2%5.3%538580592963643563688858538580487940

746395832036919281

9865110159820142015

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 20201322014491157122013 20141322014491157122013 2014居民人均2015 2016消費(fèi)支出(元)2017 2018 2019醫(yī)療保健支出/消費(fèi)支出2020（%）20162017201820190-19歲（%）60-79歲（%）

20-39歲（%） 40-59歲80歲以上（%）

2013-2020年居民人均消費(fèi)支出及醫(yī)療保健支出占比6.9%6.9%7.2%7.4% 7.6%171117.9%183228.5%198538.8% 8.7%21559 21210藥品消費(fèi)反映出的藥品需求類別化學(xué)藥品種多銷量大，腫瘤相關(guān)藥品銷售額快速增長(zhǎng)2015-2020年全國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端藥品銷售中，化學(xué)藥占比與68%，在藥品消費(fèi)中占據(jù)主導(dǎo)地位。從2021年上半年公立醫(yī)院終端各治療類別藥物的銷售額增長(zhǎng)情況看，除抗寄生蟲藥、殺蟲劑和驅(qū)蟲劑的銷售額下降外，其余13個(gè)治療類別均呈現(xiàn)不同幅度的增長(zhǎng)。其中增長(zhǎng)幅度達(dá)到10%以上的治療類別主要在兩類領(lǐng)域：一類是市場(chǎng)中患病人群不斷增長(zhǎng)但現(xiàn)有藥品尚未滿意臨床需要的品類，如抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)藥、血液和造血系統(tǒng)藥物中的抗血栓形成藥等；另一類是新冠疫情影響減弱后醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療人數(shù)增加所帶來(lái)的藥品需求增加的品類，如呼吸系統(tǒng)用藥、感覺系統(tǒng)藥物、全身用激素類制劑及皮膚病用藥等。2015-2020年全國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端藥品銷售額品種分布

2021年上半年國(guó)內(nèi)公立醫(yī)院藥品銷售增長(zhǎng)率治療類別分布其他19.8%其他19.8%藥

化學(xué)藥68.4%

皮膚病用藥全身用激素類制劑生殖泌尿系統(tǒng)和性激素類藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)及代謝疾病用藥肌肉-骨骼系統(tǒng)疾病用藥其他

30.0%28.2%20.0%15.3%15.2%11.5%9.3%8.6%8.1%7.7%3.3%0.8%21.1%注：全身用激素類制劑不含性激素和胰島素大量未滿意的臨床需求牽引行業(yè)進(jìn)展有效治療藥物供應(yīng)嚴(yán)峻不足，花費(fèi)巨大以我國(guó)第一大死因癌癥為例，目前，我國(guó)癌癥發(fā)病率、死亡率全球第一，全球每新增100個(gè)癌癥患者中，中國(guó)人就有21平均每天都有6000多人死于癌癥，每分鐘就有約5人死于癌癥。2020年我國(guó)新發(fā)癌癥患者約457萬(wàn)人，因癌癥死亡人數(shù)超過300萬(wàn)人。其中，肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的癌癥。但是，臨床上肺癌治療治療的手段仍舊有限，尤其是用于晚期治療的小分子靶向治療藥物，可選品種少且價(jià)格不菲，患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)深重。基于病理、分期和分子分型的肺癌臨床治療

2020年中國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率癌種分布

133.463.841.039.163.841.039.147.937.455.532.430.141.628.612.512.211.711.05.9肝癌胃癌 食管癌結(jié)直腸癌胰腺癌 乳腺癌 宮頸癌其他癌癥肺癌81.671.5病理分型病理分型小細(xì)胞肺癌

非小細(xì)胞肺癌I期 II期III期 IV期分子分型

病理分期2020年新發(fā)人數(shù)（萬(wàn)人） 2020年死亡病例（萬(wàn)人）病理分期手術(shù)或放化療手術(shù)+幫助放化療

EGFR突變 9個(gè)治療藥物，年治療費(fèi)用8萬(wàn)-40ALK突變 4個(gè)治療藥物，年治療費(fèi)用5-50萬(wàn)未知或無(wú)驅(qū)動(dòng)基因 尚無(wú)有效小分子化學(xué)藥物政策驅(qū)動(dòng)行業(yè)創(chuàng)新進(jìn)展《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》調(diào)整共計(jì)74種藥品新增進(jìn)入目錄，11種藥品被調(diào)出目錄?！兑耘R床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》明確提及在藥物進(jìn)行臨床對(duì)比試驗(yàn)時(shí)，一是應(yīng)盡量為受試者供應(yīng)臨床實(shí)踐中最佳治療方式/藥物，二是新藥研發(fā)應(yīng)以為患者供應(yīng)更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)。《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》加快建立健全科學(xué)、高效、權(quán)威的藥品監(jiān)管體系，堅(jiān)決守住藥品平安底線，進(jìn)一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國(guó)際化、現(xiàn)代化水平，推動(dòng)我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)跨越，更好滿意人民群眾對(duì)藥品平安的需求。《藥品注冊(cè)管理辦法》明確了我國(guó)藥品注冊(cè)新型管理制度框架與工作職責(zé)，對(duì)工作內(nèi)容提出了具體要求，建立了科學(xué)、高效的審評(píng)審批體系，多措并舉全面《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》調(diào)整共計(jì)74種藥品新增進(jìn)入目錄，11種藥品被調(diào)出目錄?！兑耘R床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》明確提及在藥物進(jìn)行臨床對(duì)比試驗(yàn)時(shí)，一是應(yīng)盡量為受試者供應(yīng)臨床實(shí)踐中最佳治療方式/藥物，二是新藥研發(fā)應(yīng)以為患者供應(yīng)更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)?！蛾P(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》加快建立健全科學(xué)、高效、權(quán)威的藥品監(jiān)管體系，堅(jiān)決守住藥品平安底線，進(jìn)一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國(guó)際化、現(xiàn)代化水平，推動(dòng)我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)跨越，更好滿意人民群眾對(duì)藥品平安的需求?！端幤纷?cè)管理辦法》明確了我國(guó)藥品注冊(cè)新型管理制度框架與工作職責(zé)，對(duì)工作內(nèi)容提出了具體要求，建立了科學(xué)、高效的審評(píng)審批體系，多措并舉全面強(qiáng)化了藥品全生命周期的監(jiān)管?！锻黄菩灾委熕幬飳徳u(píng)工作程序（試行）》藥物臨床試驗(yàn)期間，用于防治嚴(yán)峻危及生命或者嚴(yán)峻影響生存質(zhì)量的疾病且尚無(wú)有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等，申請(qǐng)人可以在I、II期臨床試驗(yàn)階段,通常不晚于III期臨床試驗(yàn)開展前申請(qǐng)適用突破性治療藥物程序。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》參照國(guó)際通行做法，突出以問題為導(dǎo)向，細(xì)化明確藥物臨床試驗(yàn)各方職責(zé)要求，并與ICH技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求相一致，對(duì)推動(dòng)我國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范研究和提升質(zhì)量起到了樂觀作用?！蛾P(guān)于鼓舞藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》加快具有臨床價(jià)值的新藥和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市，解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓的抵觸；明確列出三大類18種情況屬于加快審評(píng)條件?！蛾P(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓舞藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》先審評(píng)審批。創(chuàng)新藥相關(guān)重要政策及其影響20212021202020192018201720162015《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》重新定義了新藥和仿制藥，提高了新藥審批門檻，嚴(yán)格把握重復(fù)申請(qǐng)的藥品審批。中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5小分子創(chuàng)新藥物開發(fā)的不同階段目前已處于靶向階段，朝著更精準(zhǔn)的時(shí)代邁進(jìn)小分子藥物開發(fā)的歷史可分為三個(gè)階段。第一個(gè)階段是化合物時(shí)代。隨著生理學(xué)和化學(xué)工業(yè)的興起，藥物開發(fā)主要是依靠閱歷從植物中提取或利用化學(xué)手段合成。典型代表是青霉素（盤尼西林）。第二階段，仍舊是化合物時(shí)代，但是隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的興起，人們對(duì)疾病本質(zhì)和機(jī)理有了更深化的認(rèn)識(shí)，以此為基礎(chǔ)針對(duì)特定生理效應(yīng)開發(fā)藥物。典型代表是諾氟沙星等一系列抗炎藥、降壓藥等。第三個(gè)階段是本世紀(jì)初，隨著第一個(gè)小分子靶向抑制劑伊布替尼（格列衛(wèi)）的誕生，依據(jù)明確的分子生物學(xué)機(jī)理，針對(duì)疾病人群所攜帶的基因突變（靶點(diǎn)）而篩選開發(fā)藥物。自此，小分子藥物開發(fā)真正進(jìn)入靶向時(shí)代。第1階段起而誕生化學(xué)合成藥物有明確的結(jié)構(gòu)和治療效果第1階段起而誕生化學(xué)合成藥物有明確的結(jié)構(gòu)和治療效果藥物發(fā)覺主要依靠閱歷代表：抗生素、盤尼西林1860s-1960s第2階段 第3階段的化學(xué)藥物可針對(duì)病因查找新藥代表：抗炎藥，諾氟沙星1960s-1990s

隨著生命科學(xué)研究深化到基因?qū)用?，可針?duì)一個(gè)生物機(jī)理相可以調(diào)節(jié)該靶點(diǎn)的化合物，進(jìn)開發(fā)出的化學(xué)成藥物代表：伊馬替尼（格列衛(wèi)）21世紀(jì)靶向時(shí)代小分子創(chuàng)新藥的進(jìn)展歷程多為小分子抑制劑，多用于惡性腫瘤等重大疾病治療2001年，諾華開發(fā)的伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性髓性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤等疾病，成為全球第一個(gè)獲批上市的小分子靶向治療藥物。截止目前，美國(guó)和中國(guó)批準(zhǔn)的嚴(yán)格意義上的小分子靶向創(chuàng)新藥超過120個(gè)。2005年，阿斯利康研發(fā)的吉非替尼獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，成為在中國(guó)上市的首個(gè)小分子靶向創(chuàng)新藥。2011年，我國(guó)自主研制的第一個(gè)小分子靶向抗腫瘤藥鹽酸?？颂婺幔–onmana，凱美納）上市，主要用于晚期肺癌治療，使得中國(guó)成為繼美國(guó)、英國(guó)之后第三個(gè)擁有完全自主學(xué)問產(chǎn)權(quán)靶向抗癌藥的國(guó)家。我國(guó)的小分子創(chuàng)新藥靶向時(shí)代開啟。伊馬替尼BCR-ABL/PDGFR/KIT抑制劑，臨床用于治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。小分子靶向創(chuàng)新藥技術(shù)原理與分類激酶類抑制劑、表觀遺傳抑制劑、蛋白酶體抑制劑人體基因潛在的藥物靶點(diǎn)有1500個(gè)左右，全球進(jìn)入臨床開發(fā)的靶點(diǎn)約500個(gè)。已經(jīng)上市的小分子靶向藥物，依據(jù)其靶點(diǎn)類型和作用機(jī)理，可分為激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑和蛋白酶體類抑制劑。受體酪氨酸激酶抑制劑RECEPTORTYROSINEKINASEINHIBITORSALKinhibitorsc-Metinhibitors非受體酪氨酸激酶抑制劑NON-RECEPTORTYROSINEKINASEINHIBITORS絲氨酸/色氨酸激酶抑制劑SERINE/THEONINEKINASEINHIBITORS

激酶類抑制劑激酶類抑制劑KINASEINHIBITORS蛋白激酶的失調(diào)與癌癥、自身免疫性疾病等具有極大的相關(guān)性，是最為廣泛的疾病治療靶點(diǎn)，已有大量的蛋白激酶抑制劑被報(bào)道。已上市的小分子創(chuàng)新藥物中，80%以上是激酶類抑制劑。包括受體酪氨酸激酶抑制劑、受體酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/色氨酸激酶抑制劑三個(gè)類別。

表觀遺傳抑制劑EPIGENETICINHIBITORS蛋白酶體類抑制劑PROTEASOMEINHIBITORS

表觀遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，研究在不轉(zhuǎn)變基因核苷酸序列的情況下基因表達(dá)的遺傳變化，受到各種化學(xué)修飾酶和識(shí)別蛋白的嚴(yán)格調(diào)控。異常的表觀遺傳調(diào)控與腫瘤、免疫性疾病和許多罕見疾病等密切相關(guān)。雖然許多表觀遺傳調(diào)控蛋白已被確定為潛在的疾病靶點(diǎn)，但目前批準(zhǔn)臨床使用的表觀遺傳藥物較少，可能是將來(lái)小分子創(chuàng)新藥研發(fā)的方向。蛋白酶體是一種大型的多催化酶復(fù)合物，在全部真核細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，負(fù)責(zé)人類細(xì)胞中超過80%的蛋白質(zhì)降解。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)在細(xì)胞存活、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)和抗原呈遞等多個(gè)維持細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)許多生物過程中具有重要作用。UPS的功能障礙與多種人類疾病有關(guān)。蛋白酶體是一種大型的多催化酶復(fù)合物，在全部真核細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，負(fù)責(zé)人類細(xì)胞中超過80%的蛋白質(zhì)降解。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)在細(xì)胞存活、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)和抗原呈遞等多個(gè)維持細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)許多生物過程中具有重要作用。UPS的功能障礙與多種人類疾病有關(guān)。EGFR抑制劑靶向非小細(xì)胞肺癌，三代漸成主流，國(guó)產(chǎn)藥物臨床數(shù)據(jù)亮眼EGFR是肺癌最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一，在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中突變陽(yáng)性率約為40%-50%，靶向EGFR的抗腫瘤藥物具有廣闊市場(chǎng)。目前本土EGRF抑制劑的研發(fā)、生產(chǎn)和上市與國(guó)際巨頭制藥企業(yè)約有3-4年的差距，但近兩年正在快速追趕。例如，艾力斯于2021年3月上市了三代EGRF抑制劑伏美替尼，治療效果與前兩個(gè)三代EGFR抑制劑相比更為顯著，成為在國(guó)內(nèi)上市的第三個(gè)三代EGFR抑制劑，并于2021年12月進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保名錄。臨床III期在研的EGFR抑制劑中，貝達(dá)藥業(yè)的澤瑞替尼，圣和藥業(yè)的SH-128也被寄予厚望。已上市EGFR抑制劑

臨床在研EGFR抑制劑藥物名稱代際適應(yīng)癥（部分）藥物名稱代際適應(yīng)癥（部分）原研單位國(guó)內(nèi)上市時(shí)間?？颂婺酙代轉(zhuǎn)移性肺癌貝達(dá)藥業(yè)2011/6/1吉非替尼轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌阿斯利康2004/12/1厄洛替尼急性髓細(xì)胞性白血病;胰腺腫瘤等羅氏2006/3/1達(dá)可替尼II代轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌輝瑞2019/5/1阿法替尼轉(zhuǎn)移性胰腺癌；轉(zhuǎn)移性食管癌等勃林格殷格翰2017/2/1阿美替尼III代轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌豪森藥業(yè)2020/3/1奧希替尼轉(zhuǎn)移性肺癌；轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌阿斯利康2017/3/1伏美替尼非小細(xì)胞肺癌艾力斯2021/3/1拉澤替尼轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌柳韓洋行/藥物名稱原研單位三代EGRF抑制劑III期臨床數(shù)據(jù)比較瑞澤替尼貝達(dá)藥業(yè)奧拉夫替尼潤(rùn)新生物名稱奧希替尼阿美替尼伏美替尼SH-1028圣和藥業(yè)整體緩解率62.7%68.9%74.1%伐利替尼ArrayBioPharma疾病把握率88.6%93.4%93.6%佐利替尼AstraZeneca那扎替尼GenomicsInstituteoftheNovartisResearchFoundation中位無(wú)進(jìn)展生存期9.7個(gè)月12.3個(gè)月9.6個(gè)月(顱內(nèi))整體緩解率69.6%60.9%65.5%特伐替尼Exelixis(顱內(nèi))疾病把握率91.3%91.3%100.0%FHND-9041南京創(chuàng)特醫(yī)藥99臨床Ⅰ期 臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ數(shù)量（個(gè)）臨床III期在研EGFR抑制劑BTK抑制劑靶向B細(xì)胞相關(guān)淋巴瘤，仿制加速，競(jìng)爭(zhēng)加劇BTK抑制劑（布魯頓氏酪氨酸激酶）是B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，在不同類型惡性血液病中廣泛表達(dá)，參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過程。全球首個(gè)上市的BTK抑制劑是伊布替尼，用于復(fù)發(fā)難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病和套細(xì)胞淋巴瘤，2017年獲批在中國(guó)上市，2018年進(jìn)入醫(yī)保名錄，2020年全球銷售額達(dá)到94億美元以上。百濟(jì)神州的澤布替尼和恒瑞的阿帕替尼是國(guó)內(nèi)廣受關(guān)注的BTK抑制劑。澤布替尼是我國(guó)第一個(gè)在美國(guó)獲批上市的原研創(chuàng)新藥，2020年在美銷售額2014年上市，2017年進(jìn)入醫(yī)保，2020年銷售額為23.90億元人民幣，目前已有2超過5個(gè)聯(lián)合用藥方案/新適應(yīng)癥正在開展III期臨床。截止目前，全球還有5個(gè)新的BTK抑制劑處于臨床III期，但國(guó)產(chǎn)原研BTK抑制劑均尚處臨床早期階段。藥物名稱適應(yīng)癥（部分）藥物名稱適應(yīng)癥（部分）原研單位國(guó)內(nèi)上市時(shí)間阿卡替尼慢性淋巴細(xì)胞白血病等阿斯利康/伊布替尼慢性淋巴細(xì)胞白血病等強(qiáng)生/艾伯維2017/8/1澤布替尼慢性淋巴細(xì)胞白血病等百濟(jì)神州2020/6/2奧布替尼B細(xì)胞淋巴瘤等諾誠(chéng)健華2020/12/25Tirabutinib中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤小野制藥/

臨床在研BTK抑制劑155155數(shù)量（個(gè)）臨床Ⅰ期 臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ期數(shù)量（個(gè)）臨床III期在研BTK抑制劑藥物名稱原研單位依沃盧替尼MerckKGaA非盧替尼GenentechpirtobrutinibRedxPharma利扎布替尼PrincipiaBiopharmatolebrutinibPrincipiaBiopharmaJAK抑制劑用于自身免疫性疾病及炎癥性疾病，二代角力，競(jìng)爭(zhēng)激烈JAK-STAT信號(hào)通路是由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)過程。JAK抑制劑可選擇性抑制JAK激酶，阻斷通路，臨床上主要用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等疾病治療。目前全球已經(jīng)上市8款JAK卓替尼、烏帕替尼和非戈替尼。適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病等。國(guó)內(nèi)上市的JAK抑制劑有3法替布片已有多家仿制藥上市。蘆可替尼和巴瑞替尼尚無(wú)國(guó)產(chǎn)仿制藥上市。截止目前，全球共有10款JAK抑制劑正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，包括三款國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑?？梢灶A(yù)見，將來(lái)國(guó)內(nèi)JAK抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將趨于激烈。藥物名稱代際藥物名稱代際適應(yīng)癥原研單位國(guó)內(nèi)上市時(shí)間阿布昔替尼 巴瑞替尼 特應(yīng)性皮炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新藥輝瑞制藥因塞特醫(yī)療/2019/7/1德戈替尼盤狀紅斑狼瘡;特應(yīng)性日本たばこ産 /1代 皮炎;濕疹 業(yè)移植物抗宿主病;急性因塞特醫(yī)療 淋巴細(xì)胞白血病皮肌炎;潰瘍性結(jié)腸炎 輝瑞制藥 皮膚紅斑狼瘡;潰瘍性Galapagos /結(jié)腸炎2代 骨髓纖維化 TargeGen /顳動(dòng)脈炎;克羅恩病LaAbbotties /borator

臨床在研JAK抑制劑292210292210數(shù)量（個(gè)）臨床III期在研國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑藥物名稱適應(yīng)癥原研單位ARQ-252白癜風(fēng)/特應(yīng)性皮炎/濕疹江蘇恒瑞SHR-0302類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎/強(qiáng)直性脊柱炎/銀屑病江蘇恒瑞jaktinib骨髓纖維化/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎/強(qiáng)直性脊柱炎等蘇州澤璟CDK4/6抑制劑多種腫瘤的靶向藥物，國(guó)產(chǎn)原研藥物即將迎來(lái)爆發(fā)CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依靠性激酶4和6，是人體細(xì)胞分裂增殖周期的關(guān)鍵條件蛋白，可觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期向DNA復(fù)制期轉(zhuǎn)變。CDK4/6在許多惡性腫瘤尤其是激素受體(HR)陽(yáng)性的乳腺癌中過度活躍，表現(xiàn)出顯著活性，促使癌細(xì)胞增殖集中，而CDK4/6抑制劑則可將細(xì)胞周期阻滯于生長(zhǎng)期，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。全球共獲批上市四款CDK4/6制劑，即輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來(lái)的阿貝西利及G1Therapeutics的Trilaciclib（Cosela）。國(guó)內(nèi)目前已獲批上市的CDK4/6抑制劑為哌柏西利和阿貝西利。恒瑞的dalpiciclib的上市申請(qǐng)已被受理，并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)通道。截止目前，全球共有三款CDK4/6抑制劑處于臨床III期，均為本土原研藥物。已上市CDK4/6抑制劑

臨床在研CDK4/6抑制劑973數(shù)量（個(gè)）973數(shù)量（個(gè)）藥物名稱適應(yīng)癥（部分） 原研單位 國(guó)內(nèi)上市阿貝西利套細(xì)胞淋巴瘤，脂肪肉瘤等禮來(lái)制藥2020/12/29哌柏西利套細(xì)胞淋巴瘤，白血病等Onyx制藥2019/12/20瑞波西利多種實(shí)體瘤；骨髓纖維化諾華制藥/Trilaciclib多種實(shí)體瘤；骨髓纖維化G1治療/藥物名稱適應(yīng)癥 原研單位FCN-437乳腺腫瘤;晚期實(shí)體瘤重慶復(fù)創(chuàng)TQB-3616轉(zhuǎn)移性乳腺癌;轉(zhuǎn)移性肺癌正大天晴birociclib轉(zhuǎn)移性乳腺癌;腦瘤;晚期實(shí)體瘤四環(huán)醫(yī)藥臨床III期在研CDK4/6抑制劑PARP抑制劑靶向BRCA基因突變引起的多個(gè)癌種，快速放量，格局良好抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而增加腫瘤放化療的療效，可用于治療乳腺癌以及卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等擁有相同“流氓基因”的遺傳性癌癥，被稱為對(duì)抗各種癌癥的“萬(wàn)能武器”。目前，全抑制劑有6款，分別為阿斯利康的奧拉帕利、Clovis拉唑帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利以及百濟(jì)神州的帕米帕利。國(guó)內(nèi)上市4款，并已全部進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。截止目前，III期臨床在研的抑制劑共4款，包括一款以新冠肺炎為適應(yīng)癥的藥物。已上市PARP抑制劑

臨床在研PARP抑制劑12884數(shù)量（個(gè)）藥物名稱適應(yīng)癥（部分）數(shù)量（個(gè)）藥物名稱適應(yīng)癥（部分）原研單位國(guó)內(nèi)上市時(shí)間尼拉帕利尤文肉瘤;膽管癌特薩羅制藥2020/9/1奧拉帕利脂肪肉瘤;結(jié)直腸腫瘤阿斯利康2020/1/1蘆卡帕利間皮瘤;食管腫瘤輝瑞制藥/他拉唑帕利急性髓細(xì)胞性白血病輝瑞制藥/帕米帕利小細(xì)胞肺癌;轉(zhuǎn)移性胃癌百濟(jì)神州2021/5/1氟唑帕利輸卵管癌恒瑞醫(yī)藥2020/12/1藥物名稱適應(yīng)癥（部分） 藥物名稱適應(yīng)癥（部分） 原研單位BGP-15新冠肺炎感染N-GeneResearchLaboratoriesIncsenaparib小細(xì)胞肺癌;前列腺腫瘤;乳腺腫瘤;腺癌;晚期實(shí)體瘤IMPACTTherapeuticsInc維利帕利小細(xì)胞肺癌;淋巴瘤;轉(zhuǎn)移性胰腺癌AbbottLaboratories艾尼帕利/OctamerInc新技術(shù)引領(lǐng)的小分子創(chuàng)新藥研發(fā)方向新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，結(jié)合BT+IT，開發(fā)前景廣闊隨著信息技術(shù)與生物技術(shù)更為緊密的融合進(jìn)展，在基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)的時(shí)代，利用高通量篩選技術(shù)獲得小分子和靶蛋白的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)，并在計(jì)算機(jī)的幫助下進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，漸漸成為藥物開發(fā)的主流。高通量篩選、虛擬篩選、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)以及基于片段的藥物設(shè)計(jì)漸漸成為小分子藥物研發(fā)的常見技術(shù)。此外，生命科學(xué)領(lǐng)域的新突破新技術(shù)也為小分子藥等技術(shù)思路也備受期盼。AI幫助藥物開發(fā)目標(biāo)蛋白3D結(jié)構(gòu)預(yù)報(bào)

PROTAC蛋白水解靶向嵌合技術(shù)，通過

ARV-110/ARV-471 臨床II期藥物-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)報(bào)藥物活性確定

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)泛素化靶蛋白，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

CG001419

已進(jìn)臨床藥物設(shè)計(jì)藥物從頭設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

臨床II期反應(yīng)機(jī)制深化了解合成路線設(shè)計(jì)

通過變構(gòu)轉(zhuǎn)變生物大分子四級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)而轉(zhuǎn)變其生物功能化學(xué)合成多重藥理氘代技術(shù)化學(xué)合成多重藥理藥物再利用用氘原子替換小分子化合物藥物再利用

多納非尼HC-1119

在美獲批上市已在國(guó)內(nèi)上市臨床III期毒性預(yù)報(bào)

抗體藥物偶聯(lián)

Antibody-drugConjugate(ADC)，由小分子藥物與單抗連接成藥，兼具小分子藥物的殺傷力和單抗的高靶向性。靶細(xì)胞的識(shí)別和分類藥物篩選靶細(xì)胞的識(shí)別和分類藥物篩選

全球范圍內(nèi)獲批的ADC藥物數(shù)量有14款，處于臨床研發(fā)階段的超過150款中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5小分子創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新力高度集中在中上游，分工細(xì)化，流程整合各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)包括各類公立或民營(yíng)的綜合性醫(yī)院、?？漆t(yī)院等，用作臨床治療或臨床試驗(yàn)DTP藥房DirecttoPatient，直接面對(duì)患者供應(yīng)更有價(jià)值的專業(yè)服務(wù)的藥房，也被稱為高值新特藥直送平臺(tái)。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)包括各類公立或民營(yíng)的綜合性醫(yī)院、專科醫(yī)院等，用作臨床治療或臨床試驗(yàn)DTP藥房DirecttoPatient，直接面對(duì)患者供應(yīng)更有價(jià)值的專業(yè)服務(wù)的藥房，也被稱為高值新特藥直送平臺(tái)。創(chuàng)新轉(zhuǎn)型仿制藥企凈利潤(rùn)率15-30%上游 中游 下游物等相關(guān)專利學(xué)問產(chǎn)權(quán)供應(yīng)商-物等相關(guān)專利學(xué)問產(chǎn)權(quán)供應(yīng)商-主藥物相關(guān)專利，包括通式結(jié)構(gòu)、具體結(jié)構(gòu)、晶型、制備方法、應(yīng)用、組合 技術(shù) 參與藥物從研發(fā)到臨床再到生產(chǎn)銷售推向市場(chǎng)的成本占比70-90% 全流程，藥物學(xué)問產(chǎn)權(quán)的全部者或授權(quán)方成本占比70-90 型跨國(guó)藥企（MNC） 成本占比10-20原材料供應(yīng)商原料藥、醫(yī)藥中間體、輔料料以及其他制藥裝備、儀器設(shè)備供應(yīng)商裝備、儀器、把握、監(jiān)測(cè)設(shè)備等試驗(yàn)耗材供應(yīng)商成本占比10-20原材料供應(yīng)商原料藥、醫(yī)藥中間體、輔料料以及其他制藥裝備、儀器設(shè)備供應(yīng)商裝備、儀器、把握、監(jiān)測(cè)設(shè)備等試驗(yàn)耗材供應(yīng)商試劑、試驗(yàn)用耗材、包裝材料等 物料 CRO70%；CMO15-30%；CDMO>80% 服務(wù) 服務(wù)

并購(gòu)/受讓/合作研發(fā)

授權(quán)/轉(zhuǎn)讓/合作研發(fā)臨床試驗(yàn)CRO生產(chǎn)制造CMO研發(fā)&制造CDMO

臨床期創(chuàng)新藥企 已上市創(chuàng)新藥企中國(guó)小分子創(chuàng)新藥企業(yè)圖譜已上市創(chuàng)新藥企仿創(chuàng)轉(zhuǎn)型進(jìn)展，創(chuàng)新先鋒探究，新銳差異化競(jìng)爭(zhēng) 仿制轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企 抗腫瘤藥物及免疫代謝性疾病藥物眼科藥物臨床期初創(chuàng)藥企（例舉）本土小分子創(chuàng)新藥行業(yè)參與者可歸為三個(gè)類型，一類是老牌大型仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)向研發(fā)創(chuàng)新藥，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型；一類是基于早期技術(shù)成果積累和創(chuàng)新商業(yè)模式實(shí)現(xiàn)跨越式進(jìn)展的創(chuàng)新藥企；還有一類數(shù)量眾多，并且在持續(xù)不斷有 仿制轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企 抗腫瘤藥物及免疫代謝性疾病藥物眼科藥物臨床期初創(chuàng)藥企（例舉）仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型企業(yè)由仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)大型藥企這類藥企是目前中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的中堅(jiān)力氣，伴隨新中國(guó)的成長(zhǎng)，經(jīng)歷過復(fù)制（仿制藥）和衍生（改良型創(chuàng)新藥）階段的積累，具備了強(qiáng)大的生產(chǎn)能力和渠道優(yōu)勢(shì)。在以往公司的收入結(jié)構(gòu)中，仿制藥營(yíng)收占大頭。但隨著國(guó)家集中帶量采購(gòu)政策落地，仿制藥業(yè)務(wù)收入大幅壓縮，公司或主動(dòng)或被動(dòng)的轉(zhuǎn)型建設(shè)自身的自主研發(fā)能力，不斷優(yōu)化研究管線布局，加大研發(fā)投入，在創(chuàng)新研發(fā)投入上逐年增長(zhǎng)，近兩年的研發(fā)費(fèi)用率均超過12%。1970年成立1978年注射制劑“人工合成罌粟堿”獲批上市（第一個(gè)藥）2000年在上海證券交易所上市2014年甲磺酸阿帕替尼獲批上市（公司首款小分子創(chuàng)新藥）2018年硫培非格司亭注射液、馬來(lái)酸吡咯替尼獲批上市2019年注射用卡瑞利珠單抗獲批上市（第一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗）2021年已上市創(chuàng)新藥增至8款1969年成立1988年肝病藥物強(qiáng)力寧上市（第一個(gè)藥）2004年唑來(lái)膦酸注射液上市（公司首個(gè)腫瘤領(lǐng)域藥物）2010年乙肝治療藥潤(rùn)眾（恩替卡韋分散片）上市（國(guó)內(nèi)首仿）2018年鹽酸安羅替尼膠囊上市（重磅小分子創(chuàng)新藥）2021年正大天晴/康方生物新型PD-1單抗安尼可國(guó)內(nèi)獲批上市

中國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)的先行者與引領(lǐng)者研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入比例達(dá)到17%左右2021年前三季度累計(jì)投入研發(fā)資金41.42億元，占營(yíng)業(yè)收入的比重達(dá)到20.5%?？鼓[瘤靶向口服用藥仿制藥上市和在研產(chǎn)品數(shù)最多的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家2020年研發(fā)費(fèi)用超過20億元，占銷售收入的12%以上。1958年成立1982年氨芐青霉素鈉研制勝利1987年國(guó)家二類新藥卡鉑研制勝利1993年假單胞菌注射液獲得生產(chǎn)批件，填補(bǔ)國(guó)際空自2010年全新機(jī)制抗急性心衰藥物左西孟旦上市2016年吉非替尼片上市（非小細(xì)胞肺癌小分子靶向創(chuàng)新藥）2019年國(guó)內(nèi)首個(gè)貝伐珠單抗注射液生物類似藥獲批

中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)2021年，研發(fā)投入約占銷售的12%以上，超過40億元。先鋒探究源頭創(chuàng)新型藥企基于早期技術(shù)成果積累和創(chuàng)新商業(yè)模式，篳路藍(lán)縷，實(shí)現(xiàn)源頭創(chuàng)新跨越式進(jìn)展，用高研發(fā)投入為進(jìn)展持續(xù)注入活力FDA申報(bào)上市的國(guó)產(chǎn)原研二代抑制劑澤布替尼；艾力斯專注于非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，2021年上市了國(guó)內(nèi)首款三代EGFR抑制劑伏美替尼，并于同年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。這類企業(yè)是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展的先鋒代表。2003年成立2011年鹽酸埃克替尼（凱美納?）獲批上市2016年在深圳證券交易所掛牌上市2020年鹽酸恩沙替尼膠囊獲批上市2010年成立2011年啟動(dòng)PARP和RAF抑制劑項(xiàng)目2012年啟動(dòng)PD-1和BTK抑制劑項(xiàng)目2016年在納斯達(dá)克上市（首家在美上市中國(guó)生物科技公司）2017年引進(jìn)商業(yè)化產(chǎn)品維達(dá)莎?、瑞復(fù)美?和Abraxane?2018年在香港上市。2019年澤布替尼膠囊（百悅澤?）獲批在美國(guó)上市2020年百悅澤?獲批在中國(guó)上市，并納入國(guó)家醫(yī)保目錄2004年成立2009年質(zhì)子泵抑制劑(蘭索拉唑腸溶微丸膠囊)上市2012年阿利沙坦獲批上市（國(guó)內(nèi)首款1類抗高血壓沙坦類藥物）2020年在上海證券交易所科創(chuàng)板掛牌上市2021年甲磺酸伏美替尼（艾弗沙?）獲批上市

研制出首個(gè)由中國(guó)企業(yè)主導(dǎo)在全球上市的肺癌靶向創(chuàng)新藥年。聚焦以癌癥為主的分子靶向及腫瘤免疫治療藥物；開發(fā)出第二款在中國(guó)上市的二代BTK抑制劑國(guó)內(nèi)首家在美、港、A股三地上市的創(chuàng)新藥企；2018年到2021年前三季度，研發(fā)費(fèi)用率分別為463.32%、318.74%、622.53%、176.47%。聚焦非小細(xì)胞肺癌治療藥物開發(fā)；開發(fā)出國(guó)內(nèi)第一款三代EGFR抑制劑2021年上半年，研發(fā)費(fèi)用率達(dá)到了76.27%。商業(yè)模式創(chuàng)新型新銳藥企基于強(qiáng)大的全球商業(yè)化能力，通過多種商業(yè)模式創(chuàng)新，優(yōu)化產(chǎn)品組合布局，飛快獲得資本市場(chǎng)青睞還有一類公司，有別于傳統(tǒng)醫(yī)藥公司自己研究新藥或收購(gòu)創(chuàng)新藥公司為主的兩種投資方式，依靠強(qiáng)大的產(chǎn)品篩選、產(chǎn)品資源對(duì)接、資金支付以及商業(yè)化運(yùn)營(yíng)能力，利用合作研發(fā)、引進(jìn)/授權(quán)（Licensein/out）等多種模式，獲得產(chǎn)品在某些國(guó)家（地區(qū)）的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的商業(yè)化權(quán)利，從而快速建立健全研究管線梯度，飛快進(jìn)入市場(chǎng)，建立先發(fā)優(yōu)勢(shì)，再以此為基礎(chǔ)加強(qiáng)自研能力建設(shè)，轉(zhuǎn)型成為綜合性藥企。典型代表是再鼎醫(yī)藥、云頂新耀等企業(yè)。再鼎藥業(yè)2017年在納斯達(dá)克上市，將揕isencein?做成了?再鼎模式?；云頂新耀是揕isencein?模式的又一勝利驗(yàn)證；基石藥業(yè)是國(guó)內(nèi)揤IC模式?的典型，為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)快推多款新藥。成立時(shí)間上市時(shí)間上市小分子產(chǎn)品專注領(lǐng)域管線數(shù)量商業(yè)模式

2014年2017年納斯達(dá)克2020年聯(lián)交所尼拉帕利/瑞派替尼/甲苯磺酸奧馬環(huán)素癌癥、自身免疫、感染性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物28Lisencein/inHouse

2017年2020年聯(lián)交所腫瘤、免疫、心腎疾病和感染性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物17Lisencein

2016年2019年聯(lián)交所擇捷美?/普吉華?/泰吉華?腫瘤免疫治療及精準(zhǔn)治療藥物15VC+IP+CRO潛力型臨床期初創(chuàng)藥企基于不同的產(chǎn)品種類和技術(shù)平臺(tái)，對(duì)標(biāo)國(guó)際首創(chuàng)，參與差異化競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)品尚處于臨床期，但顯現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景02010201靶點(diǎn)差異化RASBCL-M2……技術(shù)創(chuàng)新AI+ADC技術(shù)PROTAC技術(shù)共價(jià)抑制劑(TCI蛋白蛋白相互作用(PPI

非腫瘤/小分科03銀屑病03類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（NASH）翼狀胬肉……04機(jī)敏的商業(yè)化模式04自主研發(fā)合作研發(fā)投資并購(gòu)授權(quán)引進(jìn)/轉(zhuǎn)讓VIC中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程1中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程2中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展歷程2基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3基于科學(xué)原理的小分子創(chuàng)新藥細(xì)分賽道3中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)企業(yè)速覽4中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5中國(guó)小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)及展望5小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展痛點(diǎn)源創(chuàng)能力有限，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈；研發(fā)投入乏力，臨床試驗(yàn)?zāi)芰Σ蛔?；?guó)內(nèi)市場(chǎng)空間有限，全球化能力待加強(qiáng)；投融資機(jī)制不成熟，資本熱度虛高創(chuàng)新力虛胖

同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)峻，熱門靶點(diǎn)賽道嚴(yán)峻擁堵，缺乏首創(chuàng)靶點(diǎn)和原創(chuàng)技術(shù)路線。中國(guó)有80個(gè)靶點(diǎn)在研，有47%的藥物在前十靶點(diǎn)，達(dá)到262個(gè)，如二代JAK、CDK4/6等靶點(diǎn)都消失了賽道擁擠的情況。臨床能力投入不足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間有限

我國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)量與臨床資源豐富程度極不匹配，而臨床試驗(yàn)的不足會(huì)極大的限制創(chuàng)新藥的“創(chuàng)新性”。2009-2020年，美國(guó)每百萬(wàn)人口臨床試驗(yàn)數(shù)幾乎是中國(guó)的20倍?？陀^上也反映了在我國(guó)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)的相關(guān)投入與美國(guó)還有數(shù)量級(jí)的差距藥物的準(zhǔn)入簡(jiǎn)單度較高，醫(yī)保之后還有醫(yī)院準(zhǔn)入，周期很長(zhǎng)。但市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，逼迫企業(yè)加快“騰籠換鳥”的頻率，把舊產(chǎn)品份額飛快縮小、新產(chǎn)品份額飛快擴(kuò)大，給創(chuàng)新產(chǎn)品留的生命周期越來(lái)越短，疊加生物藥的市場(chǎng)擠占，整體市場(chǎng)空間受限。在資本市場(chǎng)整體閱歷不足，一級(jí)市場(chǎng)融資機(jī)制待完善，投資隊(duì)伍年輕浮躁，資本熱度虛高

缺乏項(xiàng)目?jī)r(jià)值推斷能力，挑項(xiàng)目“偷懶”“追風(fēng)”，肯定程度上導(dǎo)致了同類項(xiàng)目扎堆；二級(jí)市場(chǎng)退出路徑窄，企業(yè)項(xiàng)目路徑調(diào)整受限；研發(fā)模式僵化，缺少創(chuàng)新企業(yè)的并購(gòu)?fù)顿Y等。小分子創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)展展望以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，對(duì)標(biāo)同類首創(chuàng)/同類最優(yōu)《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見稿的發(fā)布，強(qiáng)調(diào)了“臨床價(jià)值”才是創(chuàng)新藥的追求目標(biāo)，偽創(chuàng)新藥物將難以立足，F(xiàn)IC/BIC新藥已經(jīng)成為我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)升級(jí)和技術(shù)進(jìn)步積累到肯定程度的自然需求。將來(lái)，同質(zhì)化產(chǎn)品將漸漸失去競(jìng)爭(zhēng)力，?優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新精品?必將成為將來(lái)創(chuàng)新藥的主流，F(xiàn)IC/BIC藥物的開發(fā)能力將成為創(chuàng)新藥企的核心競(jìng)爭(zhēng)力，新技術(shù)、稀缺的技術(shù)平臺(tái)、差異化的治療領(lǐng)域、創(chuàng)新的給藥方式等都可能會(huì)給企業(yè)帶來(lái)更好的競(jìng)爭(zhēng)格局，擁有FIC/BIC品種的公司將具備更高的成長(zhǎng)性，也將更簡(jiǎn)潔走向國(guó)際，具有更寬廣的市場(chǎng)空間。企業(yè)名稱申報(bào)品種數(shù)量新藥占比南京圣和藥業(yè)股份有限公司企業(yè)名稱申報(bào)品種數(shù)量新藥占比南京圣和藥業(yè)股份有限公司1973.68%廣東眾生藥業(yè)股份有限公司1973.68%江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司8965.17%四川海思科制藥有限公司1957.89%廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司7556.00%正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司8446.43%江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司233