HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療

HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療江西省腫瘤醫(yī)院乳腺科孫正魁內(nèi)容提要HER2是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子分類中位生存期HER-2陽(yáng)性3年HER-2陰性6～7年HER2陽(yáng)性是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子1.000.750.500.250累計(jì)生存率024487296120144無擴(kuò)增擴(kuò)增基因擴(kuò)增:>10拷貝數(shù)無基因擴(kuò)增:<3拷貝數(shù)臨界值:不包括死亡時(shí)間(月數(shù))Logrankp<0.001淋巴結(jié)陰性100806040200

0122436486072死亡時(shí)間(月數(shù))HER2基因<3拷貝數(shù)HER2基因33拷貝數(shù)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p=0.001淋巴結(jié)陽(yáng)性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413HER2過表達(dá)型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率顯著高于其他亞型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（%）時(shí)間（年）P=0.003CASECASEPritchardetal.NEnglJMed2006;354:2103-11.FISH檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增FISH檢測(cè)HER2基因不擴(kuò)增預(yù)測(cè)蒽環(huán)療效：MA.5trial:CEFvs.CMFHER2是乳腺癌的療效預(yù)測(cè)因子Hayesatal.NEnglJMed2007;357:1496-506.FISH檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增FISH檢測(cè)HER2基因不擴(kuò)增預(yù)測(cè)紫杉療效：CALGB9344:CA--Pvs.CAHER2是乳腺癌的療效預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)赫賽汀療效：改變HER2+乳腺癌的自然病程1991-2007DawoodS.,etal.JClinOncol.

2009;28:92.HER2是乳腺癌的療效預(yù)測(cè)因子HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療進(jìn)展CMF蒽環(huán)類紫杉類靶向治療1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2內(nèi)容提要赫賽汀顯著提高早期乳腺癌DFS和OSHERA聯(lián)合BCIRG006B-31/N-9831FinHER0.61（0.43,0.86）0.65（0.47,0.90）0.66（0.57,0.77）0.43（0.17,1.04）0.70（0.57,0.85）0.67（0.54,0.82）0.68（0.58,0.79）0.62（0.56,0.68）0.44（0.24,0.82）0.56（0.48,0.65）研究相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）DFSOSMeta分析，五項(xiàng)臨床試驗(yàn)，13,493例早期乳腺癌患者，隨訪5-10年HER2+EBC使用曲妥珠單抗輔助治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低38%，死亡率降低34%DahabrehIJ,etal.TheOncologist.2008;13(6):620-630.隨訪證實(shí)赫賽汀耐受性良好DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525;PerezEA,etal.SABCS2012.;SlamonD,etal.2011;.HERA

B-31/N9831聯(lián)合分析

BCIRG006H1year

ACPH

ACDH

TCH4.1

NR

18.0

8.6嚴(yán)重CHF,%心源性死亡,%LVEF下降,%a分組EBC研究LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

a：由于不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)不具可比性1682

2028

1068

1056n0.8

1.9

1.9

0.40

0.1

0

0赫賽汀在EBC多個(gè)大型臨床研究中心血管耐受性情況隨訪年數(shù)8

8.4

5HER2陽(yáng)性乳腺癌治療指南推薦St.Gallen共識(shí)NCCN指南中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指南HR*+/HER2+化療+抗HER2治療+內(nèi)分泌治療HR*-/HER2+化療+抗HER2治療內(nèi)容提要曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療的研究研究方案DFSOSHR(95%CI)P值HR(95%CI)P值HERA8年隨訪1CT±RTCT±RTH0.76<0.00010.760.0005NCCTGN9831/NSABPB-31

10年隨訪2AC→THAC→T0.60(0.53–0.68)<0.00010.63(0.54–0.73)<0.0001BCIRG006

5年隨訪3AC→THAC→T0.64(0.53–0.78)<0.0010.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T0.75(0.63–0.90)0.040.77(0.60–0.99)0.0381.GoldhirschA,etal.ESMO2012;2.PerezEA,etal.SABCS2012.;3.SlamonD,etal.2011曲妥珠與化療（NCCTGN9831）

：序貫vs.聯(lián)合多中心、隨機(jī)III期研究主要終點(diǎn)：DFSA多柔比星C環(huán)磷酰胺T紫杉醇H曲妥珠單抗浸潤(rùn)性乳腺癌HER2陽(yáng)性I-III期N=3505術(shù)后隨機(jī)……1年……1年P(guān)erezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.曲妥珠單抗與化療(NCCTGN9831):序貫vs.聯(lián)合10080604020010325476010325476OS(%)DFS(%)10080604020時(shí)間(年)時(shí)間(年)ACTHH(n=949)5年84.5%ACTH(n=954)5年80.1%ACTHH(n=949)5年91.9%ACTH(n=954)5年89.7%DFSHR=0.7795%CI:0.53-1.11P=0.022OSHR=0.7895%CI:0.58-1.05P=0.102曲妥珠單抗序貫比聯(lián)合化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%(P=0.022)*曲妥珠單抗序貫比聯(lián)合化療未能顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.102)分組CHF發(fā)生率AC-TH(570)3.3%AC-T-H(710)2.8%APHINITY：曲妥珠+帕妥珠輔助主要終點(diǎn)：浸潤(rùn)性DFS次要終點(diǎn)：浸潤(rùn)性DFS包括繼發(fā)非乳腺癌；DFS、OS、RFS、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期、心臟安全性、總安全性、QOL201120122013–202320242011年11月：首例患者預(yù)計(jì)完成：2024年8月抗HER2治療1年(52周)術(shù)后7周內(nèi)隨機(jī)第2組手術(shù)第1組R中心確認(rèn)HER2狀態(tài)曲妥珠單抗帕妥珠單抗AT或TC6-8個(gè)周期曲妥珠單抗安慰劑10年隨訪1周內(nèi)開始治療6-8個(gè)周期AT或TC/ct2/show/NCT01358877.輔助/新輔助化療方案優(yōu)選方案：AC-TH±P或TCH±PNCCN指南解釋：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠單抗新輔助未使用過帕妥珠單抗的病人可在輔助階段使用其他方案：AC--多西他賽+曲妥珠單抗±帕妥珠單抗*FEC--多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*FEC--紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*紫杉醇+曲妥珠單抗帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽--FEC*帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉醇--FEC*延遲用藥是否獲益：HERA研究HER2-陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌(IHC3+和/或FISH+)（n=5102）手術(shù)+(新)輔助化療+

放療赫賽汀q3wx1年（n=1703）觀察組（n=1701）赫賽汀

q3wx2年（n=1698）2005年中期分析885例交叉接受赫賽汀治療469繼續(xù)留在觀察組最終1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無病生存延遲使用赫賽汀一年輔助治療仍有顯著DFS獲益1008060402000無病生存患者

(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時(shí)無病生存患者隨機(jī)分組后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇赫賽汀治療患者469468455438408388358302232未選擇赫賽汀治療患者交叉入組患者開始治療中位時(shí)間：22.8個(gè)月選擇交叉治療vs.無交叉治療：校正后HR=0.68，P=0.0077GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25內(nèi)容提要OutcomesforT1a/bN0HER2+TumorsHER2狀態(tài)n5年RFS陽(yáng)性9877.1%陰性86793.7%JClinOncol.2014;32(20):2142-50HER2狀態(tài)n5年DFS陽(yáng)性25583.3%陰性312789.1%JClinOncol27:5700-5706.JClinOncol.2010Oct1;28(28):e541-2AERIOretrospectivelyreviewed2002~2008APT：研究設(shè)計(jì)HER2+ER+或ER-淋巴結(jié)陰性腫瘤小于等于3cm入組406例入組P80mg/m2T2mg/kg12周期單周方案T6mg/kg*13周期三周方案RuddyKJ,etal.2013SABCSP3-08-05.*劑量可調(diào)整為2mg/kgIV單周持續(xù)40周**完成紫杉醇化療后可開始放療及內(nèi)分泌治療患者特征N%年齡<501323350-7023357>704110原發(fā)腫瘤大小T1a≤0.5cm7719T1b>0.5-≤1.0cm12431T1c>1.0-≤2.0cm16942T2>2.0-≤3.0cm369患者特征N%組織學(xué)分級(jí)I高分化4411II中分化13132III低分化22856HR狀態(tài)（ER和/或PR）

陽(yáng)性27267

陰性1343350%50%TolaneySM,etal.SABC2013AbstractS1-04.APTtrial：DFS曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性小腫瘤NCCN指南及StGallen共識(shí)NCCNguidelinesforbreastcancer2014v2治療閾值為T1b,也有部分專家認(rèn)為HER2陽(yáng)性腫瘤不論大小均應(yīng)適用曲妥珠單抗輔助/新輔助化療方案優(yōu)選方案：AC-TH±P或TCH±PNCCN指南解釋：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠單抗新輔助未使用過帕妥珠單抗的病人可在輔助階段使用其他方案：AC--多西他賽+曲妥珠單抗±帕妥珠單抗*FEC--多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*FEC--紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗*紫杉醇+曲妥珠單抗帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽--FEC*帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉醇--FEC*內(nèi)容提要Her2+型--pCR的意義JClinOncol30:1796-1804薈萃分析DFSinHER2+tumorFDA：CTNeoBCMeta-analysis，pCR率1TRIALSPatients(n)GBG/AGO:7：6377NSABP:2：3171EORTC/BIG:1：1856ITA:2：1589Total#patients：12993Study[ref.]nStageNeoadjuvanttherapypCRrate%(definition)MDAnderson[Buzdaretal.42II-IIIAP/3weeks(4C)→FEC(4C)±concomitantweeklytrastuzumab65%versus26%(ypT0/isypN0)NOAH[Giannietal.2010]235OnlyLABC(26%cT4d)A+P/3weeks(3C)→P/3weeks(4C)→CMF(3C)±concomitant3weekstrastuzumab38%versus19%(ypT0/isypN0)GeparQuattro[Untchetal.2010]445II-III(10%cT4d)EC×4→D[X]+concomitanttrastuzumab/3weeks40%(ypT0/isypN0)HannaH[Ismaeletal.2012]596II-IIID(4C)→FEC-75(4C)+concomitant3weekstrastuzumabintravenouslyorsubcutaneously34%versus39%(ypT0/isypN0)RandomizedphaseIIItrialsofchemotherapyandtrastuzumabintheneoadjuvantsettingACOSGOZ1041：HER2+可手術(shù)BC(N=282)FEC→P+T(n=140*)P+T→FEC+T(n=142)

R5-FU500mg/m2表柔比星75mg/m2環(huán)磷酰胺500mg/m2d1，21d×4紫杉醇80mg/m2/w×12曲妥珠單抗4mg/kg-->2mg/kg每周×11術(shù)后q3w×40w主要入組標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤大小>2cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性、左心室射血分?jǐn)?shù)>55%主要終點(diǎn)：pBCR

(乳腺)次要終點(diǎn)：pBNCR

(乳腺+淋巴結(jié))、安全性兩組患者在年齡，腫瘤分期和HR狀態(tài)(HR陰性：40%)方面均衡BuzdarA,etal.2013ASCOAbstract502.*其中2例患者未接受治療而提前退出ACOSGOZ1041：pCR乳腺的病理學(xué)緩解率組1N=138組2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%