NSAID與COX相關(guān)理論進展

NSAID與COX相關(guān)理論2非甾體抗炎藥Non-SteroidAnti-InflamationDrug(s)NSAID(S)3美國：1700萬人日常用藥，7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年中，1200萬張用于60歲以上患者在英國、澳大利亞：20%住院病人使用NSAIDs全球有5億人在使用NSAIDs

我國NSAIDs產(chǎn)量僅次于抗感染藥物NSAIDs使用非常普遍

4NSAIDs的發(fā)展史

19世紀末 水楊酸類（阿斯匹林）

20世紀50年代 吡唑啉酮類（保泰松）

20世紀60年代 吲哚乙酸類（吲哚美辛）

20世紀70年代 丙酸類（布洛芬） 苯乙酸類（雙氯芬酸） 苯并噻嗪類（吡羅昔康）

20世紀80年代 舒林酸，萘丁美酮，洛索洛芬

20世紀90年代 特異性COX-2抑制劑（昔布類）施桂英，中國新藥雜志，1999；8（9）：5995NSAIDs的化學分類

分類藥品

水楊酸類阿司匹林等

吡唑酮類保太松、安替比林等

羧酸類:

苯丙酸類

苯乙酸類吲哚乙酸類布洛芬、萘普生、洛索洛芬等雙氯芬酸、甲芬那酸等吲哚美辛、阿西美辛等

烯醇酸類美洛昔康等

昔布類塞來昔布、羅非昔布等

其他尼美舒利、萘丁美酮等6NSAID選擇性分類依據(jù)酶學或生化指標試管內(nèi)純化或重組酶測試其生化活性生物和藥理指標健康人群和病人的體外全血分析臨床指標療效與毒性TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23027NSAID分類特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前，僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAID：定義：在生物或臨床指標中都不能顯示對COX-1和COX-2抑制程度的差異傳統(tǒng)NSAID，如雙氯芬酸，洛索洛芬等TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23028NSAID分類選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時也可能抑制COX-1此類藥物通常有2-100倍的COX-2選擇性此類藥物必須有臨床指標支持，如美洛昔康TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23029NSAID分類特異性COX-2抑制劑：定義：在最大治療劑量下仍未見抑制COX-1的臨床表現(xiàn)通常此類藥物試管內(nèi)對重組酶COX-2的抑制超過對COX-1的抑制100倍以上,如塞來昔布TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-230210NSAIDs對COX的選擇性和分類

分類藥品COX-1傾向性抑制劑小劑量阿司匹林COX非特異性抑制劑吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬COX-2傾向性抑制劑美洛昔康、依托度酸、萘丁美酮COX-2特異性抑制劑塞來昔布

分類藥品COX非特異性抑制劑(傳統(tǒng)NSAID)布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬COX-2抑制劑塞來昔布1997年第一屆國際COX-2研討會VaneJRet.NomenclatureforCOX-2inhibitors.Lancet,2000,356:1373-411常用的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物

布洛芬

ibuprofen

2

1200-3200400-600

3-4

萘普生

naproxen

14 500-1000250-5002

洛索洛芬

loxoprofen1.2

180

60

3

苯酰酸衍生物

雙氯芬酸 diclofenac

2 75-150

25-50

3-4

吲哚酰酸類

吲哚美辛 indometacin

3-11

75

25

3

舒林酸

sulindac

18

400

200

2

阿西美辛 acemetacin

3

90-18030-60

3

吡喃羧酸類

依托度酸 etodolac 8.3

400-1000

400-1000112常用NSAIDs分類英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性類

萘丁美酮

nabumetone

24

1000-2000

1000

1-2

息康類

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸類

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺類

尼美舒利

nimesulide

2-5

400

100-200

2

昔布類

塞來昔布

celecoxib

11

200-400

100-200

1-2

13通過抑制環(huán)氧化酶（COX），阻止前列腺素(PG)的生物合成而產(chǎn)生抗炎作用阿司匹林作用機理發(fā)現(xiàn)者JohnR.Vane1971VaneJR.Nature,1971,231231(25):2321982年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者英國藥理學家JohnR.Vane

COX理論的形成和發(fā)展70年代：COX理論解釋了NSAID的作用機制90年代:發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶存在COX-1和COX-2二種同功酶15用X-射線衍射解析出來的

COX-1與COX-2結(jié)構(gòu)Picot,LollandGaravitoNature367:243.1994COX-1Kurumbailetal,Nature384:644

1996COX-2親水「側(cè)袋」無親水「側(cè)袋」16生理作用炎癥反應(-)NSAIDsCOX-2特異性抑制劑(-)

花生四烯酸

COX-1COX-2(結(jié)構(gòu)性)(誘導性)

胃、腸、腎、炎癥區(qū)：血小板 巨噬細胞 滑膜細胞 內(nèi)皮細胞17目前，有些證據(jù)不支持以前所了解的傳統(tǒng)認識，提示過去對這兩種同功酶的認識似乎過于簡單COX理論的進展COX和炎癥曾認為：COX-1不直接參與炎癥現(xiàn)已證明：COX-1不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用，而COX-2似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用證據(jù)：在類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測出COX-1和COX-2，在體外培養(yǎng)的類風濕滑膜細胞顯示巨噬細胞、纖維母細胞、內(nèi)皮細胞及單個核炎性細胞均表達二種酶1。COX-1敲除鼠可減輕對花生四烯酸的炎癥反應，而COX-2敲除鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應，且其反應程度與對照鼠無明顯差異2,3CroffordLJ,etal.JClinInvest,1994,93:1059-1101Langenbach,etal.Cell,1995,83:483-492DinchukJE,etal.Nature,1995,378:406-409COX和胃腸曾認為：胃腸道的大部分細胞保護性前列腺素是由表達的COX-1合成，它主要分布在胃、盲腸和結(jié)腸現(xiàn)有資料表明：COX-2同樣也是表達在正常胃腸組織的要素酶，對維持黏膜完整性發(fā)揮作用。當胃腸黏膜損傷時出現(xiàn)高表達的COX-2，可發(fā)揮對黏膜的保護機制及參與病變的修復過程。COX-1不是唯一產(chǎn)生保護性前列腺素的酶，單純?nèi)狈OX-1也不足以引起胃病變。COX和腎曾認為：COX-1生來表達在腎并維持腎內(nèi)環(huán)境恒定，而COX-2為誘導酶，不出現(xiàn)在正常情況，但遇特殊刺激則迅速表達?，F(xiàn)已證明：COX-2和COX-1一樣，不但生來表達在腎組織，并對腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流及調(diào)節(jié)水鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復COX-1COX-2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發(fā)炎?

T細胞發(fā)育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-1322COX-1和COX-2的功能重疊綜上，COX-1和COX-2在炎癥、胃腸、腎等幾乎是同時存在和共同發(fā)揮作用。二種同功酶有功能上的重疊和作用上的互補，共同對機體發(fā)揮保護作用。23重新認識昔布類抗炎藥特異性COX-2抑制劑誕生的背景傳統(tǒng)的COX理論：90年代初COX-1(生理性)COX-2(病理性)胃腸道腎血小板炎癥疼痛發(fā)熱前列腺素前列腺素

花生四烯酸特異性COX-2抑制劑24重新認識昔布類抗炎藥COX理論的發(fā)展COX-1、COX-2功能重疊COX-1COX-2胃腸道腎血小板炎癥疼痛發(fā)熱前列腺素前列腺素

花生四烯酸生理性病理性前列腺素炎癥疼痛發(fā)熱病理性生理性維持胃黏膜完整性修復組織損傷促進骨折愈合參與腎臟發(fā)育、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境保護心臟血液供應抗炎前列腺素25COX理論的形成和發(fā)展

70年代COX理論解釋了NSAID的作用機制90年代發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)存在COX-1和COX-2二種同功酶。93年提出COX-3的概念2002年COX-3被證實為COX-1的異構(gòu)體26COX-3的特征COX-3是COX-1的異構(gòu)體，分子量65Kd是一種膜蛋白，具有獨立糖基化依賴的COX活性在大腦和心臟中表達豐富參與了發(fā)熱、疼痛的產(chǎn)生過程氧化環(huán)境影響COX-3的活性傳統(tǒng)的NSAIDs對COX-3的抑制作用比其它COX酶的抑制作用強。27COX-2抑制劑小結(jié)COX-2在保持機體內(nèi)平衡方面也有意義COX-2抑制劑不可能替代傳統(tǒng)的NSAID在短療程的鎮(zhèn)痛應用中COX-2抑制劑的優(yōu)勢并不突出對乙酰氨基酚因表現(xiàn)出類似的解熱鎮(zhèn)痛作用，常常被人歸為非甾體抗炎藥(NSAIDs)一類。但其與NSAID藥物不同，幾無抗炎作用。其作用機制尚不確定，可能與抑制COX-3有關(guān)28NSAID消化道副作用發(fā)生機制發(fā)生的主要原因1.直接損傷2.吸收時的PG合成抑制作用3.血行性的PG合成抑制作用NSAIDNSAIDNSAID血中4.中性粒細胞的粘附、活化5.幽門螺桿菌感染29減少NSAID消化道副作用的對策改變給藥途徑前體藥腸溶片栓劑餐后服藥合用胃黏膜保護劑…30COX和心血管花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動態(tài)平衡環(huán)氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-131NSAID心血管副作用發(fā)生機制花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動態(tài)平衡環(huán)氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-1COX-2抑制劑32COX1/COX2抑制比例與藥物安全性NSAIDs的GI、CV風險與COX1/COX2抑制比例相關(guān)此外，藥物劑量、給藥間隔也起重要作用Circulation2005;112:759–7033減少NSAIDs危險性的原則正確診斷，嚴格掌握NSAIDs的適應證，防止濫用，避免不必要的大劑量長期應用充分了解所用藥物的特性，因人而異不同時用二種以上NSAIDs有用NSAIDs的危險因素（消化道、心血管）時應權(quán)衡利弊，謹慎選擇注意藥物間的相互作用同時服用質(zhì)子泵阻斷劑、米索前列醇、組胺受體阻斷劑，可減少胃潰瘍、

十二指腸潰瘍的發(fā)生率

密切隨訪NICE指南推薦的NSAID用藥策略英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)建議不要一味首選選擇性COX-2抑制劑，在權(quán)衡利益與風險后，須謹慎使用傳統(tǒng)NSAID或選擇性COX-2抑制劑是否有胃腸道危險因素是否有胃腸道危險因素是否有心血管危險因素使用非選擇性NSAIDs

優(yōu)先使用非選擇性NSAIDs避免使用選擇性COX-2抑制劑使用非選擇性NSAIDs+胃腸道保護劑（GPA）或選擇性COX-2抑制劑單獨使用NSAIDs需慎重選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs均有風險是否有心血管危險因素√√XX√X中國醫(yī)學論壇報2007年2月27日第E07版

醫(yī)生在處方西樂葆（塞來昔布）或Bextra(valdecoxib)時,必須根據(jù)病人個體情況權(quán)衡利弊后方可處方。胃腸道出血高危病人，對非選擇性NSAID有不耐受史的病人或非選擇性NSAID治療效果不佳的病人可適當考慮使用COX-2選擇性抑制劑對于有危險因素（包括有心血管事件危險性和其他與NSAID相關(guān)危險性）的病人必須根據(jù)個人情況和危險因素個體考慮所有的OTC鎮(zhèn)痛藥物包括NSAID在內(nèi)必須嚴格按照說明書使