不同胰島素促泌劑對(duì)細(xì)胞分泌的影響

與其他促泌劑比較：瑞格列奈治療能恢復(fù)2型患 不同胰島素促泌劑對(duì)胰島細(xì)分泌胰島素的影 目方以靜脈萄糖耐試(IVGT)不時(shí)相胰島素泌曲下積(AU)評(píng)6名健康者和10例初2型者胰島0.5mg5mg5mg2.5mgIVG時(shí)09mi1910inA080i結(jié)在兩組受試者中，4種藥物皆使胰島素U0180min明顯增加且大于安慰劑組(均P<0.05瑞格列奈使胰島素U019min明顯增加并高于安慰劑組(P<0.05)；格列吡嗪速釋片及控釋片也使胰島素AU019min增加，但兩者增加比例均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，相反促進(jìn)胰島素A19180min作用更明顯(均P<0.05)。而格列本脲對(duì)胰島素AU19min作用甚微，對(duì)胰島素A19180min作用最大。結(jié)瑞格列奈以促進(jìn)胰島素1相分泌為主，格列吡嗪對(duì)胰島素122正常人接受靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(IVGTT)時(shí)，很快出現(xiàn)具但持續(xù)時(shí)僅數(shù)分鐘的島素1相分泌，其后是2相分泌，由于血糖水平隨即下降，故正常人胰島素的2相分泌曲線較為低平。但如果人為地造成了持續(xù)高血糖狀態(tài)，則顯露其更大的胰島素分泌能力，故出現(xiàn)平緩上升且維持達(dá)數(shù)2相分泌。胰島素1相分泌反映了胰島細(xì)胞貯備的胰島素對(duì)急性血糖刺激反應(yīng)的能力，因而在維持餐后血糖的穩(wěn)態(tài)中顯得尤為重要。因此，胰島細(xì)胞功能異常尤其是1的異常在2型發(fā)生中起要作用。此，本研究較4()(達(dá))、格列吡嗪控釋片(瑞易寧)和格列本脲(優(yōu)降糖)對(duì)胰島素分泌尤其是1相分泌作用的異同。

對(duì)象和方 一、研究對(duì)6名健康者(男2，女4)和10例2型患者(男5，女5)參加此項(xiàng)試驗(yàn)。組入選條是：初發(fā)2型(按1999年WHO診斷及型準(zhǔn))僅飲治、HbA1C≤7.5%、體重指數(shù)(BMI)≤25kg/m2、無血管并發(fā)癥，受試者簽署二、研究方每位受試者都口服安慰劑、0.5mg諾和龍?，5mg美吡達(dá)5mg瑞易寧，2.5mg優(yōu)降糖15IVGTT7-12日作為洗脫期。IVGTT的方法是：試驗(yàn)前3天，受試者飲食中每日碳水化合物含量不少于200g，并禁煙酒，睡眠充足，避免情緒波動(dòng)及劇烈體力消耗。經(jīng)隔夜禁食10小時(shí)，試驗(yàn)于次日清晨8:00開始。先于雙側(cè)肘前靜脈留置套管針，一側(cè)靜脈推注葡萄糖，另一側(cè)采血。在2分鐘內(nèi)按300mg/kg體重靜脈推注50%葡萄糖，推注葡萄糖即刻0分鐘，以及推注后2，4，8，19，22，30，40，50，70，90，180分鐘

血糖6血糖42 三、檢測(cè)方 血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法。胰島素測(cè)射免疫分析法RA，試劑盒購(gòu)自DiagnosticSyste四、統(tǒng)計(jì)5AU胰島素 0-180 0-19 表胰島素1相分泌水平，胰島素AUC19-180mn代表胰島素2AUCAUCx±s表示，胰島素AUC經(jīng)取平方根處理，使之為正態(tài)分布后以x±sSPSS10.0析、各藥物間的兩兩比較用q檢驗(yàn)。 一、兩組一般臨床資歲]、BMI[(239±12)g/2(24.±0.9)kg/m素值[(8.45±2.33)mU/L和(4.75±2.04)mU/L]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但2型組的基礎(chǔ)血糖(8.45±2.33)mmol/高于健康組(5.67±0.94)mmol/l(P<0.05)。二、各藥物作用下的血糖水平(圖

瑞格列奈0.5格列本脲2.5格列吡5格列吡嗪控釋片注IVGTT靜脈葡萄糖耐量A健康者(n=6)；B2型(n=圖1對(duì)象IVGTT時(shí)血糖變表12型患者和健康者在各種胰島素促泌劑作用下-組 例 0-19 0-180健康 6265.0±18.71107.4±39.4瑞格列奈6208.9±28.2*826.0±145.4*格列本脲6217.3±12.1*887.2±79.9*格列吡嗪控釋片6214.5±15.7* 倍。表1示諾和龍?、優(yōu)降糖?、瑞

格列吡

寧?、美吡達(dá)?分別使健康對(duì)照組的血糖 m

2型安慰 2下降21.2%，18.0%，19.1%，14.0%(均P<0.01)；血糖

1)，19.2%(P0.05)，而4種藥物間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組中，血糖AUC0-mi下降25.5%，19.6，23.3%，30.3(均P<0.01)；血糖AUC0-180mi下降.53.4.

格列本 1格列吡嗪控釋 1格列吡 1注AUC:曲線下面積；其他略語同圖1*P0三、各藥物作用下的胰島素水平(圖健康者在靜脈推注葡萄糖后，在19分鐘內(nèi)很快地出現(xiàn)胰島素分泌，為胰島素1相分泌，隨之出現(xiàn)2相分泌。與安慰劑相比，4種藥物皆可使胰島素曲線明顯抬高，前19內(nèi)由高至低依次為諾和龍?、美吡達(dá)?、瑞易寧?、優(yōu)降糖，而在2相分泌時(shí)間段中，優(yōu)降糖?組的胰島素分泌曲線上升至最，諾和龍?組則處于最低平位。2型組在靜脈推注葡萄糖后，胰島素0-19分鐘曲線較平坦，不顯著且滯后，提示1相分泌功能受損。諾和龍?組胰島素0-19分鐘曲線明顯抬高，而美吡達(dá)?、瑞易寧?組曲線有升高趨勢(shì)，但優(yōu)降糖?作用甚微。優(yōu)降糖?組胰島素曲線19-180分鐘上升至最高位，而原處于最的諾和龍19-8分曲逐下。健康者組 組服安慰劑時(shí)的基礎(chǔ)胰島素1相分泌

圖2兩組對(duì)象IVGTTＡ格列格列吡5胰島胰島素 B

1.6.0mL inP0.052相分泌水平(胰島素AUC19-180m)28.45±7.44、7.9±1.6)mUL-min(表2，P<0.05)瑞易寧?和優(yōu)降糖?皆使胰島素AU0-C180min安慰劑組分別增加1、.、90和35.93%(均P<0.05)，但4種藥物間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與此相似，2型組中4種藥物也明.%19mi%.0%132%、1.2%與安慰劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。胰島素AUC19-180mn明顯增加，與安慰劑比較分別增長(zhǎng).P<0.01)、39.79%P<0.05)、52.48P<0.01)，而諾和龍?與慰劑間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2型組中3種磺脲類藥物的胰島素AUC19-180min增長(zhǎng)率分別是37.21%、26.65%、21.91%(均P<0.05)。諾和龍?增長(zhǎng)15.62%，與安慰劑間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。0-19患者服用諾和龍?后，平均胰島素1相分泌水平(AUC)達(dá)到了21.99±9.80)mU·L-mi健康組服用后為(23.21±5.33)mU·L-mi。前者稍低于后者，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意0-19

胰島胰島素5 注略語同圖1；A健康者(n=6)；B2型(n=四、胰島素分泌增長(zhǎng)率對(duì)將各藥物作用下各采血點(diǎn)的胰島素水平與安慰劑的差值與安慰劑相比，得到胰島素分泌增長(zhǎng)率。如圖3所示：健康者組，諾和龍?促進(jìn)胰島素分泌增長(zhǎng)作用主要體現(xiàn)在0-19分鐘，而在2相分泌時(shí)段增長(zhǎng)率較低。美吡達(dá)?和瑞易寧在0-19分鐘內(nèi)也有一定的促進(jìn)作用，但在2相分泌時(shí)段增長(zhǎng)率又有上升，優(yōu)降糖則在0-19分鐘內(nèi)增長(zhǎng)率最小，19-180分鐘內(nèi)增長(zhǎng)幅度明顯上升。2型者服用4種藥物后的胰島素增率化同健康組基本一致。五、各藥物作用達(dá)峰時(shí)間比安慰劑組分泌延遲，出現(xiàn)在2相分泌時(shí)段。諾和龍?可使胰的皆未提前。1i，)組 例 健康安慰6瑞格列6格列本6格列吡嗪控釋6格列吡2型6安慰瑞格列格列本格列吡嗪控釋格列吡注a島素AUC取平方根表示1和圖1列奈比較，*P005P0圖3兩組對(duì)象IVGTTＡ0- B0- 瑞格列奈0.5格列本脲2.5格列吡5注略語同圖1；A健康者(n=6)；B2型(n=

討 本實(shí)驗(yàn)中，組基礎(chǔ)胰島素1相分泌明顯低于健康組，提示患者胰島1相分泌功能受損，而兩組基礎(chǔ)2相分泌水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于入選的患者胰島素促泌劑的應(yīng)用仍是目前臨治療2型的重要。本試驗(yàn)比較了4種胰島素促泌劑：瑞格列奈、格列吡嗪速釋片、格列吡嗪控釋片、格列本脲對(duì)胰島素分泌尤其是1相分泌水平的影響。本試驗(yàn)在證明4種藥物皆有明顯降糖作用的同時(shí)，證實(shí)它們不論在健康者還是2型患者，皆可明顯刺激總胰島素分泌量增加，說明它們都是有力的胰島素促泌劑。本試驗(yàn)的意義在于，利用IVGTT評(píng)價(jià)4種藥物對(duì)胰島素12相分泌作用的異同。發(fā)現(xiàn)瑞格列奈使胰島素AUC0-19mi顯增加，不僅顯著大于安慰劑，且明顯高于其他3種磺脲類藥物，而對(duì)胰島素AUC19-180min素分泌的早期階段，以恢復(fù)1相分泌為主，但其促分泌作用維持時(shí)間不長(zhǎng)，對(duì)2相分泌作用不強(qiáng)，而另3種磺脲類藥物能持續(xù)地引起胰島素分泌，即2相分泌為主。格列吡嗪速釋片和格列吡嗪控釋片也使胰島素AUC0-19min1相分泌的作用，并分別使2相分泌增加52.48%、39.79%(健康者組)和21.91%、26.65%(組)，說明這兩種藥物對(duì)1相和2相分泌皆有促進(jìn)作用。格列本脲對(duì)胰島1相分泌的影響甚微，但使2相分泌胰島素AUC1918min提高了56.31%(72%)效。2型患者接受瑞格列奈治療后，1相胰島素水平與健康組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在一定程度上能恢復(fù)患者缺失的胰島1相分泌功能?；请孱愃幬锸且环N應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)，種類最多的口服降糖藥，有比較強(qiáng)大促胰島素分、作，遺憾的是，它起效較緩慢，作用達(dá)峰時(shí)間往往超過進(jìn)餐時(shí)間，與血糖上階段，容易致低血糖。對(duì)胰島1相分泌作用甚微，無法適時(shí)糾正餐后高血糖。胰島素不成比例地、非按需(血糖水平)釋放，容易引起遲發(fā)的胰島素血癥導(dǎo)致多種心管，包血壓和脂類代謝紊亂，時(shí)引重加趨。瑞格列奈是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的餐時(shí)血糖節(jié)。一個(gè)有效的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑應(yīng)具備一系列藥代動(dòng)力學(xué)特征，包括起效足夠快，15分鐘起效，作用時(shí)間短，口服后，在人體內(nèi)30-50分鐘達(dá)到最高血藥濃度，半衰期約1小時(shí)，通過肝內(nèi)P4503A4同功酶系統(tǒng)代謝成3種無降糖活性的代謝產(chǎn)物，4

小時(shí)后基本代謝清除，藥物與受體作用不延遲，不持續(xù)至空腹階段。依賴葡萄糖介導(dǎo)的促胰島素釋放作用而避免低血糖KATP通道，但與胰島細(xì)胞胞膜的結(jié)合位點(diǎn)和磺脲類藥物有所不同，前者受體的相對(duì)分子質(zhì)量為36000的蛋白，而后者如格列本脲受體的相對(duì)分子質(zhì)量為177000。瑞格列奈對(duì)功能受損的胰島細(xì)胞能起到保護(hù)作用，恢復(fù)胰島素的生物合成。有離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：瑞格列奈僅在3-10