第五節(jié)特殊雜質(zhì)檢查示例

第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第二節(jié)藥物中雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)藥物中一般雜質(zhì)的檢查第四節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查與鑒定第五節(jié)特殊雜質(zhì)檢查示例特殊雜質(zhì)：藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中可能引入的特有雜質(zhì),包括已鑒定的和未鑒定出的特殊雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)與待測物相似的特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)的范圍比有關(guān)物質(zhì)的概念廣一些章節(jié)藥物名稱雜質(zhì)來源檢查方法頁碼第六章阿司匹林雙水楊酸酯游離水楊酸中間體/降解產(chǎn)物HPLC207對乙酰氨基酚對氨基酚對氯乙酰苯胺中間體/降解產(chǎn)物副產(chǎn)物離子對HPLCHPLC212212甲酚那酸2,3-二甲基苯胺中間體GC209二氟尼柳有關(guān)物質(zhì)A有關(guān)物質(zhì)B中間體/副產(chǎn)物正相TLC反相HPLC209萘普生6-甲氧基-2-奈乙酮中間體HPLC211第七章苯乙胺類藥物酮體中間體UV226第八章鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿峤到猱a(chǎn)物離子對HPLC245第九章硝苯地平雜質(zhì)I，II氧化/光降解物HPLC雜質(zhì)對照品259第十章苯巴比妥司可巴比妥鈉酸度乙醇溶液的澄清度中心或堿性物質(zhì)中間體中間體中間體/副產(chǎn)物272第十一章鹽酸氯丙嗪雜質(zhì)I、II、III、IV、V、VI中間體/副產(chǎn)物/降解產(chǎn)物離子對HPLC302章節(jié)藥物名稱雜質(zhì)來源檢查方法頁碼第十二章硫酸奎寧其他金雞鈉堿三氯甲烷-乙醇中不容物提取物HPLC/TLC318第十三章氫溴酸東莨菪堿易氧化物脫水降解產(chǎn)物高錳酸鉀338第十四章維生素D前維生素D光照產(chǎn)物維生素E生育酚中間體硫酸鈰滴定376第十五章硒的檢查游離磷酸鹽催化劑殘留試劑比色法磷鉬藍(lán)比色396396第十六章青霉素類聚合物副產(chǎn)物分子排阻色譜法418/440慶大霉素組分多組分藥物HPLC-ELSD431四環(huán)素差向異構(gòu)體/脫水物降解產(chǎn)物HPLC438第十七章左氧氟沙星右氧氟沙星HPLC/苯丙氨酸453谷胱甘肽CE肝素離子色譜1阿司匹林中游離水楊酸p207水楊酸檢查方法

對照法

反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)

阿司匹林原料：0.1%；

硫酸鐵銨

阿司匹林片：0.3%；先萃取阿司匹林腸溶片：1.5%；無水乙醇提取

阿司匹林膠囊：3.0%（HPLC法）阿司匹林泡騰片：3.0%（HPLC法）阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）限量2對乙酰氨基酚中氨基酚和對氯苯乙胺p211對氨基酚的檢查色譜柱：C8流動相：磷酸鹽緩沖液（含四丁基氫氧化銨）/甲醇（90:10）檢測波長：254nm檢查方法：外標(biāo)法限量：對氨基酚0.005%；其他0.1%；雜質(zhì)總量：0.5%離子對色譜法離子對色譜法是在色譜系統(tǒng)中加入適當(dāng)?shù)碾x子對試劑，對離子性和中性化合物進(jìn)行分離的色譜技術(shù)對于堿性藥物的分析，所用的離子對試劑為烷基磺酸鹽，如丁烷磺酸鈉、戊烷磺酸鈉、己烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉、辛烷磺酸鈉、癸烷磺酸鈉等流動相的pH值一般調(diào)至3－5酸性藥物的分析，離子對試劑為季銨鹽，如各種四丁基銨鹽，以及三乙胺離子對試劑的含量一般為5－10mmol/L，隨著離子對試劑濃度的增加，主成分保留時間延長。流動相的pH值一般調(diào)至弱堿性注意離子對試劑的純度要高，如有雜質(zhì)會干擾有關(guān)物質(zhì)的檢測離子對色譜法測定腎上腺素流動相：0.1M磷酸鹽緩沖液/甲醇（9：1含0.02%SOSA）離子對色譜法測定Vc0.1M醋酸鹽緩沖液pH4.2/乙腈（95：5）含0.03Mcetrimide中國藥典中使用離子對色譜法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查的品種阿替洛爾辛烷磺酸鈉鹽酸噻氯吡啶及其制劑戊烷磺酸鈉鹽酸氯米帕明注射液庚烷磺酸鈉酒石酸長春瑞賓及其制劑癸烷磺酸鈉茶苯海明三乙胺鹽酸維納帕米三乙胺3、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查p209二氟尼柳存在多條合成路線，產(chǎn)品中可能存在多種苯或聯(lián)苯類合成中間體及副產(chǎn)物，它們的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)差異較大。采用TLC（正相）和HPLC（反相）4、甲酚那酸中2,3二氨基苯胺p209檢查方法：GC法問題：1：限量？2：為何用氣相法？3：只用氣相法是否就可以滿足甲酚那酸中有關(guān)物質(zhì)的檢查？（二）鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查p245酯降解成對氨基苯甲酸檢查方法：2005TLC2010離子對HPLC色譜柱：C18流動相：磷酸鹽緩沖液（含0.1%庚烷磺酸鈉）：甲醇（68:32）檢測波長：279nm系統(tǒng)適用性：鹽酸普魯卡因和對氨基苯甲酸分離度>2，理論板數(shù)按對氨基苯甲酸計>2000方法：對照品外標(biāo)法限量：原料藥、注射用滅菌粉末0.5%

注射液：1.2%5鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查p2456苯乙胺類藥物中酮體的檢查p226兒茶酚胺（去甲腎上腺素）化合物結(jié)構(gòu)見p222表7-17苯乙胺類藥物中酮體的檢查p226苯乙胺類藥物大多由其酮體（USP和JP稱為Ketone,BP稱為Phenones）氫化還原制得，若氫化不完全，則引入酮體雜質(zhì)。去甲腎上腺素去甲腎上腺酮310nm酸度溶液的澄清度、中性或堿性物質(zhì)8巴比妥類有關(guān)物質(zhì)：P272酸度：主要控制藥物中酸性雜質(zhì)，用pH計測定pH5.7~6.6。氯仿-乙醇中不容物：主要控制不溶性雜質(zhì)和無機(jī)鹽類。其他金雞納堿：主要控制硫酸奎寧中的其他生物堿。Ch.P10版采用TLC法，BP采用HPLC法檢查。硫酸奎寧中有關(guān)物質(zhì)檢查p318名稱R1R2相對活性α-生育酚β-生育酚γ-生育酚δ-生育酚CH3CH3HHCH3HCH3H1.00.50.20.1***維生素E中生育酚的檢查p376ChP收載的VEEP收載的VEUSP收載的VE維生素E中生育酚的檢查p376維生素E的水解產(chǎn)物游離生育酚，在有氧或存在時，會進(jìn)一步氧化成醌型化合物。因此游離生育酚暴露于空氣和日光中，極易被氧化變色，顧應(yīng)避光保存因此要維生素E要進(jìn)行游離生育酚的檢查維生素E中生育酚的檢查p376游離生育酚具有還原性，采用氧化還原滴定法，用硫酸鈰滴定游離生育酚被氧化生成生育醌后失去兩個電子，滴定反應(yīng)的物質(zhì)的量比為1∶2，生育酚的分子量為430.7，即1mol的硫酸鈰相當(dāng)于1/2mol的生育酚。供試品溶液：2.5mg/ml(正己烷)對照溶液：25μg/ml(正己烷)色譜柱：填充柱或毛細(xì)管柱，內(nèi)標(biāo)：正三十二烷分流比：25：1，進(jìn)樣量：1μl，限量：α生育酚1.0%

其他單個雜質(zhì)1.5%

各雜質(zhì)的和2.5％維生素E中有關(guān)物質(zhì)的檢查p376維生素E中生育酚的檢查p376ChP規(guī)定維生素E中所含游離生育酚不得超過2.15%，每1ml硫酸鈰滴定液（0.01mol/L）相當(dāng)于0.002154g的游離生育酚。

β–內(nèi)酰胺類抗生素中聚合物的檢查p417440青霉素類頭孢類β–內(nèi)酰胺類抗生素中聚合物的檢查p417440n=0，二聚體；n=1，三聚體青霉素V聚合物照分子排阻色譜法測定色普條件與系統(tǒng)適用性試驗用葡萄糖凝膠G－10（40~120mm）為填充劑，玻璃柱內(nèi)徑1.3~1.6cm，柱高度30~40cm。以pH7.0磷酸鹽緩沖液為流動相A，以水為流動相B；流速為每分鐘1.5ml；檢測波長為254nm。分別以流動相A、B為流動相，取0.1mg/ml藍(lán)色葡萄糖2000溶液200ml注入色譜儀，理論塔板數(shù)按藍(lán)色葡萄糖2000峰計均不低于700。拖尾因子均應(yīng)小于2.0。在兩種流動相系統(tǒng)中藍(lán)色葡萄糖2000峰保留時間的比之應(yīng)在0.93~1.07之間，對照溶液主峰和供試品溶液中聚合物峰與相應(yīng)色譜系統(tǒng)中藍(lán)色葡萄糖2000保留時間的比值均應(yīng)在0.93~1.07之間。另以流動相B為流動相，精密量取對照溶液200ml，連續(xù)進(jìn)樣5次，峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5％。對照溶液的制備取青霉素V對照品20mg，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液。測定法取本品約0.4g，精密稱定，置10ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取200ml，注入液相色譜儀，以流動相A為流動相進(jìn)行測定，記錄色普圖；另精密量取對照溶液200ml，注入色譜儀，以流動相B為流動相，同時測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，含青霉素V聚合物以青霉素V計，不得過0.6%。慶大霉素中組分的檢查p430P424慶大霉素結(jié)構(gòu)藥物名稱取代基R1取代基R2取代基R3其他基團(tuán)慶大霉素C1CH3CH3H—慶大霉素C2HCH3H—慶大霉素C1aHHH—慶大霉素C2aHHCH3—慶大霉素C及其衍生物的結(jié)構(gòu)慶大霉素（GM）中各活性組分，C1、C1a、C2及C2a的抗菌活性無明顯差異，但其毒副作用和耐藥性各不相同，進(jìn)而導(dǎo)致因各組分的比例不同影響產(chǎn)品的效價和臨床療效。因此，各國藥典均規(guī)定控制其各組分的相對百分含量。色譜條件：C18柱（pH0.8-8.0)；流動相：0.2M三氟乙酸－甲醇（92：8）；流速：0.6ml/min；檢測器ELSD。系統(tǒng)適用性試驗：測試液：慶大霉素＋小諾霉素（0.2mg/ml）分離符合要求，小諾霉素峰面積RSD≯2％含量測定標(biāo)準(zhǔn)品：小諾霉素0.2mg/ml,0.5mg/ml,1.2mg/ml標(biāo)準(zhǔn)曲線法，r>0.99計算慶大霉素中組分的檢查p430替代對照品四環(huán)素（TC）tetracycline四環(huán)素中差向異構(gòu)體和脫水物的檢查p438差向四環(huán)素脫水四環(huán)素“梅花K”膠囊中毒案告破新華網(wǎng)湖南頻道2002-4-4

新華網(wǎng)長沙９月１２日電（張振中

胡忠民）湖南株洲“梅花Ｋ”黃柏膠囊中毒案原因已經(jīng)查明，廣西廠方法人代表等５名有關(guān)責(zé)任人和３名株洲銷售人員被警方抓獲。

半個月來，服用“梅花Ｋ”中毒的人數(shù)已增加到６１人，４人病危。

據(jù)湖南省藥檢所檢測表明：該廠添加了過期的、不宜制成膠囊的四環(huán)素，其含有的四環(huán)素降解產(chǎn)物遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國家允許的安全范圍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合癥，引起腎小管性酸中毒，產(chǎn)生乏力、惡心、嘔吐等癥狀。四環(huán)素中差向異構(gòu)體和脫水物的檢查p438四環(huán)素中差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素是臨床上引起性反應(yīng)的主要物質(zhì)。因此需對其含量進(jìn)行控制方法：HPLC左氧氟沙星中右氧氟沙星的檢查p453左氧氟沙星左氧氟沙星為第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，是氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)體，其抗菌活性是外消旋體的數(shù)倍。Ch2010規(guī)定了有氧氟沙星異構(gòu)體的檢查藥品名稱銷售額生產(chǎn)廠1左克左氧氟沙星11.05億揚(yáng)子江2凱洛欣腦苷肌肽注射液4.6億吉林威威藥業(yè)3凱時前列地爾4.5億北京泰德4拜糖平阿卡波糖4.2億拜爾5新天欣頭孢他啶4.2億廣州天欣6泰能亞胺培南西司他丁鈉4.0億杭州默沙東7洛賽克奧美拉唑3.9億阿斯利康8驍悉嗎替麥考酚酯3.8億羅氏上海9菌必治頭孢曲松鈉3.7億羅氏上海10達(dá)力新頭孢呋辛3.7億深圳制藥左氧氟沙星中右氧氟沙星的檢查p453色譜柱：C18流動相：硫酸銅-D-苯丙氨酸溶液：甲醇（82:18）檢測波長：294nm左氧氟沙星中右氧氟沙星的檢查p453谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)的檢查p453谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)的檢查p453谷胱甘肽中有關(guān)物質(zhì)的檢查p453檢查方法：毛細(xì)管電泳法CE電泳液：磷酸鹽緩沖液pH1.8溫度：25??C檢測波長：200nm電壓：20KV運(yùn)行時間：45min章節(jié)藥物名稱雜質(zhì)來源檢查方法頁碼第六章阿司匹林雙水楊酸酯游離水楊酸中間體/降解產(chǎn)物HPLC207對乙酰氨基酚對氨基酚對氯乙酰苯胺中間體/降解產(chǎn)物副產(chǎn)物離子對HPLCHPLC212212甲酚那酸2,3-二甲基苯胺中間體GC209二氟尼柳有關(guān)物質(zhì)A有關(guān)物質(zhì)B中間體/副產(chǎn)物正相TLC反相HPLC209萘普生6-甲氧基-2-奈乙酮中間體HPLC211第七章苯乙胺類藥物酮體中間體UV226第八章鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿峤到猱a(chǎn)物離子對HPLC245第九章硝苯地平雜質(zhì)I，II氧化/光降解物HPLC雜質(zhì)對照品259第十章苯巴比妥司可巴比妥鈉酸度乙醇溶液的澄清度中心或堿性物質(zhì)中間體中間體中間體/副產(chǎn)物272第十一章鹽酸氯丙嗪雜質(zhì)I、II、III、IV、V、VI中間體/副產(chǎn)物/降解產(chǎn)物離子對HPLC302章節(jié)藥物名稱雜質(zhì)來源檢查方法頁碼第十二章硫酸奎寧其他金雞鈉堿三氯甲烷-乙醇中不容物提取物HPLC/TLC318第十三章氫溴酸動莨菪堿易氧化物脫水降解產(chǎn)物高錳酸鉀338第十四章維生素D前維生素D光照產(chǎn)物維生素E生育酚中間體硫酸鈰滴定376第十五章硒的檢查游離磷酸鹽催化劑殘留試劑比色法磷鉬藍(lán)比色396396第十六章青霉素類聚合物副產(chǎn)物分子排阻色譜法418/440慶大霉素組分多組分藥物HPLC-ELSD431四環(huán)素差向異構(gòu)體/脫水物降解產(chǎn)物HPLC438第十七章左氧氟沙星右氧氟沙星HPLC/苯丙氨酸453谷胱甘肽CE肝素離子色譜1.雜質(zhì)來源

原料引入、降解產(chǎn)生

（一）異煙肼中游離肼的檢查

2.檢查方法：

薄層色譜法（TLC）雜質(zhì)對照品法59【檢查】游離肼照薄層色譜法（附錄VB）測定。系統(tǒng)適用性試驗取本品與硫酸肼各適量，加丙酮-水（1:1）溶解并制成每1ml中分別含異煙肼100mg及硫酸肼0.08mg的混合對照品溶液，吸取5μl，點(diǎn)于硅膠G薄層板上，以異丙醇-丙酮（3:2）為展開劑，展開，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15分鐘后檢視。游離肼與異煙肼的斑點(diǎn)應(yīng)清晰分離。游離肼的Rf值約為0.75，異煙肼的Rf值約為0.56。硫酸肼檢測限為0.2μg。ChP201060測定法取本品，加丙酮-水（1:1）溶解并制成每1ml中約含100mg的溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼加丙酮-水（1:1）制成每1ml中約含0.080mg（相當(dāng)于游離肼20μg）的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以異丙醇-丙酮（3:2）為展開劑，展開，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15分鐘后檢視。在供試品溶液主斑點(diǎn)前方與對照品溶液主斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。（計算限量）ChP20106162（二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查

2.檢查方法

HPLC

高低濃度對比法配制兩種不同濃度的對照溶液1.雜質(zhì)來源

原料引入、降解產(chǎn)生

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