PRR研究進(jìn)展麥克風(fēng)肯

PRR(模式識(shí)別受體)研究進(jìn)展LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORPRR（模式識(shí)別受體）

LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR模式識(shí)別受體介導(dǎo)的自噬在抗病原微生物感染中的研究進(jìn)展固有免疫模式識(shí)別受體與藥物研究

模式識(shí)別受體介導(dǎo)的自噬自噬：自噬是一個(gè)吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過(guò)程，藉此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。研究自噬與固有免疫的相互作用關(guān)系，對(duì)揭示病原微生物的致病機(jī)理、發(fā)展新的有效的抗感染防治手段具有重要的理論指導(dǎo)意義2007年首次報(bào)道TLR4信號(hào)通路激活后可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，進(jìn)而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)分枝桿菌的清除能力。這一發(fā)現(xiàn)拉開(kāi)了模式識(shí)別受體與自噬相互作用研究的序幕，而伴隨著SLR、NLR、RLR等新的、重要的模式識(shí)別受體信號(hào)分子介導(dǎo)的自噬逐漸為人們所認(rèn)識(shí)，極大地豐富了模式識(shí)別受體在機(jī)體抗病原微生物感染的作用的理論研究。TLRTLR4啟動(dòng)TRIF依賴性途徑，激活VPS34依賴的MAP1LC3B(microtubule-associatedprotein1lightchain3beta)聚集，促進(jìn)自噬體的形成，增強(qiáng)巨噬

細(xì)胞對(duì)分枝桿菌的清除。TLR7通過(guò)激活MYD88信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，促進(jìn)分枝桿菌的

清除。TLR2激活的ERK(extracellularsignal-

regulatedkinase)在誘導(dǎo)自噬和清除單核細(xì)胞李斯特菌中發(fā)揮重要作用

NLRNLRs受到細(xì)菌肽聚糖的降解產(chǎn)物二氨基庚二酸（diaminopimelicacid-typepeptidoglycan，DAP）刺激后可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，抵抗胞內(nèi)產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌的增殖。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，NOD1和NOD2信號(hào)通路通過(guò)與Atg16L1相互作用誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。在DCs細(xì)胞中，NOD2識(shí)別細(xì)菌胞壁酰二肽，誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，另外還促進(jìn)MHCⅡ類(lèi)限制性分子的抗原提呈。近來(lái)，Nod2和Atg16L1基因被發(fā)現(xiàn)與克隆恩病（Crohn’sdisease）密切相關(guān)。在攜帶Atg16L1突變基因的個(gè)體中，功能缺陷的自噬導(dǎo)致吞噬細(xì)胞處理細(xì)菌的能力下降，同時(shí)也妨礙了DCs以MHCⅡ類(lèi)限制性分子向CD4+T細(xì)胞提呈抗原的能力。上述研究提示了自噬相關(guān)基因與炎癥性腸病遺傳易感性存在緊密聯(lián)系，深入研究其機(jī)制具有重要的理論意義。RLRRLRs通過(guò)

誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，負(fù)性調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。

Jounai等[22]發(fā)現(xiàn)在Atg5和Atg7缺陷的小鼠胚胎成纖

維細(xì)胞中，ATG5-ATG12的連接受阻，當(dāng)細(xì)胞受到病

毒感染或dsRNA刺激后，產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素。進(jìn)一

步分子研究顯示[22]，ATG5-ATG12連接體通過(guò)與

RIG-I(retinoicacid-induciblegeneI)和IPS-1(IFNbetapromoterstimulator1)的CARD(caspase

recruitmentdomain)結(jié)構(gòu)域作用，下調(diào)Ⅰ型干擾素。另

外，ATG9a負(fù)性調(diào)節(jié)STING（stimulatorofIFNgenes）

和TBK1信號(hào)分子的聚集，下調(diào)由胞內(nèi)dsDNA引起

的Ⅰ固有免疫模式識(shí)別受體與藥物研究PRRs及其配體結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程以及功能的闡明,某些疾病發(fā)病機(jī)制也逐漸明確,根據(jù)疾病發(fā)展的免疫學(xué)機(jī)制,設(shè)計(jì)以PRRs信號(hào)系統(tǒng)為靶點(diǎn)的藥物來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,預(yù)防或治療相關(guān)疾病是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),在感染性疾病、過(guò)敏性疾病、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤治療以及疫苗設(shè)計(jì)等方面具有廣闊的發(fā)展空間LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR感染性疾病TLRs效應(yīng)與膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),因此,控制TLRs有利于膿毒血癥休克的治療,主要有3種策略:①用可溶

性TLRs結(jié)合并中和微生物配基,阻止其與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合。②用抗體或小分子受體阻滯劑阻斷配體或蛋白-配體復(fù)合物與受體的結(jié)合。③用特異的小分子物質(zhì)阻斷由配體-TLRs相互作用引發(fā)的信號(hào)通路的傳導(dǎo)。LRs的激動(dòng)劑可以用于抗病毒的輔助治

療,咪唑喹啉(Imidazoquinoline)化合物咪喹莫特

(imiquimod,R837)和resiquimod(R848)是人工合成

的低相對(duì)分子質(zhì)量的免疫調(diào)節(jié)劑,其受體是TLR7

和TLR8,可以在多種細(xì)胞中誘導(dǎo)Ⅰ型IFNs和其他

細(xì)胞因子的合成[12],能有效抑制多種病毒感染。目

前,咪喹莫特已經(jīng)成功地用于臨床局部治療人乳頭

瘤病毒引起的生殖器疣

過(guò)敏性疾病TLRs是過(guò)敏性疾病如哮喘的治療靶點(diǎn)[5,15]。

對(duì)哮喘患者的血液、支氣管灌洗液和支氣管黏膜活

組織檢查的結(jié)果顯示,Th2型細(xì)胞明顯被激活,產(chǎn)生

IL-4,IL-13和IL-5,調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生,而IgE是過(guò)敏

性疾病的關(guān)鍵因子,某些TLR的配基如CpGDNA

(TLR9的配基)是Th1型細(xì)胞的誘導(dǎo)劑,可將Th2

驅(qū)動(dòng)的炎性反應(yīng)為主的效應(yīng)逆轉(zhuǎn)為具有保護(hù)性的

Th1型免疫反應(yīng),阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)展。但是,哮喘

癥狀一旦穩(wěn)定下來(lái)并發(fā)展到慢性階段,如果遭遇細(xì)

菌或病毒感染,癥狀經(jīng)常會(huì)惡化,表現(xiàn)為間歇性氣

短、咳嗽、哮喘或者與呼吸道狹窄有關(guān)的胸悶,其機(jī)

制可能是TLRs引發(fā)炎癥提高了氣管的敏感性,在

慢性階段,應(yīng)用TLRs阻滯劑可能對(duì)防止哮喘惡化

有益。因此,根據(jù)哮喘的不同發(fā)展階段有選擇性、適

當(dāng)?shù)貞?yīng)用自身免疫性疾病

TLR9識(shí)別自身DNA中的CpG結(jié)構(gòu)可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病原因之一,來(lái)自狼瘡患者的免

疫復(fù)合物可以結(jié)合TLR9激活樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和IFN-α,因此阻止自身DNA的CpG結(jié)構(gòu)激活TLR9是避免發(fā)生自身免疫性疾病的策略。研究發(fā)現(xiàn)目前臨床用于治療自身免疫性疾病的一些藥物可以干擾TLR信號(hào),例如CpG-DNA與TLR9的相互作用需要在酸性條件下進(jìn)行,氯喹是一種強(qiáng)堿性藥物,可以抑制細(xì)胞漿的酸化,抑制CpG-DNA誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

腫瘤弗氏佐劑的活性成分

卡介苗細(xì)胞骨架(BacillusCalmette-Guerincellwallskeleton,BCG-CWS),其受體是TLR2和TLR4,能夠增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和巨噬細(xì)胞的功能,具有明顯的抗腫瘤活性。OK-432是釀膿鏈球菌經(jīng)青霉素殺滅并凍干的制備物,表現(xiàn)出了抗多種惡性腫瘤的活性細(xì)菌的DNA含有特有的非甲基化的CpG二核苷酸結(jié)構(gòu),能夠通過(guò)TLR9增強(qiáng)對(duì)腫瘤的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng),核酸的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物imidazoquino-lines,oxoribine和broprimine是TLR7的配體,具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤效應(yīng),imidazoquinolines對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療作用尤其突出,

以TLRs為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)

咪喹莫特是唯一被批準(zhǔn)的TLR7的激動(dòng)

劑,用于外用治療乳頭瘤病毒引起的疣和光化性角

化病,TLRs3,4,7,8,9的激動(dòng)劑目前正

在臨床試驗(yàn)階段,大部分是針對(duì)免疫性治療腫瘤和

病毒性疾病,如Dynavax公司的TLR9激動(dòng)劑用于治

療結(jié)腸直腸癌、何杰金淋巴瘤,Ideras公司的IMO-

2055治療腎細(xì)胞癌,TLR7激動(dòng)劑ANA975用于丙

型肝炎病毒的治療,TLR9的激動(dòng)劑作為乙肝病毒疫

苗的佐劑都處于臨床試驗(yàn)階段,此外TLR4的阻滯

劑Eritoran(E5564)用于治療膿毒癥的研究也已進(jìn)

入Ⅲ期臨床階段。以TLRs為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)具有

光明的前景

被引次數(shù)較多的論文LOREMIPSUMDOLORLOREMLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR2016論文LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREM