有機(jī)合成化學(xué)第四章

堿催化縮合反應(yīng)或堿催化烴基化反應(yīng)是指含活潑氫的化合物在堿催化下奪去質(zhì)子形成碳負(fù)離子并與親電試劑反應(yīng)。

此類反應(yīng)被用于增長(zhǎng)碳鏈和合成環(huán)狀化合物。第四章堿催化縮合和烴基化反應(yīng)

4.1.1羥醛縮合反應(yīng)

4.1.2酯縮合反應(yīng)

4.1.3Perkin反應(yīng)

4.1.4Stobbe縮合

4.1.5Knovenagel-Doebner縮合

4.1.6Darzen反應(yīng)

4.1.7Dieckmann縮合4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)

含有α-H的醛或酮在稀堿催化下，生成β-羥基醛或酮，或經(jīng)脫水生成α，β-不飽和醛或酮的反應(yīng)。4.1.1

羥醛縮合反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理為：1.醛和酮的自身縮合反應(yīng)

酸催化的自身縮合反應(yīng)機(jī)理

丙酮的自身縮合這種縮合一般產(chǎn)率較低，可采取一定措施使平衡向產(chǎn)物方向移動(dòng)。注：

β-羥基醛或酮可以發(fā)生脫水反應(yīng)從而形成α，β-不飽和醛或酮，若生成的是具有γ-氫原子的α，β-不飽和化合物，則它能進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐钾?fù)離子，后者繼續(xù)縮合，最終形成聚合物。

2.醛和酮的混合縮合反應(yīng)

一個(gè)芳香醛和一個(gè)脂肪醛或酮，在強(qiáng)堿作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成α，β-不飽和醛或酮的反應(yīng)稱為Claisen-Schmidt反應(yīng)。Claisen-Schmidt反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用可由山蒼子油不經(jīng)分離得到α-紫羅蘭酮?！舨伙柡彤a(chǎn)物中羰基與β-碳原子上的較大的基團(tuán)處于反位，主要是空間效應(yīng)和產(chǎn)物的穩(wěn)定性原因。Claisen-Schmidt反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用這個(gè)反應(yīng)可以推廣為不含α-H的醛酮與含α-H的極性化合物在堿存在下發(fā)生縮合反應(yīng)。◆羥醛縮合是增長(zhǎng)碳鏈的有效方法。工業(yè)上的應(yīng)用主要是將縮合生成的α，β-不飽和羰基化合物加氫還原成醇。

酯和R‘CH2COR“型的羰基化合物在強(qiáng)堿作用下縮合，生成β-羰基化合物的反應(yīng)稱為Claisen酯縮合反應(yīng)。4.1.2

酯縮合反應(yīng)——常用的堿為RONa、NaNH2、NaH等。R、R’可以是H、烴基、芳基或雜環(huán)基；R’’可以是任意基團(tuán)。

Claisen酯縮合反應(yīng)機(jī)理

Claisen酯縮合在合成上的應(yīng)用

Claisen酯縮合是制取β-酮酸酯和1，3-二酮的重要方法，也是增長(zhǎng)碳鏈的有效方法。該縮合可分為酯-酯縮合和酯-酮縮合兩大類。酯-酯縮合：酯-酮縮合：芳香醛與脂肪酸酐在堿催化下加熱，縮合生成β-芳基丙烯酸的反應(yīng)。本反應(yīng)通常僅適用于芳醛和不含α-H的脂肪醛。催化劑采用與脂肪酸酐相應(yīng)的鈉鹽或鉀鹽，有時(shí)也用三乙胺、碳酸鉀。4.1.3

Perkin反應(yīng)注:

(1)反應(yīng)往往需要較高溫度和較長(zhǎng)時(shí)間。（2）如果芳醛環(huán)上連有吸電子基，反應(yīng)易于進(jìn)行，且產(chǎn)率較高。如連有推電子基則反應(yīng)難于進(jìn)行，且產(chǎn)率較低。注:

(3)取代苯甲醛和取代苯乙酸類化合物，在三乙胺、醋酐存在下，縮合生成相應(yīng)的α-苯基取代肉桂酸的雙鍵為E型構(gòu)型。注:

(4)芳醛與環(huán)狀酸酐的反應(yīng)為一種特殊形式的反應(yīng)，也生成不飽和酸，只是烯鍵與羰基的相對(duì)位置因酸酐的不同而不同。堿存在下，酮與丁二酸酯的反應(yīng)，叫做Stobbe縮合。常用的催化劑t-C4H9OK、RONa、NaH等。4.1.4

Stobbe反應(yīng)

Stobbe縮合反應(yīng)機(jī)理

Stobbe縮合在合成上的應(yīng)用其羧酸酯產(chǎn)物在強(qiáng)酸中加熱水解可發(fā)生脫羧反應(yīng)，得到較原來酮或醛增加三個(gè)碳原子的不飽和羧酸。若以芳醛或芳酮為原料，生成的不飽和羧酸經(jīng)催化還原后，再經(jīng)分子內(nèi)Friedel-Crafts反應(yīng)可合成環(huán)己酮的稠環(huán)衍物。

醛、酮與含活潑亞甲基的化合物在緩和條件下即可發(fā)生縮合反應(yīng)，生成α，β-不飽和化合物。常用氨或胺(如吡啶、哌啶、二乙胺等）作催化劑。4.1.5

Knoevenagel-Doebner縮合Knoevenagel-Doebner縮合反應(yīng)機(jī)理

以叔胺為例，用吡啶作催化劑，反應(yīng)機(jī)理如下：以伯、仲胺或銨鹽作催化劑，反應(yīng)機(jī)理如下：注：

Doebner應(yīng)用吡啶-哌啶混合物代替Knoevenagel原來采用的氨、伯胺、仲胺，從而減少了脂肪醛在進(jìn)行縮合時(shí)生成的副產(chǎn)物β，γ-不飽和酸，提高了α，β-不飽和酸的收率。

Darzen縮合反應(yīng)也稱縮水甘油酸酯縮合，它是醛或酮與α-鹵代酯類化合物縮合生成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)。4.1.6

Darzen縮合可能的機(jī)理為：

Darzen縮合在合成上的應(yīng)用

α，β-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧可得到較原來的醛、酮增加至少一個(gè)碳的醛、酮。若用α-鹵代酸酯與醛酮反應(yīng)，再水解、脫羧產(chǎn)物較原料醛酮只增加一個(gè)碳原子。

可視為分子內(nèi)的Claisen酯縮合，它可用于五元、六元、七元環(huán)的脂環(huán)酮類化合物的和成，也可用于某些天然產(chǎn)物和甾體化合物的合成。4.1.7

Dieckman縮合

Dieckman縮合為可逆反應(yīng)：——實(shí)際只有4生成，因?yàn)闉榭赡娣磻?yīng)，作為烯醇離子其閉環(huán)方向趨于使其變得穩(wěn)定，因而優(yōu)先生成4。

4.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化

4.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化

4.2.3共軛加成反應(yīng)

4.2.4炔化合物的烴基化

4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)

酮、睛、酯單官能團(tuán)的烴基化要用比EtO-更強(qiáng)的堿才能使其順利進(jìn)行。4.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化

1丙二酸二乙酯的烴基化

2乙酰乙酸乙酯的烴基化

3β-二酮的烴基化

4.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化①常用NaOEt作為堿性試劑，在無水乙醇溶液中進(jìn)行。利用烴基化丙二酸酯易水解、脫羧的特性，制備一取代或二取代乙酸。1.丙二酸二乙酯的烴基化②取代丙二酸經(jīng)水解、脫羧后變成一元羧酸，用這個(gè)方法可以

使鹵代烴分子中的碳鏈增長(zhǎng)兩個(gè)碳原子。1.丙二酸二乙酯的烴基化③二次烴化得二取代丙二酸酯，經(jīng)水解、脫羧后生成α-取代羧酸④丙二酸酯同α，ω-二溴化物作用，可得脂環(huán)型羧酸。1.丙二酸二乙酯的烴基化⑤在堿作用下，丙二酸酯同碘作用時(shí)，將發(fā)生雙分子偶聯(lián)反應(yīng)，得四元羧酸酯中間產(chǎn)物，經(jīng)水解、脫羧產(chǎn)生丁二酸或它的衍生物①乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中與乙醇鈉作用生成烯醇鹽，烯醇鹽再與鹵代烴反應(yīng)生成單烴基化產(chǎn)物。2.乙酰乙酸乙酯的烴基化②取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮——酮水解，產(chǎn)物比原料鹵代烴碳鏈增加了三個(gè)碳原子。③乙酰乙酸乙酯及其單取代物用濃堿進(jìn)行水解時(shí)，發(fā)生乙?；cα-碳之間鍵的斷裂，產(chǎn)物為乙酸或取代乙酸——酸水解。2.乙酰乙酸乙酯的烴基化④取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮——酮水解，產(chǎn)物比原料鹵代烴碳鏈增加了三個(gè)碳原子。

一取代乙酰乙酸乙酯可以繼續(xù)烴化，生成二取代乙酰乙酸乙酯。如果兩個(gè)烴基不同，一般先引入大的烴基。

二取代的乙酰乙酸乙酯比較難水解，堿的濃度增大，會(huì)發(fā)生乙?；cα-碳之間的斷裂生成酸。為了得到酮，可在酸性溶液中水解。乙酰乙酸乙酯或其衍生物也能同碘發(fā)生堿性縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解，脫羧生成γ-二酮。

與丙二酸酯不同，乙酰乙酸乙酯與α，ω-二溴丙烷作用不能生成環(huán)丁烷衍生物，而是進(jìn)行氧上的二次烴化，形成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的六元環(huán)衍生物。①β-二酮的酸性比較強(qiáng)（CH3COCH2COCH3的Pk=9),在乙醇加水或丙酮溶液中，用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽就可以使它們變成烯醇鹽以進(jìn)行烴化。3.β-二酮的烴基化②強(qiáng)堿可以使β-二酮轉(zhuǎn)變?yōu)槎┐见}，二烯醇鹽與鹵代烴作用時(shí)，烴化常在甲基上發(fā)生?；顫妬喖谆衔锏奶钾?fù)離子對(duì)α，β-不飽和化合物的親核加成是活潑亞甲基烴化的一種重要方法——邁克爾反應(yīng)。4.2.3共軛加成反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理α，β-不飽和酮的邁克爾加成產(chǎn)物，可在過量催化劑、較長(zhǎng)時(shí)間或較高反應(yīng)溫度下進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合反應(yīng)形成環(huán)狀化合物，稱之為縮環(huán)反應(yīng)。在有機(jī)合成上的應(yīng)用

雙甲酮中的亞甲基受鄰近兩個(gè)羰基的影響十分活潑，可進(jìn)一步發(fā)生邁克爾加成。在有機(jī)合成上的應(yīng)用利用邁克爾反應(yīng)可在活潑亞甲基碳上