對(duì)〝仿制藥受理技術(shù)要求〞相關(guān)要點(diǎn)的-李眉2015.11

對(duì)〝仿制藥受理技術(shù)要求〞相關(guān)要點(diǎn)的解析主要內(nèi)容第一部分:綜合研究情況與法規(guī)要求第二部分:工藝研究第三部分:特性鑒定主講人:李眉第一部分(信息S1/P1):

綜合研究情況與法規(guī)要求原料藥:共21個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為5個(gè)否決項(xiàng)、1個(gè)較大缺陷項(xiàng)、15個(gè)一般缺陷項(xiàng)。制劑：共41個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為10個(gè)否決項(xiàng)、2個(gè)較大缺陷項(xiàng)、29個(gè)一般缺陷項(xiàng)。

受理技術(shù)要求

省局受理情況、審查情況、申請(qǐng)人證明性文件、申報(bào)藥品專利情況、特殊管理藥品立項(xiàng)批復(fù)、原研藥物基本情況、藥包材證明性文件、立題合理性和參比品的有關(guān)資料。

主要檢查仿制藥注冊(cè)申報(bào)所必須的各項(xiàng)證明性文件是否齊全，省局受理階段是否按要求完成了研制核查、生產(chǎn)檢查、注冊(cè)檢驗(yàn)和初審，申報(bào)品種的立題是否合理，對(duì)照研究選擇的參比品是否合理，整體評(píng)價(jià)申報(bào)資料的完整性和可評(píng)價(jià)性。制劑相比原料藥增加了所用原料藥證明性文件的評(píng)價(jià)。重點(diǎn)關(guān)注之一:

立題合理性問題立題是藥物研發(fā)工作的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)，研究項(xiàng)目的整體設(shè)計(jì)和實(shí)施都是圍繞立題這一中心展開，通過系統(tǒng)、規(guī)范的研究和論證，說明項(xiàng)目立題成立、合理可行。立題審查是藥品技術(shù)審評(píng)工作的重要環(huán)節(jié)，通過對(duì)申請(qǐng)事項(xiàng)的甄別和分析，評(píng)估其立題風(fēng)險(xiǎn)和合理性，為進(jìn)一步的技術(shù)評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。5受理技術(shù)要求

（原料藥）S1.8立題合理性是否屬于明確的立題不合理情況□是★

□否6受理技術(shù)要求

（制劑）P1.9.立題合理仿制藥是否提供了以下方面的合理性依據(jù)P1.9.1活性成分的安全性/有效性P1.9.2劑型P1.9.3規(guī)格□是

□否★□是

□否★□是

□否★7（—）甄別確認(rèn)申報(bào)品種是否屬高風(fēng)險(xiǎn)、療效不確切品種等

此類品種包括地標(biāo)升國(guó)標(biāo)注射劑、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方注射劑、多組分生化藥口服制劑以及中西藥復(fù)方口服制劑等，如骨肽注射液、復(fù)方骨肽注射液、天麻素、曲克蘆丁、穿琥寧、炎琥寧注射劑、葛根素注射液等因其有效成分不明確，影響藥品安全性的因素較為復(fù)雜且不能有效控制，或缺少系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)證明其安全性、有效性，甚至存在嚴(yán)重安全性問題。且臨床上已有療效明確、安全性較好的產(chǎn)品可以替代。根據(jù)CDE相關(guān)規(guī)定對(duì)其仿制、改劑型或變更申請(qǐng)，需暫停審評(píng)或建議不予批準(zhǔn)8（二）甄別確認(rèn)申報(bào)品種是否包含國(guó)家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分

1、申報(bào)品種包含國(guó)家已明令禁止、撤市藥物成分時(shí)，如含右丙氧芬、西布曲明、鹽酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的藥物，建議通過檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)信息確證后，按相關(guān)規(guī)定不予批準(zhǔn)。9（1）國(guó)食藥監(jiān)安[2011]55號(hào)文要求，自2011年7月31日，停止生產(chǎn)、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)收回銷毀。

國(guó)家局網(wǎng)站發(fā)布的含右丙氧芬的相關(guān)制劑包括：丙氧氨酚片與丙氧匹林片等。10（2）國(guó)藥管辦[2000]523號(hào)要求，自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑，包括：復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊、復(fù)方氨酚美沙芬片（康得、復(fù)方右美沙芬片、復(fù)方美沙芬片）、復(fù)方美沙芬膠囊、復(fù)方右美沙芬膠囊、復(fù)方美沙芬溶液、復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、復(fù)方馬來酸卡比沙明膠囊、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復(fù)方苯丙醇胺片、復(fù)方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復(fù)方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等。112、申報(bào)品種如包含國(guó)家暫緩審批或嚴(yán)格管理的藥物成分，如含鹽酸偽麻黃堿、鹽酸克倫特羅（瘦肉精）等，經(jīng)確認(rèn)后，按中心相關(guān)規(guī)定作出相應(yīng)處理。

根據(jù)目前中心規(guī)定（中心收文：【2010】766JSF），含有鹽酸偽麻黃堿等易制毒類新藥嚴(yán)格審評(píng)審批，存在技術(shù)問題一般不給發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì)，按不批準(zhǔn)處理；對(duì)于此類藥物的仿制、改劑型一律不批準(zhǔn)；對(duì)于變更偽麻由植物提取變更為全合成，考慮到資源保護(hù)等原因，可以批準(zhǔn)，并提倡對(duì)已上市含偽麻藥物進(jìn)行去氧腎上腺素的替代研究；其它變更事項(xiàng)一般不予批準(zhǔn)。12

根據(jù)食藥監(jiān)辦安[2011]44號(hào)“關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)鹽酸克侖特羅監(jiān)督檢查的通知”精神（中心收文：藥審中心【2009】1092JZ），所有含鹽酸克倫特羅的藥品一律不再批準(zhǔn)。

克倫特羅即是通常所說的“瘦肉精”。它曾經(jīng)作為藥物用于治療支氣管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。133、申報(bào)品種如包含國(guó)家特殊管理的藥物成分時(shí)，如放射性藥物、精神類藥物、毒劇類藥物、興奮劑等，須關(guān)注是否提供了相應(yīng)的證明性文件，并按相關(guān)規(guī)定做出處理。144、申報(bào)品種如包含國(guó)家禁止進(jìn)口的牛源性成分，如天然牛黃等，經(jīng)確認(rèn)后，按國(guó)藥監(jiān)注[2002]238號(hào)文及中心相關(guān)規(guī)定,不予批準(zhǔn)。

2002年,為防止瘋牛病通過用藥途徑傳入我國(guó)，國(guó)家決定禁止進(jìn)口牛源性材料制備中成藥15實(shí)例:鹽酸丁咯地爾

α-腎上腺受體抑制劑，臨床用于治療間歇性跛行、雷諾綜合征等外周血管疾病，也用于慢性腦血管供血不足引起的癥狀，如眩暈、耳鳴和定向力障礙等。

1976年于法國(guó)首次上市，后在歐洲、日本、美國(guó)、中國(guó)等30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。1617

法國(guó)藥政當(dāng)局在對(duì)丁咯地爾進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/效益再評(píng)價(jià)后，于2006年11月撤銷了300mg規(guī)格的丁咯地爾片劑的上市許可，修訂了150mg規(guī)格的丁咯地爾片劑說明書。歐盟藥品管理局于2011年5月建議暫停使用含丁咯地爾的口服制劑，并最終于2011年11月宣布停止使用丁咯地爾制劑。

SFDA自2006年起，在網(wǎng)站陸續(xù)轉(zhuǎn)發(fā)了國(guó)外藥政當(dāng)局對(duì)丁咯地爾制劑的一些再評(píng)價(jià)信息，并最終于2013年3月發(fā)布了停止生產(chǎn)銷售使用丁咯地爾的通知。

以上各國(guó)或地區(qū)對(duì)鹽酸丁咯地爾處置方式是源于鹽酸丁咯地爾再評(píng)價(jià)研究結(jié)果，丁咯地爾具有神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并且此類風(fēng)險(xiǎn)超過了其有限的臨床治療效益。182008年至2013年期間，國(guó)內(nèi)共提交了51

件該品種的注冊(cè)申請(qǐng),包括原料藥、片劑、注射劑等，其中23件為注冊(cè)分類6的仿制申請(qǐng)，28件為補(bǔ)充申請(qǐng)。

申請(qǐng)人在開展鹽酸丁咯地爾仿制研究時(shí)，未首先追蹤檢索其最新的安全有效性信息，評(píng)價(jià)仿制立題依據(jù)的可行性，而是僅僅著眼于處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等具體的藥學(xué)研究，導(dǎo)致對(duì)化合物安全有效性的認(rèn)知出現(xiàn)失誤，整個(gè)仿制研究的立題依據(jù)出現(xiàn)重大問題。19（三）劑型的選擇要有依據(jù)主要考慮因素：

1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì)

2)臨床治療的需要

3)臨床用藥的安全性、順應(yīng)性

4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性20（1）基本劑型一般情況下，片劑和膠囊可視為基本劑型，一般不需要按新法規(guī)第四十七條的要求對(duì)改劑型的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。21（2）其它劑型

其它改劑型（如分散片、干混懸劑、口腔崩解片等）的品種，首先應(yīng)根據(jù)具體的適應(yīng)癥、用藥人群和藥物性質(zhì)等評(píng)價(jià)劑型的合理性。強(qiáng)調(diào):現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化

★安全有效性信息明確,且為臨床治療所要求的

★以臨床治療需求為導(dǎo)向,改劑型后具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

★采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性問題之一:分散片

對(duì)于申報(bào)的分散片，首先應(yīng)判斷化合物的溶解性，如果其溶解度屬于藥典凡例規(guī)定的“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”范圍，基本認(rèn)可該分散片劑型的合理性。對(duì)于尚未批臨床的分散片，應(yīng)嚴(yán)格按新法規(guī)關(guān)于劑型合理性的原則進(jìn)行評(píng)價(jià)。23實(shí)例.磷霉素鈣分散片

磷霉素（Fosfomycin）是從鏈霉素培養(yǎng)濾液中發(fā)現(xiàn)的一種廣譜抗生素。磷霉素最早由美國(guó)MeeckSharpDohme公司和西班牙CEPA公司于1967研發(fā)成功，1972年11月在美國(guó)首次上市，1993年批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，上市制劑有片劑、膠囊和顆粒劑。國(guó)內(nèi)有申報(bào)分散片，規(guī)格0.25g，屬化學(xué)藥品注冊(cè)分類5的新藥，已于2007年9月獲得臨床批件。24

2014年9月16日化藥藥學(xué)二部召開了專業(yè)審評(píng)會(huì)討論本品處理建議：因本品原料藥在中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)中表明為微溶于水，而藥典附錄制劑通則規(guī)定分散片中的藥物應(yīng)為難溶性的。近年來CDE一直以此為判斷分散片劑型是否合理的依據(jù)之一，為保持統(tǒng)一尺度，本品應(yīng)按劑型不合理處理,建議不批準(zhǔn)。25問題之二:混懸劑

中國(guó)藥典“附錄IO口服溶液劑口服混懸劑口服乳劑”規(guī)定：口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。水中溶解性好的藥物，如雙氯西林鈉等，根據(jù)上述要求不宜制成干混懸劑，根據(jù)統(tǒng)一的審評(píng)尺度，建議結(jié)合研究中存在其它缺陷做出不批準(zhǔn)處理。26問題之三:口腔崩解片

解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等類藥物，劑量較大，且味苦。工藝：濕法制粒----外加+內(nèi)加大量高效崩解劑----加大片重；為掩蓋苦味----加入大量矯味劑----加大片重。增加生產(chǎn)的難度和成本。研制單位將普通片一個(gè)劑量的藥物分成4－8片服用，在口腔有限的唾液量情況下,增加了患者用藥的不方便性。27實(shí)例：利培酮

國(guó)外上市產(chǎn)品的劑型包括：普通片劑、分散片、口腔崩解片、膠囊劑和口服溶液等。規(guī)格:1mg。利培酮為抗精神病類藥物，臨床用于治療急性和慢性精神分裂癥及其他各種精神病性狀態(tài)的癥狀，也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀，也可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作。這類患者臨床用藥順應(yīng)性差，易出現(xiàn)拒絕服藥、藏匿和吐藥等問題。開發(fā)成口崩片臨床用藥后，藥物在口腔內(nèi)迅速崩解，隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化系統(tǒng)，有利于解決臨床用藥順應(yīng)性問題。28（3）注射劑劑型選擇原則

無菌保證水平雜質(zhì)的控制水平工業(yè)生產(chǎn)的可行性臨床使用的方便性

選擇最優(yōu)劑型注射劑劑型選擇的原則

a、如果主藥在水溶液中穩(wěn)定性較好，同時(shí)又可以耐受濕熱滅菌，則使用于開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑；其采用的滅菌方式的無菌保證值應(yīng)在６以上（終端滅菌）

b、如果主藥在水溶液中穩(wěn)定，但不能耐受濕熱滅菌，則不宜開發(fā)成大容量注射劑，可以開發(fā)成小容量注射劑；采用無菌生產(chǎn)工藝，其無菌保證值通常不超過３

c、如果主藥在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開發(fā)成小容量注射劑和大容量注射劑，可以開發(fā)成粉針劑；其無菌保證值通常不超過３

改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一:無菌保證水平不能降低。

劑型的選擇

---應(yīng)以盡可能安全為原則，對(duì)同一主藥，應(yīng)選擇無菌保證水平高的劑型。實(shí)例：奧扎格雷鈉

國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品的劑型包括小水針、大輸液和凍干粉針劑等。目前已有研究顯示奧扎格雷鈉熱穩(wěn)定性較好，奧扎格雷鈉注射液可以采用終端滅菌工藝，保證無菌保證水平（sterilityassurancelevel，SAL）≤10-6。故選擇仿制奧扎格雷鈉注射液,應(yīng)采用終端滅菌工藝；而如果選擇仿制注射用奧扎格雷鈉并采用過濾除菌工藝，則顯然不符合上述技術(shù)要求，所選擇的仿制劑型不合理。32對(duì)于阿魏酸鈉、甘草酸二銨、硫酸異帕米星等，其注射液(大輸液或小針)可以耐受終端滅菌，若作成粉針劑，則無菌保證水平低于采用終端滅菌的注射液，屬于劑型選擇不合理，建議不予批準(zhǔn)。33（四）規(guī)格的確定要強(qiáng)調(diào)必要性

和合理性

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號(hào)）》規(guī)定:

藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。

申請(qǐng)的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點(diǎn)等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量?；谝陨弦?guī)定，確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)，與臨床審評(píng)部門討論確認(rèn)后，建議不予批準(zhǔn)：

（1）所申請(qǐng)的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請(qǐng)規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的；

（2）所申請(qǐng)的藥品規(guī)格雖為同品種已上市的規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要，不符合“不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量”原則的；

35（3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請(qǐng)規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性的。36

1)申報(bào)規(guī)格大于單次用藥劑量，無法按原批準(zhǔn)用法用量用藥

例:注射用頭孢拉定藥典收載規(guī)格:0.5g、1.0g

已批說明書用法用量:

靜脈滴注、靜脈注射或肌肉注射。成人，一次0.5～1.0g，每6小時(shí)1次，一日最高劑量為8g。兒童(1周歲以上)按體重一次12.5～25mg/kg，每6小時(shí)1次。肌酐清除率大于20ml/min、等于5～20ml/min或小于5ml/min時(shí)，劑量宜分別調(diào)整為每6小時(shí)0.5g、0.25g和每12小時(shí)0.25g。

現(xiàn)申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格:3.0g、4.0g

處理意見:

不批準(zhǔn)，超過單次用量。2)

申報(bào)規(guī)格明顯小于單次用藥劑量若干倍，造成用藥不便例:注射美洛西林鈉舒巴坦鈉申報(bào)規(guī)格:0.625g、1.25g、2.5g和3.75g。

2012年最新修訂的說明書中用法用量為：成人劑量：每次2.5～5.0g（美洛西林2.0～4.0g、舒巴坦0.5～1.0g），每8小時(shí)或12小時(shí)一次，療程7～14天。兒童劑量：1～14歲兒童及體重超過3kg的嬰兒，每次給藥75mg/kg體重，每日2～3次。體重不足3kg者，每次75mg/kg體重，每日2次。

臨床專業(yè)審評(píng)認(rèn)為，根據(jù)上述用法用量，0.625g規(guī)格低于成人單次最低用量。根據(jù)兒童用量，0.625g也僅能適合8Kg以下體重的嬰兒，適用范圍很窄。目前CDE提倡開發(fā)適合兒童用法用量的小規(guī)格，但建議小規(guī)格定為成人單次最低劑量的1/2，本品0.625g遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于成人單次最低劑量的1/2。綜上，建議不批準(zhǔn)增加0.625g規(guī)格。403)申報(bào)規(guī)格無法按原批準(zhǔn)用法

用量用藥例:注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉

藥典收載規(guī)格:1.0g、2.0g

已批說明書用法用量:

成人每日常用量為2～4g，嚴(yán)重或難治性感染，劑量可增至每天8.0g，上述劑量分等量每12小時(shí)靜脈滴注1次。舒巴坦每日最高劑量不超過4g。兒童使用本品常用量為按體重每日40～80mg/kg，等分2～4次給藥。遇嚴(yán)重或難治性感染，劑量可增至每日160mg/kg，等分2～4次給藥。

現(xiàn)申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格:0.6g、0.8g、1.6g、1.2g、1.8g、2.4g

處理意見:

不批準(zhǔn)，非常規(guī)規(guī)格。

4)申報(bào)格濃度改變，可能影響藥品的安全、有效性例:木糖醇注射液標(biāo)準(zhǔn)收載規(guī)格:500ml:25g、500ml:50g

已批說明書用法用量:

靜脈滴注，一次25～50g。

現(xiàn)申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格:

100ml:12.5g、100ml:20g

處理意見:

不批準(zhǔn)。濃度升高，可能由于高滲導(dǎo)致安全問題。（五）相關(guān)輔料應(yīng)用的安全性

了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍。對(duì)某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性。45

1、申報(bào)品種如含有國(guó)家限期使用的輔料，如氣霧劑中氯氟化碳類物質(zhì)拋射劑，建議確認(rèn)后，根據(jù)國(guó)家局和中心相關(guān)規(guī)定,一律不再批準(zhǔn)此類藥物的仿制、改劑型、變更等申請(qǐng)，新研發(fā)藥物需改用目前允許使用的CFCs等拋射劑。目前我國(guó)藥用氣霧劑中使用的CFCs主要有三氯氟甲烷（CFC11）、二氯二氟甲烷（CFC12）、二氯四氟乙烷（CFC114）三個(gè)品種。國(guó)食藥監(jiān)注[2006]279號(hào)“關(guān)于停止使用氯氟化碳類物質(zhì)作為藥用氣霧劑輔料有關(guān)問題的通知”

462、國(guó)藥監(jiān)注[2002]238號(hào)文禁止將已發(fā)生瘋牛病疫情國(guó)家的牛骨為原料制備的明膠用于藥品生產(chǎn)用原料、輔料、賦型劑及空心膠囊。審評(píng)中對(duì)其它牛源性材料的使用，需要按照中心相關(guān)規(guī)定做出相應(yīng)處理。473、申報(bào)品種如包括包合劑（如羥丙基-β-環(huán)糊精等）等特殊輔料，建議根據(jù)中心相關(guān)規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)審評(píng)，即：羥丙基-β-環(huán)糊精不宜廣泛用作靜脈注射劑中增溶劑：（1）對(duì)于擬用于危重疾病、且臨床治療周期較短的藥物（如伊曲康唑、伏立康唑等），沒有其它手段替代時(shí)，可考慮使用該輔料。同時(shí)，鑒于該輔料的特殊性，且國(guó)產(chǎn)羥丙基-β-環(huán)糊精尚處于臨床研究階段，其臨床使用的安全性尚未完全得到驗(yàn)證，此類藥物也需要進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)。48（2）在羥丙基－β－環(huán)糊精的臨床安全性尚未完全確立之前，對(duì)于非危重疾病用藥（如利福霉素鈉、氟康唑等），如已有不使用該輔料的注射劑上市，或可用其它措施制備注射劑時(shí)，暫不宜使用該輔料作為增溶劑，建議暫停該類藥品注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)，或建議修改處方。4950S1.10.1/P1.11.1是否與參比品進(jìn)行對(duì)比研究S1.10.1是否與參比品進(jìn)行對(duì)比研究□是

□否★重點(diǎn)關(guān)注之二:

參比品的選擇問題51S1.10.2/P1.11.2是否與已進(jìn)口的原研產(chǎn)品/原研本地化產(chǎn)品進(jìn)行比較原料藥為較大缺陷項(xiàng)，制劑為否決項(xiàng)原料藥:S1.10.2是否與已進(jìn)口的原研產(chǎn)品/原研本地化產(chǎn)品進(jìn)行比較□是□否（如有）☆□不適用（如無）制劑:P1.11.2是否與已進(jìn)口的原研/原研本地化產(chǎn)品進(jìn)行了比較□是□否(如有)★

□不適用（如無）52S4.2.3與參比品的雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料

P3.2.4與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料S4.2.3與參比品的雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料□提供

□未提供★

P3.2.4與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料□提供

□未提供★注意:采用參比品進(jìn)行對(duì)比研究，應(yīng)注明參比品來源，除原研產(chǎn)品/原研本地化生產(chǎn)產(chǎn)品、ICH成員國(guó)仿制藥的其他來源（例如國(guó)內(nèi)首仿品、國(guó)內(nèi)普通上市品等）,應(yīng)選擇“其他企業(yè)產(chǎn)品”項(xiàng)，同時(shí)填寫生產(chǎn)企業(yè)名稱及產(chǎn)品相關(guān)信息；如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項(xiàng)，則在相應(yīng)欄目選“提供”；三項(xiàng)均未提供，選“未提供”。目前掌握的原則:原料藥可采用已上市的原料藥或者相應(yīng)制劑進(jìn)行對(duì)比研究；制劑應(yīng)與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。原料藥、制劑同時(shí)申報(bào)，制劑進(jìn)行了雜質(zhì)對(duì)比。原料藥可認(rèn)可進(jìn)行了雜質(zhì)譜對(duì)比。實(shí)例.注射用鹽酸吉西他濱---原研品（商品名:健擇）產(chǎn)品信息：

生產(chǎn)廠家：Lilly；

規(guī)格：0.2g（按吉西他濱計(jì)）；

批號(hào)：C160927A;生產(chǎn)日期：2013.04；有效期至：2016.03；

S1.1受理情況S1.1.1藥品名稱S1.1.2受理號(hào)S1.1.3關(guān)聯(lián)申請(qǐng)受理號(hào)S1.1.4附加申請(qǐng)事項(xiàng)□無

□非處方藥

□減或者免臨床研究

□其他S1.1.5注冊(cè)類別是否正確□是

□否★S1.1.6藥品注冊(cè)申請(qǐng)表□提供

□未提供△S1.1.7生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表□提供

□未提供△S1.1.8研制情況申報(bào)表□提供

□未提供△56重點(diǎn)關(guān)注之三:

1、受理的情況（S1.1/P1.1）

1）按照受理通知書或申報(bào)資料封面上的信息填寫藥品名稱、規(guī)格、受理號(hào)。原料藥如有同期申報(bào)的制劑，制劑如有同期申報(bào)的原料藥、輔料、包材及其它規(guī)格，同時(shí)填寫關(guān)聯(lián)申請(qǐng)受理號(hào)。

2）附加申請(qǐng)事項(xiàng)：按《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》第5條的內(nèi)容填寫，如同時(shí)申請(qǐng)非處方藥，則選擇從“□無□非處方藥

□減或者免臨床研究

□其他

”四個(gè)選項(xiàng)中選擇“非處方藥”，并將其前面的“□”變?yōu)椤啊觥?；如同時(shí)申請(qǐng)減或者免臨床研究，則將“□減或者免臨床研究”也變?yōu)椤啊鰷p或者免臨床研究”；如為其他申請(qǐng)事項(xiàng)，則在“■其他

”欄中填寫具體內(nèi)容。3）注冊(cè)分類是否正確(P1.1.7/S1.1.5)：按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二中的有關(guān)分類要求，可在國(guó)家局網(wǎng)站上進(jìn)行同品種查詢，如符合化藥6類的有關(guān)要求，則選“是”，如不符合，則選“否”。注冊(cè)類別不正確時(shí)需加以說明。4）藥品注冊(cè)申請(qǐng)表、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表、研制情況申報(bào)表：如申報(bào)資料中已提供上述表格的，則在相應(yīng)表格欄選“提供”；否則選“未提供”。2、審查情況（S1.2/P1.2）S1.2審查情況S1.2.1省局審查意見表□提供

□未提供△S1.2.2研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告□提供

□未提供△發(fā)現(xiàn)的問題：

S1.2.3生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告□提供

□未提供△發(fā)現(xiàn)的問題：

S1.2.4省所檢驗(yàn)報(bào)告□提供

□未提供★

檢驗(yàn)結(jié)論

□符合規(guī)定

□不符合規(guī)定★

59注意:

S1.2.3/P1.2.3

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告需說明是否對(duì)實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行了生產(chǎn)過程動(dòng)態(tài)檢查;明確動(dòng)態(tài)檢查的工序，動(dòng)態(tài)檢查需對(duì)至少一步以上生產(chǎn)工序進(jìn)行檢查。僅對(duì)原料藥和制劑包裝工序進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢查不予認(rèn)可;生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告需明確生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)樣品三批抽樣的批號(hào),應(yīng)與送省所檢驗(yàn)的批次一致

。

實(shí)例1:某原料藥動(dòng)態(tài)檢查工序：

環(huán)合反應(yīng)、縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)、粗品溶解、結(jié)晶、過濾、干燥、內(nèi)包等工序動(dòng)態(tài)檢查批次批量：

批號(hào):141201批量:

3.00kg

141202

2.94kg

141203

3.03kg動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次與省所檢驗(yàn)報(bào)告批次是否一致

:

■是

以上3批樣品,每批各----g,送藥檢所檢驗(yàn)

□否實(shí)例2:某注射液動(dòng)態(tài)檢查工序：

膠塞清洗滅菌、鋁蓋清洗滅菌、配液、理瓶、玻瓶清洗滅菌、灌裝加塞、扎蓋、滅菌檢漏、燈檢

動(dòng)態(tài)檢查批次批量：

規(guī)格:

2.5ml:25mg--批號(hào)150101（13347支）、150102（13365支）、150103（13395支）;

規(guī)格:5ml:50mg--批號(hào)150101（13651支）、150102（13577支）、150103（12329支）

動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次與省所檢驗(yàn)報(bào)告批次是否一致

■是

以上現(xiàn)場(chǎng)抽檢的2個(gè)規(guī)格,各3批樣品,每批各----支送藥檢所檢驗(yàn)

□否

3、證明性文件（S1.3/P1.3）S1.3證明性文件備注S1.3.1《企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照》

□提供

□未提供△S1.3.2《藥品生產(chǎn)許可證》范圍是否包含本品□是

□否△S1.3.3《藥物臨床試驗(yàn)批件》

□提供

□未提供△

□不適用S1.4專利情況

藥物在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明□提供

□未提供△S1.5特殊管理藥品麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品及放射性藥品研制立項(xiàng)批復(fù)文件

□提供

□未提供△□不適用（非特藥）1）《企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照》：如已提供，則選“提供”；否則，為“未提供”。2）《藥品生產(chǎn)許可證》：如為新建車間或新增劑型的，應(yīng)提供增加所報(bào)原料藥品種、相應(yīng)劑型生產(chǎn)范圍的變更記錄，或有關(guān)證明性文件。生產(chǎn)范圍包含所申報(bào)原料藥品種或相應(yīng)劑型的，則選“是”；否則，選“否”。3）相關(guān)劑型《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書：如已提供，且認(rèn)證范圍應(yīng)包含所申報(bào)制劑劑型，則選“提供”；否則，為“未提供”，并選擇是否進(jìn)行有關(guān)說明。如為新建企業(yè)、新建車間、新增劑型，則選不適用。原料藥無此項(xiàng)內(nèi)容。關(guān)注:以上證明性文件應(yīng)核對(duì)在受理日期時(shí)是否在有效期內(nèi)。4）藥物臨床試驗(yàn)批件：如已提供，則選“提供”；否則為“未提供”；如為初次申報(bào)的仿制藥申請(qǐng)或申請(qǐng)減免臨床，該項(xiàng)選擇“不適用”；如為完成臨床試驗(yàn)后直接報(bào)國(guó)家藥品審評(píng)中心的資料，已提供《藥物臨床試驗(yàn)批件》復(fù)印件，選“提供”，否則為“未提供”。4、專利情況（S1.4/P1.4)可根據(jù)2號(hào)申報(bào)資料填寫；如已提供專利情況說明及不構(gòu)成侵權(quán)聲明的，則選“提供”；否則，為“未提供”。實(shí)例:某注射液申請(qǐng)的藥物或使用的工藝等專利情況以及對(duì)他人不構(gòu)成侵權(quán)的聲明聲明作為申請(qǐng)單位,我們保證申報(bào)的XXXX注射液以及申報(bào)資料中所提供的方法和數(shù)據(jù)均為本單位自行研究取得，未侵犯他人已取得的專利權(quán)。我們鄭重承諾：對(duì)于我公司申報(bào)的XXXX注射液所引起的知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛，我們將承擔(dān)法律上的一切責(zé)任。

-----藥業(yè)股份有限公司5、特殊管理藥品（S1.5/P1.5）

如該品種為特殊管理的藥品或復(fù)方制劑中含有特殊管理的藥品，且已提供立項(xiàng)批復(fù)文件，則選“提供”，未提供立項(xiàng)批復(fù)文件，則選“未提供”，如不屬于特殊藥品管理，則選“不適用（非特藥）”。食品藥品監(jiān)管總局公安部國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于公布麻醉藥品和精神藥品品種目錄的通知食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2013〕230號(hào)2013年11月11日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、公安廳（局）、衛(wèi)生廳局（衛(wèi)生計(jì)生委），新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)食品藥品監(jiān)督管理局、公安局、衛(wèi)生局：根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》第三條規(guī)定，現(xiàn)公布《麻醉藥品品種目錄（2013年版）》和《精神藥品品種目錄（2013年版）》，自2014年1月1日起施行。

附件：1.麻醉藥品品種目錄（2013年版）

2.精神藥品品種目錄（2013年版）

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局

中華人民共和國(guó)公安部

中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)

2013年11月11日

第二部分:工藝研究原料藥:

共18個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為4個(gè)否決項(xiàng)、8個(gè)較大缺陷項(xiàng)、6個(gè)一般缺陷項(xiàng)。制劑：共39個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，分為6個(gè)否決項(xiàng)、8個(gè)較大缺陷項(xiàng)、25個(gè)一般缺陷項(xiàng)。工藝研究方面評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容：

原料藥:

合成路線、Ⅰ類溶劑使用、起始原料工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝過程控制、關(guān)鍵工藝步驟、中間體控制、樣品試制和工藝驗(yàn)證等。評(píng)價(jià)提交的工藝研究資料是否完整，研究項(xiàng)目的缺失是否會(huì)影響到申報(bào)資料的可評(píng)價(jià)性。

制劑:

輔料證明性文件和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、與制劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)研究、處方篩選、原輔料相容性研究、注射劑滅菌/無菌工藝驗(yàn)證、包材相容性、容器密封性等。72

原料藥關(guān)注點(diǎn)之一.

工藝路線的選擇

工藝路線的確定是工藝研究的第一步,也是至關(guān)重要的一步,直接決定了后續(xù)的各環(huán)節(jié)和研究?jī)?nèi)容。工藝路線的確定也是其他幾個(gè)環(huán)節(jié)綜合考慮的結(jié)果。

工藝路線確定的主要考慮因素:(1)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和可控性;(2)成本(合成策略、路線長(zhǎng)短、收率)(3)環(huán)保和勞保

注意:

充分調(diào)研反復(fù)論證深入研究綜合評(píng)估慎重確定受理技術(shù)要求：S2.1是否為粗品精制制備原料藥□是★

□否S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥□是★

□否□不適用（原料藥為無機(jī)化合物及起始原料為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）S2.3I類溶劑的使用是否是必須的□是

□否★

□不適用原料S/制劑P否決項(xiàng)法規(guī)依據(jù)SS2.1為粗品精制制備原料藥《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)SS2.2采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥SS2.3I類溶劑的使用是否是必須的《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》國(guó)食藥監(jiān)注[2005]106號(hào)75

實(shí)例1.鹽酸組氨酸

本品主要用于復(fù)合氨基酸輸液制備。申報(bào)單位以鹽酸組氨酸化工產(chǎn)品為起始原料,采用注射用水作溶媒,經(jīng)一步精制而制得終產(chǎn)品----注射用鹽酸組氨酸。鹽酸組氨酸化工產(chǎn)品則是以凈毛(又稱毛發(fā))水解得17種氨基酸,通過多步分離純化得到。見:其工藝路線圖76藥審中心的審評(píng)結(jié)論：審評(píng)結(jié)論:不批準(zhǔn)?？紤]到起始原料由申報(bào)單位自行生產(chǎn)，應(yīng)將其作為鹽酸組胺酸生產(chǎn)工藝的一部分，不應(yīng)分開，此次申報(bào)工藝的起始原料可作關(guān)鍵中間體進(jìn)行控制，請(qǐng)重新整理本品的制備工藝（以凈毛水解開始），提供完整的工藝驗(yàn)證資料，重新申報(bào)。同時(shí)請(qǐng)省局按照重新整理的工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)考核，并將現(xiàn)場(chǎng)抽查樣品由省所進(jìn)行檢驗(yàn)。

實(shí)例2.美洛西林鈉本品為第三代半合成青霉素類抗生素。文獻(xiàn)報(bào)道有多條合成路線。本產(chǎn)品最終選擇外購(gòu)(山東某制藥公司)生產(chǎn)的美洛西林酸為起始原料,與碳酸氫鈉反應(yīng),一步成鹽,制備美洛西林鈉。美洛西林酸:未有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào);外購(gòu)的美洛西林酸,僅附一份簡(jiǎn)單的“合成工藝規(guī)程”。

審評(píng)結(jié)論:不批準(zhǔn)。8182實(shí)例3.

藥用的依諾沙星→葡萄糖酸依諾沙星審評(píng)結(jié)論:批準(zhǔn)。

在葡萄糖酸依諾沙星的的制備工藝中，以藥用的依諾沙星與葡萄糖酸成鹽制得。由于依諾沙星本身為符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥(已有批準(zhǔn)文號(hào))，其制劑的安全性也已經(jīng)臨床驗(yàn)證，質(zhì)量和安全性是有保障的。根據(jù)國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)通知頒布的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》之要求，這種情況下，申請(qǐng)人只需提供所用的原料藥的合法來源、批準(zhǔn)證明性文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和出廠檢驗(yàn)報(bào)告。實(shí)例4.長(zhǎng)春西汀

工藝流程圖：

工藝描述：第4步：長(zhǎng)春胺酸乙酯制備長(zhǎng)春胺10Kg溶于乙酸乙酯100L中，于25-30℃加入二氯乙烷100L。于25-30℃加入催化劑鈦酸四乙酯（13.5L)，加熱使溶液溫度至77-80℃，保持2小時(shí)。過濾，殘?jiān)黑s早小時(shí)，然后于25-30℃加入氯仿溶解（150L）。用飽和碳酸氫鈉溶液（150L×2T)洗滌。分離有機(jī)層，蒸干溶劑，加乙醇（20L）結(jié)晶。結(jié)晶過濾，60℃干燥得到長(zhǎng)春胺酸乙酯。

化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

對(duì)于第一類溶劑中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明顯的毒性，無論在合成過程中哪一步驟使用，均需將殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度需符規(guī)定。藥物中常見殘留溶劑及其限度溶劑名稱 PDE值(mg/天） 限度（％）

苯 0.02

0.0002 四氯化碳 0.04

0.0004

1,2-二氯乙烷 0.05

0.0005

1,1-二氯乙烯 0.08 0.00081,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15

結(jié)論:申報(bào)單位未說明二氯乙烷的使用是必須的,未提供對(duì)1，2-二氯乙烷的質(zhì)量控制方法及標(biāo)準(zhǔn)。不批準(zhǔn)。原料藥關(guān)注點(diǎn)之二.

起始物料的控制受理技術(shù)要求2S.4起始原料

2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝□全部提供□部分提供/未提供☆2.4.2是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)□全部提供□部分提供/未提供☆88起始原料的概念：

用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)重要結(jié)構(gòu)組成部分的一種原料、中間體或API。

API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購(gòu)自一家或多家供應(yīng)商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。起始原料選擇的基本原則：

1）應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始原料。2）原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。3）起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源，必要時(shí)應(yīng)符合GMP生產(chǎn)的有關(guān)要求，并配合各級(jí)藥監(jiān)部門做好原料藥的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。4）起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。對(duì)起始物料信息的提交要求：①列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)。②對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行討論并提供相關(guān)支持性信息。③提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等項(xiàng)目外，應(yīng)特別關(guān)注對(duì)雜質(zhì)的控制。④提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。⑤不同來源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個(gè)來源或多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來源、工藝的不同對(duì)原料藥質(zhì)量的影響。⑥原料藥生產(chǎn)廠如需要對(duì)起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。94

實(shí)例1.伊班膦酸鈉工藝路線:95操作步驟:

將

3-(N-甲基-N-戊胺基）丙酸鹽酸鹽、亞磷酸投入反應(yīng)瓶中，加入甲苯，升至70～75℃,攪拌溶解后,在此溫度下勻速滴加三氯化磷，滴加時(shí)間2h，加畢，在70～75℃下反應(yīng)4小時(shí)，冰水浴冷卻至5℃以下，緩慢滴加1400ml水，升溫，

共沸蒸出甲苯（共沸點(diǎn)88℃），待溶液溫度升至100℃后，停止蒸餾，在98～102下水解2小時(shí)，加入2%（1.0g）活性炭，攪拌30分鐘，冷卻至50℃，過濾脫碳，母液用40%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至4.3～4.4，補(bǔ)加水至總體積2600ml，攪拌30分鐘，冷卻至室溫，加入2600ml無水乙醇，室溫?cái)嚢柚寥芤撼霈F(xiàn)渾濁，靜置2小時(shí)，過濾，用50%乙醇洗滌，每次600ml，共三次。100℃下鼓風(fēng)機(jī)烘干至恒重，得白色固體285.2g，收率83.2%96未提供起始物料3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽的合成路線、制備工藝及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料。結(jié)論:不批準(zhǔn)。實(shí)例2：某原料藥的合成工藝原料名稱規(guī)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)廠家使用步驟起始原料A（2-羥基苯甲酸）環(huán)合氯化亞砜環(huán)合甲苯環(huán)合無水乙醇環(huán)合無水甲醇縮合四氫呋喃縮合活性炭縮合物料控制

本品生產(chǎn)工藝分為四個(gè)工序：環(huán)合、縮合、精制粉碎和包裝，各工序中用到的物料（起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑等）及其質(zhì)量控制信息，如下表所示：表

物料控制信息表附:起始物料生產(chǎn)商的信息資料;審計(jì)報(bào)告;供貨協(xié)議等?；拘畔⒒瘜W(xué)名2-羥基苯甲酸結(jié)構(gòu)式CAS號(hào)69-72-7分子式C7H6O3分子量138.12

起始原料A生產(chǎn)工藝信息表生產(chǎn)信息供應(yīng)商合成路線使用溶劑乙醇、水潛在雜質(zhì)信息列表雜質(zhì)名稱分子式分子量CAS號(hào)結(jié)構(gòu)式來源4-羥基苯甲酸C7H6O3138.1299-96-7反應(yīng)副產(chǎn)物4-羥基間苯二甲酸C8H6O5182.13636-46-4反應(yīng)副產(chǎn)物苯酚C6H6O94.11108-95-2起始原料起始原料A內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

檢驗(yàn)項(xiàng)目檢測(cè)方法中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀外觀溶解性熔點(diǎn)鑒別顯色反應(yīng)紅外鑒別檢查有關(guān)物質(zhì)中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅤD高效液相色譜法4-羥基苯甲酸≤0.1%4-羥基間苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他單個(gè)雜質(zhì)≤0.05%總雜≤0.2%/4-羥基苯甲酸≤0.1%4-羥基間苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他單個(gè)雜質(zhì)≤0.05%總雜≤0.2%熾灼殘?jiān)吻宥仍囼?yàn)氯化物硫酸鹽鐵重金屬易炭化物質(zhì)含量測(cè)定中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅦA電位滴定法≥99.5%≥99.5%≥99.5%

起始原料A檢驗(yàn)結(jié)果（主要項(xiàng)目）

檢驗(yàn)項(xiàng)目?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)201201201202外觀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末熔點(diǎn)158.0~161.0℃159.0~160.0℃158.5~159.5℃鑒別取本品水溶液，加三氯化鐵試液1滴，顯紫堇色。正反應(yīng)正反應(yīng)有關(guān)物質(zhì)4-羥基苯甲酸≤0.1%4-羥基間苯二甲酸≤0.05%苯酚≤0.02%其他單個(gè)雜質(zhì)≤0.05%總雜≤0.2%4-羥基苯甲酸：0.081%4-羥基間苯二甲酸：0.02%苯酚：0.01%其他單個(gè)雜質(zhì)：0.01%總雜：0.15%4-羥基苯甲酸：0.09%4-羥基間苯二甲酸：0.025%苯酚：0.01%其他單個(gè)雜質(zhì)：0.015%總雜：0.16%含量測(cè)定按無水物計(jì)算，含C7H6O3應(yīng)≥99.5%100.1%99.8%

實(shí)例3.某原料藥的合成工藝

(一)物料信息

分類序號(hào)名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)分子式使用步驟標(biāo)準(zhǔn)起始原料1

M1--------1內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商（生產(chǎn)商）略2M2---

-----3內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商（生產(chǎn)商）略103其他原料序號(hào)名稱供應(yīng)商分子式使用步驟標(biāo)準(zhǔn)3甲醇鈉CH3ONa1供貨商標(biāo)準(zhǔn)4濃鹽酸HCl3供貨商標(biāo)準(zhǔn)5碳酸氫鈉NaHCO32供貨商標(biāo)準(zhǔn)6氨水NN4OH3供貨商標(biāo)準(zhǔn)溶劑7純化水H2O2,3,4供貨商標(biāo)準(zhǔn)8二氯甲烷CH2Cl22供貨商標(biāo)準(zhǔn)9甲醇CH3OH1,3供貨商標(biāo)準(zhǔn)10丙酮C3H6O4供貨商標(biāo)準(zhǔn)(二)對(duì)主要起始原料M1

供應(yīng)商的要求

起始原料供應(yīng)商為:

XXX醫(yī)藥化工有限公司，對(duì)其生產(chǎn)資質(zhì)等進(jìn)行了考察，并與供應(yīng)商簽訂了長(zhǎng)期供貨合同，合同中注明供應(yīng)商必須按照約定的工藝生產(chǎn)出質(zhì)量符合現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的起始原料。要求對(duì)該原料質(zhì)量產(chǎn)生影響的工藝變更會(huì)及時(shí)通知我公司，以降低未來工藝變更可能對(duì)成品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)。要求供應(yīng)商提供了具體、詳細(xì)的合成工藝與過程控制的資料及該產(chǎn)品檢驗(yàn)方法。本公司對(duì)購(gòu)買的原料進(jìn)行了自檢，確定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其中的雜質(zhì)是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)和終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)分析。

104

(三)主要起始原料M1的制備工藝

1、工藝路線:略

2、工藝步驟:

此處撰寫具體的實(shí)驗(yàn)操作。略105

3、選擇M1作為起始原料的依據(jù)：（1）

M1是上市多年的藥物，化工原料及原料藥均易獲得；（2）

M1有CP、USP、EP等相關(guān)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)各工藝路線相關(guān)雜質(zhì)及相關(guān)控制策略較為完善，可有效保證其作為起始原料進(jìn)行本品原料藥合成工藝的穩(wěn)定性及雜質(zhì)的可控性。（3）相關(guān)的雜質(zhì)譜明確，根據(jù)合成路線可對(duì)起始原料的雜質(zhì)進(jìn)行充分研究，制定能夠準(zhǔn)確定量的方法。106（4）可以獲得M1相關(guān)雜質(zhì)、相關(guān)雜質(zhì)衍化雜質(zhì)，可較好的制定終產(chǎn)品的雜質(zhì)的控制策略。（5）為保證產(chǎn)品的安全性，遵循雜質(zhì)應(yīng)與原研企業(yè)雜質(zhì)一致性原則，故采用M1作為起始原料可參考原研企業(yè)專利文獻(xiàn),進(jìn)行本品原料藥的合成，以保證產(chǎn)品特性一致及可控性。107

(四)M1雜質(zhì)譜分析

（1）有機(jī)雜質(zhì)：

根據(jù)廠家提供的M1的合成路線,并結(jié)合USP、EP等標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的控制要求，對(duì)其潛在的工藝雜質(zhì)進(jìn)行研究:首先物料1和環(huán)己酮在甲醇鈉的存在下易發(fā)生縮合反應(yīng)，如物料1在反應(yīng)中有剩余，經(jīng)過后續(xù)的還原及甲基化反應(yīng)，可以得到雜質(zhì)a。反應(yīng)式如下：略108縮合產(chǎn)物中間體4分子中有一個(gè)叔醇結(jié)構(gòu)，在強(qiáng)酸性條件下不穩(wěn)定，容易發(fā)生消除反應(yīng)，脫去一分子的水生產(chǎn)環(huán)己烯的副產(chǎn)物，進(jìn)而發(fā)生還原、甲基化反應(yīng)得到雜質(zhì)d

----反應(yīng)式如下：略109中間體5在甲酸/甲醛體系下發(fā)生N甲基化反應(yīng)，在反應(yīng)過程中存在兩種情況：(1)中間體5有可能反應(yīng)不完全有殘留,即雜質(zhì)b；(2)甲基化時(shí)產(chǎn)生反應(yīng)不完全的中間態(tài)即單甲基化的副產(chǎn)物雜質(zhì)c---反應(yīng)式如下：略110成分名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)來源批檢驗(yàn)結(jié)果控制策略雜質(zhì)a-----副產(chǎn)物10.031%20.027%≤0.15%雜質(zhì)b-----中間體10.05%20.07%≤0.15%雜質(zhì)c-----單甲基化副產(chǎn)物1ND2ND≤0.15%雜質(zhì)d-----消除副產(chǎn)物1ND2ND≤0.15%其他對(duì)供應(yīng)商2批樣品檢測(cè)結(jié)果顯示，其他單個(gè)最大雜質(zhì)均小于0.1%，總雜質(zhì)≤1.0%其他單雜≤0.1%總雜質(zhì)≤1.0%殘留溶劑采用控制干燥失重≤0.1%無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)M(jìn)行控制，控制限度為≤0.1%111

M1的雜質(zhì)分析、檢測(cè)結(jié)果及控制（2）無機(jī)雜質(zhì)：一般性無機(jī)雜質(zhì)可通過熾灼殘?jiān)刂?，催化氫化中使用的鈀在反應(yīng)完畢后經(jīng)過濾除去，殘留幾率較小，經(jīng)分析研究在本品原料藥重金屬中控制，（3）殘留溶劑：反應(yīng)中所用到溶劑為甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯，毒性均較小，在本品原料藥中控制。112(五)M1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法檢查項(xiàng)目方法（編號(hào)）可接受限度性狀-00白色至類白色粉末熔點(diǎn)-01鑒別1)化學(xué)鑒別-022)氯化物-03干燥失重-04熾灼殘?jiān)?05有關(guān)物質(zhì)(HPLC)-06最大單雜

0.12%含量(滴定)-07≥95.0%113注:提供了有關(guān)物質(zhì),含量檢測(cè)具體的方法以及方法學(xué)驗(yàn)證的詳細(xì)資料.

原料名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)（分子式）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（中試用物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）使用步驟濃鹽酸HCl含量：36.0~38.0%色度/黑曾單位≤10灼燒殘?jiān)骸?.005%游離氯：≤0.0001%硫酸鹽：≤0.0002%亞硫酸鹽：≤0.0002%鐵：≤0.00005%銅：≤0.00001%砷：≤0.000005%錫：≤0.0002%鉛：≤0.00002%3碳酸氫鈉NaHCO3技術(shù)指標(biāo)符合GB/T640-1997含量≥99.5%pH值（/L,）≤8.6澄清度實(shí)驗(yàn)合格水不溶物≤0.01%氯化物≤0.002%硫酸鹽≤0.005%總氮量≤0.001%磷酸鹽及硅酸鹽≤0.005%鎂≤0.003%鉀≤0.01%鈣≤0.007%鐵≤0.001%重金屬≤0.001%2甲醇鈉NaOCH3技術(shù)指標(biāo)符合Q/CYDZ842-2008外觀無色至淡黃色粘稠液體甲醇鈉≤50%氫氧化鈉(NaOH)≤0.5%

碳酸鈉(Na2CO3)≤0.1%

水份(H2O)≤0.2%

甲醇>50%1114其它原料的質(zhì)量控制溶劑的質(zhì)量控制原料名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)（分子式）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（廠家）使用步驟N-甲基吡咯烷酮含量≥99.5%密度(20℃/g/mL)1.029~1.035水分≤0.05%折光率(nD20)1.469~1.471pH值(10%水溶液)7~103二氯甲烷CH2Cl2含量≥99.5%蒸發(fā)殘?jiān)?.002%水分≤0.05%酸度（H＋）≤0.03mmol/100g游離氯≤0.0001%鐵≤0.0001%2甲醇CH3OH含量≥99.5%與水混合實(shí)驗(yàn)合格不揮發(fā)物≤0.001%水分≤0.05%酸度（H＋）≤0.002%堿度（OH—）≤0.0001%醛與酮≤0.001%還原高錳酸鉀物質(zhì)合格硫酸實(shí)驗(yàn)合格1,3115溶劑控制

特別注意:如果起始原料為微生物發(fā)酵的產(chǎn)物，需提供----菌種來源的證明菌種分類鑒定菌種篩選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究發(fā)酵工藝提取工藝

-----等詳細(xì)的資料

實(shí)例4:嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯（MycophenolateMofetil）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物,由羅氏公司開發(fā)。用于預(yù)防急性器官排異反應(yīng)，治療同種異體腎移植后難治性排異反應(yīng)。還用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

合成工藝如下:

某菌株系從國(guó)內(nèi)----土壤中分離獲得，保藏在----集團(tuán)菌種保藏中心。通過培養(yǎng)特征和形態(tài)觀察等方面研究資料，判斷生產(chǎn)菌株為短密青霉（PenicilliumBervicompactum）。

附:菌種來源證明及分類鑒定報(bào)告（菌種編號(hào)：略）、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(附含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證的資料)、檢驗(yàn)報(bào)告及工藝驗(yàn)證資料(包括:傳代穩(wěn)定性研究等)送檢部門XXXX藥業(yè)菌種中心送檢時(shí)間略樣品名稱

--速凍管一支，--斜面一支鑒定負(fù)責(zé)人（簽字）鑒定操作人（簽字）XXXX集團(tuán)有限公司菌種鑒定保藏中心菌種鑒定報(bào)告實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篧CB

與

MCB

的鑒定比較材料與方法參照《常見細(xì)菌系統(tǒng)鑒定手冊(cè)》等書中的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。菌種編號(hào):

略培養(yǎng)特征：采用酵母麥芽精瓊脂、麥芽汁、查氏、無機(jī)鹽淀粉、甘油天冬素培養(yǎng)基5種培養(yǎng)基，28℃培養(yǎng)7-10天后，觀察菌落的生長(zhǎng)及色素情況。生理生化試驗(yàn)：除溫度實(shí)驗(yàn)外，均為28℃培養(yǎng)7-10天。碳源的利用：采用ISP9作為基礎(chǔ)培養(yǎng)基，各種碳源的終濃度均為1.0%。無機(jī)氮源的利用：采用ISP9作為基礎(chǔ)培養(yǎng)基，硝酸鉀和硫酸銨的濃度均為1.0%。降解試驗(yàn)和NaCl耐受實(shí)驗(yàn)采用基礎(chǔ)培養(yǎng)基為GYEA（pH6.0），各種降解物的濃度見表3.氧化酶和過氧化氫酶試驗(yàn)、pH試驗(yàn)和溫度試驗(yàn)均采用麥芽汁培養(yǎng)基。M.R、V-P和脲酶試驗(yàn)采用《常見細(xì)菌系統(tǒng)鑒定手冊(cè)》方法。28SrDNA（D1/D2間隔區(qū)）序列分析：收集YPD培養(yǎng)的新鮮菌體，采用蝸牛酶破壁方法提取總DNA模板，采用通用引物（D1/D1R，D1：5’-gcatatcaa

taa

gcggagga-3,D1R：5’-actctc

ttt

tca

aag

tgc

ttttc-3’）進(jìn)行28SrDNA基因D1/D2區(qū)域擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物經(jīng)瓊脂糖電解檢測(cè)后，直接進(jìn)行序列測(cè)定，PCR產(chǎn)物的純化與測(cè)序由上海生工生物工程技術(shù)有限公司進(jìn)行。所測(cè)的28SrDNA基因D1/D2區(qū)域序列經(jīng)校對(duì)后進(jìn)行BLAST2比較，以確定該兩菌株的同源性。培養(yǎng)基生長(zhǎng)情況基質(zhì)菌絲氣生菌絲可溶色素WCBMCBWCBMCBWCBMCBWCBMCB酵母麥芽精44灰色灰色青灰色青灰色淺黃色淺黃色麥芽汁瓊脂44灰色淺灰色灰色灰色無無查氏培養(yǎng)基32淺灰色淺灰色米白色米白色乳白色乳白色無機(jī)鹽淀粉32白色白色白色白色淺黃色淺黃色甘油天冬素22白色白色無無無無實(shí)驗(yàn)結(jié)果:表1菌株WCB與MCB在4種培養(yǎng)基上的培養(yǎng)特征碳源生長(zhǎng)情況碳源生長(zhǎng)情況無機(jī)氮源生長(zhǎng)情況WCBMCBWCBMCBWCBMCBD-葡萄糖44水楊苷33硫酸銨++D-棉子糖44D-乳糖22硝酸鉀++D-木糖44半乳糖22D-山梨醇44肌醇23D-阿拉伯糖44甘露醇33甘油12甘氨酸11麥芽糖33木聚糖22D-果糖44菊粉22D-蔗糖44鼠李糖33表2菌株WCB與MCB的碳源和氮源的利用情況降解物降解物結(jié)果降解物降解物結(jié)果濃度WCBMCB濃度WCBMCB腺嘌呤0.5%4，+4，+酪蛋白1.0%4，-4，-鳥嘌呤0.5%4，+4，+酪氨酸1.0%4，+4，+黃嘌呤0.4%4，-4，-Tween-401.0%4，+4，+次黃嘌呤0.4%4，+4，+Tween-801.0%4，+4，+表3菌株WCB與MCB的降解試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果WCBMCBWCBMCBWCBMCB明膠液化++牛奶胨化--纖維素利用++淀粉水解++硝酸鹽還原--氧化酶--牛奶凝固--硫化氫產(chǎn)生++過氧化氫酶++M.R.--V.P.++脲酶++表4菌株WCB與MCB主要的生理生化特征pH3.54.04.55.05.56.06.57.07.5生長(zhǎng)情況WCB333333210MCB333333210溫度(℃)714283745生長(zhǎng)情況WCB01344MCB01344表5菌株WCB與MCB生長(zhǎng)的pH試驗(yàn)表6菌株WCB與MCB生長(zhǎng)的溫度試驗(yàn)NaCl濃度1%4%7%10%13%生長(zhǎng)情況WCB43221MCB43221表7菌株WCB與MCB生長(zhǎng)的耐受性注：0，無生長(zhǎng)；1，生長(zhǎng)很弱；2，能生長(zhǎng)，有少量孢子；3，生長(zhǎng)良好，有大量孢子；4，生長(zhǎng)最好，有豐富孢子；+，陽(yáng)性；-，陰性。菌種鑒定結(jié)果通過菌株WCB與MCB的表觀和生理生化特征試驗(yàn)，以及28SrDNAD1/D2區(qū)域序列比對(duì)，發(fā)現(xiàn)菌株WCB與MCB無論是表觀特征還是基因水平上均無顯著差別。均為短密青霉（Penicilliumbrevicompactum）的菌株。

XXXXX集團(tuán)技術(shù)中心菌種鑒定保藏中心年月日

原料藥關(guān)注點(diǎn)之三:

關(guān)鍵步驟和中間體的確認(rèn)與質(zhì)控關(guān)鍵：必須被控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件/參數(shù)----ICHQ7A

關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響,微小的改變即可對(duì)后續(xù)反應(yīng)以及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。125受理技術(shù)要求：S2.6關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.6.1是否明確了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)2.6.2是否提供了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)2.6.3是否制定了全部中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)□是

□否☆□是

□否☆□全部提供□部分提供/未提供☆126Q11:生產(chǎn)工藝與開發(fā)-總則

原料藥工藝的研究方法傳統(tǒng)方法：定義工藝參數(shù)，產(chǎn)品的控制基于工藝的可重現(xiàn)性和測(cè)試結(jié)果符合預(yù)訂標(biāo)準(zhǔn)。提高的方法(質(zhì)量源于設(shè)計(jì):QbD)：運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理和更廣泛的科學(xué)知識(shí)來選擇工藝參數(shù)并制定CQA，設(shè)計(jì)空間（designspace),以及產(chǎn)品整個(gè)生命周期的控制策略。Q11:生產(chǎn)工藝與開發(fā)-總則

CQA-關(guān)鍵的質(zhì)量控制點(diǎn)原料藥CQA是能確保產(chǎn)品質(zhì)量的物理，化學(xué)，生物特性（如：雜質(zhì)，晶型等）。

確認(rèn)會(huì)對(duì)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的物料屬性及工藝參數(shù)的簡(jiǎn)述;CQA是在對(duì)產(chǎn)品和工藝的不斷深入理解基礎(chǔ)上逐步得到完善。原料藥關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟：

---有相變的步驟

---引起化學(xué)反應(yīng)的步驟

---改變溫度或pH值的步驟

---多批原料的混合及引起表面積、粒度、錐密度或均勻性變化的步驟

---除去關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟

---引入關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟關(guān)鍵工藝參數(shù):

包括:配料比、物料濃度、反應(yīng)溫度、pH值、壓力、反應(yīng)時(shí)間等該項(xiàng)資料的目的:是體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料，也是工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察的內(nèi)容。技術(shù)要求:

提供關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，簡(jiǎn)要說明關(guān)鍵步驟或參數(shù)的確定依據(jù)；列表說明中間體的質(zhì)控要求。關(guān)鍵中間體的關(guān)鍵項(xiàng)目應(yīng)提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。?關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)：可結(jié)合反應(yīng)機(jī)理、工藝特點(diǎn)及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度來簡(jiǎn)要說明確定依據(jù)，比如，不對(duì)稱合成步驟、無水操作步驟、精制和純化步驟等CDESFDA130常見問題未理解關(guān)鍵步驟的含義，羅列出了所有的工藝步驟。中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不全面（項(xiàng)目不全或未提供詳細(xì)的分析方法）、標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)不充分。重要質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法未提供驗(yàn)證資料。未提供標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)（尤其是試驗(yàn)依據(jù)）131

實(shí)例1.鹽酸米諾環(huán)素

綜合多篇文獻(xiàn)報(bào)道的工藝路線，并考慮成本、安全、環(huán)保等因素。申請(qǐng)人以鹽酸去甲金霉素為起始原料，依次經(jīng)過氫化脫氯、氫化脫氧、11α氯代、偶氮化、氫化及精制六步驟合成得到樣品。

132133鹽酸米諾環(huán)素合成路線：申請(qǐng)人提供了本品合成路線圖和簡(jiǎn)要操作步驟和主要原輔料的質(zhì)量規(guī)格。但未提供各合成工藝中關(guān)鍵工藝參數(shù)及確定的依據(jù)，難以充分確保產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制。合成工藝中中間體分別為XVⅢ、Ⅲ、XIV、XV。但未提供各關(guān)鍵中間體詳細(xì)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)限度確定的依據(jù)，無法說明對(duì)中間體的質(zhì)量控制，特別是缺少粗品或精制品的空間構(gòu)型、光學(xué)純度等的評(píng)價(jià)方法。134

實(shí)例2.奧沙利鉑

關(guān)鍵步驟及其關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍參見下表：工序控制項(xiàng)目關(guān)鍵工藝參數(shù)氨基化反應(yīng)溫度24℃保溫反應(yīng)析晶0℃析晶25～30分鐘水合、復(fù)分解水合反應(yīng)溫度48℃保溫反應(yīng)復(fù)分解反應(yīng)溫度24℃保溫反應(yīng)粗品精制析晶降至常溫后放入冰柜,

析晶30分鐘精品精制析晶夾套通鹽水析晶30分鐘135

中間體--第1步產(chǎn)物(順式-二氯-反式-1-1,2-環(huán)己

二胺鉑)的控制:No檢查規(guī)定01外觀黃色粉末02溶解度極微溶于水-乙腈（60:40）混合液中03鑒別供試品保溶液主峰留時(shí)間與對(duì)照品一致04水分≤0.5%05鉑含量49.00～51.50%06色譜純度≥95.0%關(guān)鍵步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍制訂依據(jù)步驟1加氫氧化鈉時(shí)的溫度<15℃加入過程溫度過高，有雜質(zhì)生成步驟2反應(yīng)溫度20-30℃溫度低反應(yīng)慢，溫度高容易生成雜質(zhì)，體系變黑水量加入反應(yīng)體系含水量不得超過AS-10.13摩爾當(dāng)量水量水分過多，大量原料剩余避光、氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)反應(yīng)、后處理過程見光反應(yīng)體系易變色，如果不氮?dú)獗Ｗo(hù)，氧化雜質(zhì)增長(zhǎng)137

關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定：

通過工藝優(yōu)化內(nèi)容的考察，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判定后，依據(jù)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響以及可控性等級(jí)，結(jié)合偏差發(fā)生的可能性，并經(jīng)過小試、小試放大以及工廠中試工藝驗(yàn)證，能夠達(dá)到質(zhì)量可控和連續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的要求。關(guān)鍵工藝步驟和控制參數(shù)均在工業(yè)化生產(chǎn)可控的范圍內(nèi)。最終制定關(guān)鍵工藝參數(shù)如下表:實(shí)例3.某原料藥實(shí)例4.某原料藥本公司已完成產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)對(duì)產(chǎn)品的理解，認(rèn)為其關(guān)鍵質(zhì)量屬性為：有關(guān)物質(zhì),包括對(duì)映異構(gòu)體含量。從中間體-1就引入手性中心。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，在后續(xù)工藝過程中不發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體在成品中有全面的控制。為了保證成品的質(zhì)量，對(duì)各步中間體進(jìn)行質(zhì)量控制，根據(jù)中間體的性質(zhì)，主要采用HPLC法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。138依據(jù)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響以及可控性等級(jí)，將步驟2、步驟5列為關(guān)鍵步驟。步驟2（氫化反應(yīng)）：中間體-2的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為有關(guān)物質(zhì)（中間態(tài)和過度氫化副產(chǎn)物）的含量，這兩個(gè)雜質(zhì)由于結(jié)構(gòu)相似，可以參與后續(xù)反應(yīng)，殘留到終產(chǎn)品中。因含量大，難以通過重結(jié)晶除去。參數(shù)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)顯示，氫氧化鈀的投料量和鹽酸的投料量對(duì)產(chǎn)物的有關(guān)物質(zhì)有顯著的影響，因此設(shè)置