第2章毒理學基本概念

1FOODTOXIOLOGY食品毒理學

FoodToxicology食品科技學院食品質(zhì)量與安全系2013-2014

第二章毒理學基本概念

(BasicToxicologyTerminology)FOODTOXIOLOGY掌握毒理學重要概念、劑量-反應關系掌握常用毒性指標及意義熟悉安全限值指標及意義了解劑量-反應曲線的轉(zhuǎn)換目的要求FOODTOXICOLOGY毒性、毒物和毒作用基本概念劑量-反應關系及曲線常用毒性指標及意義安全限期指標及意義主要內(nèi)容FOODTOXICOLOGY第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第二節(jié)劑量-反應關系第三節(jié)常見毒性參數(shù)第四節(jié)安全限值

毒物（toxicant/poison）

是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的外源性化學物質(zhì)。毒物是一個相對的概念，與非毒物之間并無絕對界限。一、毒物及其分類毒素（toxin）

是一種特殊毒物，由活的機體產(chǎn)生的，其化學結構尚不完全清楚。由植物產(chǎn)生的毒素稱為植物毒素（pytotoxin）；由動物產(chǎn)生的毒素成為動物毒素（zootoxin）；由細菌產(chǎn)生的毒素稱為細菌毒素（bacterialtoxin），存在于細菌細胞內(nèi)的毒素稱為內(nèi)毒素（endotoxin）；由細菌細胞合成后排出菌體的毒素稱為外毒素（exotoxin）；由某些霉菌產(chǎn)生的毒素稱為霉菌素（mycotoxin）凡通過叮咬或螯刺釋放的動物毒素稱為毒液(venom）。（一）按毒物的用途及分布范圍分類工業(yè)毒物環(huán)境污染物食品中有毒成分農(nóng)用化學物嗜好品（日用化學品）生物毒素醫(yī)用藥物軍事毒物放射性物質(zhì)（二）按化學結構和理化性質(zhì)分類按化學結構芳香胺鹵代碳氫化學物按理化性質(zhì)氣體液體粉塵等毒物的分類

可分為劇毒、高毒、低毒等（三）按毒性級別分類

可分為巰基抑制劑、高鐵蛋白形成劑等。（四）按毒作用的生理生化機制分類（五）按毒作用性質(zhì)和部位分類按毒物生物學效應致癌物致畸物致突變物等按毒作用主要部位肝毒物腎毒物神經(jīng)毒物等

是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。中毒(Poisoning)食物中毒（FoodPoisoning）指攝入了含有生物性、化學性有毒有害物質(zhì)的食品，或把有毒有害物質(zhì)當作食品攝入后所出現(xiàn)的非傳染性（不屬于傳染?。┘毙?、亞急性疾病。根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為：急性:

一次或24h內(nèi)多次

亞急性:小于或等于1個月

亞慢性:3個月左右

慢性:大于6個月

毒性（toxicity）是化學物質(zhì)能夠造成機體損害的能力。

毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的數(shù)量，則可對機體造成一定的損害；而毒性較低的物質(zhì)，需要較多的數(shù)量，才呈現(xiàn)毒性。二、毒性及其分級毒性1影響毒性的因素

指一種化學物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其它組織器官不具毒性作用。許多化學物具有選擇毒性。20世紀60年代，“反應停事件”藥物：沙立度胺，反應停；治療:妊娠嘔吐；時間:1957年上市；國家:德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強新藥臨床前藥物毒理學評價。選擇毒性（selectivetoxicity）2RS物種和細胞學差異不同生物或組織器官對化學毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異

（eg.小鼠對黃曲霉毒素B1的致癌性有一點的抵抗能力）3.不同組織器官對化學毒物親和力的差異（蓄積能力）

（eg.放射性131碘治療甲亢

）4.不同組織器官對化學毒物所致?lián)p害的修復能力的差異產(chǎn)生選擇毒性的原因：至今國際上尚無統(tǒng)一的毒性分級標準。我國化學物急性毒性分級有一些暫行標準或建議標準。參考WHO,FDA等。毒性分級3歸因危險度：是指人群或動物群接觸某因素而發(fā)生有害效應的可能頻率

危險性（risk）

也稱為危險度或風險度，是指在特定的接觸條件下終生接觸某環(huán)境因素引起個體或群體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾病或死亡）的預期頻率，具有統(tǒng)計學含義。三、危險性和安全性相對危險度:是指接觸組與對照組的危險度的比值。

危險度的決定因素

化學物的毒性大小與機體接觸的可能性大小與機體的接觸程度安全性（safety）

是指無危險或危險度,可為社會接受（即危險度可忽略），指在通常條件下接觸化學物對人體和人群健康不會引起有害作用。與危險性是一個相對的概念。

危害性（hazard）是指定性表示外源化學物對人或動物健康引起的有害作用。四、危害性

危害性和危險性的區(qū)別？毒作用（toxiceffect）又稱毒效應，是化學物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學損害，故又稱損傷作用或損害作用。

毒作用是化學物質(zhì)本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。四、毒作用及其分類毒作用1毒作用特點

動物機體接觸化學毒物以后，表現(xiàn)出各種功能障礙，應激能力下降，維持機體穩(wěn)態(tài)能力降低，對環(huán)境中的其它有害因素的敏感性增高。1、特異性指標：特異性、多樣性

如：亞硝酸鹽中毒癥狀2、死亡指標：簡單、易于觀察反應毒性作用的指標毒作用分類2速發(fā)或遲發(fā)性毒作用局部與全身毒作用可逆與不可逆毒作用高敏感性與高耐受性毒作用過敏性反應特異體質(zhì)反應

指機體接觸化學物質(zhì)后，中毒癥狀缺乏或雖有中毒癥狀但似已恢復，經(jīng)過一定時間間隔才表現(xiàn)出來的毒性作用。如CO和有機磷農(nóng)藥中毒遲發(fā)性毒作用

指化學毒物與機體接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應，

如氰化物中毒速發(fā)性毒作用按毒作用發(fā)生時間某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。如強酸和強堿的腐蝕作用局部毒性作用指化學物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達其他組織器官引起的毒作用。引起全身毒性的毒物并非能引起所有組織器官損害，僅限于靶器官。如CO引起全身性缺氧，甲基汞—腦（水俁病）全身毒性作用按毒作用發(fā)生部位指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。

機體接觸外源化學物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快?？赡娑咀饔弥竿Ｖ菇佑|毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進一步發(fā)展。高劑量、長時間接觸引起，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷。例如外源化學物引起的肝硬化、腫瘤等不可逆毒作用按機體損傷恢復情況指某一群體在接觸較低劑量的特定化學毒物后，當大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)中毒。高敏感性

與高敏感性相反，即接觸某一化學物的群體中有少數(shù)個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠高于其它個體所能耐受的劑量。高耐受性按機體對化學毒物敏感性是機體對外源性化學物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應。某些化學物可以作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結合成抗原，從而激發(fā)抗體產(chǎn)生，反復接觸該物質(zhì)后，可產(chǎn)生抗原抗體反應，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過敏癥狀。也稱為變態(tài)反應（allergicreaction）。

過敏原：引起這種過敏性反應的外源化學物質(zhì)。

過敏性反應過敏性與高敏感性的區(qū)別？高敏感性不是免疫反應，不需要預先接觸相同和類似的化學毒物，其中毒表現(xiàn)與高劑量時，該群體中其它個體的表現(xiàn)相同。過敏反應難以觀察到劑量-反應關系，低劑量下外源化學物即可引起過敏反應。30

指某些有先天性遺傳缺陷的個體對于某些外源化學物表現(xiàn)出的異常反應。缺乏擬膽堿酯酶：給予肌松劑丁二酰膽堿后，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛，甚至窒息高鐵血紅蛋白癥：對亞硝酸和高鐵血紅蛋白劑異常敏感，缺乏NADPH-高鐵血紅蛋白還原酶特異體質(zhì)反應

毒效應譜(spectrumoftoxiceffect)：是指機體接觸外源化學物后，由于化學物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機體多種變化。五、毒效應譜死亡臨床中毒亞臨床反應意義不明的生理、生化改變機體對外源化學物的負荷增加外源化學物對機體的毒效應譜表現(xiàn)靶器官（targetorgan）是指外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的組織器官。靶器官與儲存器官：靶器官不一定是毒物濃度最高的場所。毒作用的強弱，主要取決于毒物在靶器官中的濃度。許多化學物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應的化學物質(zhì)，其作用機制可能不同某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。

六、靶器官七、生物學標志（biologicalmarker)生物學標志：指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標。接觸生物學標志效應生物學標志易感生物學標志接觸標志（biomarkerofexposure)測定組織、體液或排泄物中吸收的外源性化學物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于暴露于外源性化學物的信息，用于人群可定量確定個體的暴露水平。36效應標志（biomarkerofeffect)測定機體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學方面的改變，可反應與不同劑量外源性化學物或其代謝物有關的對健康有害效應的信息

-鉛接觸者出現(xiàn)神經(jīng)傳導速度減慢，

-低濃度苯可改變紅細胞膜脂流動性等易感性標志（biomarkerofsusceptibility)

機體暴露于某種特定的外源化合物時，由于其先天遺傳性或后天獲得性缺陷而反映出其反應能力的一類生物標志物。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性、DNA修復酶缺陷、其他遺傳易感性素質(zhì)。是反映機體對外源性化學物的生物敏感性的指標生物學標志從暴露到健康效應的模式圖和與生物學標志的關系接觸標志效應標志暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應易感性標志生物學標志的意義：通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學標志并推廣到人體和人群研究，生物學標志可能成為評價外源化學物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應標志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應關系，和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標志可鑒定易感個體和易感人群，應在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。第二節(jié)劑量-反應關系第三節(jié)常見毒性參數(shù)第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第四節(jié)安全限值

劑量（dose）：是指給予機體的毒物量或機體接觸的毒物量，提及劑量的時候，必須說明接觸途徑。

一、劑量接觸劑量（exposuredose）：又稱外劑量，是指外源化學物與機體實際接觸的量，可以是單次接觸或某濃度一定時間的累積接觸

吸收劑量（absorbeddose）：又稱內(nèi)劑量，是指外源化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收進人體內(nèi)的劑量。

到達劑量（delivereddose）：又稱靶劑量（targetdose）或生物有效劑量（biologicallyeffectivedose），是指吸收后到達靶器官（如組織、細胞）的外源化學物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。描述毒作用的強度和發(fā)生率的情況。效應（effect)：表示一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的生物學變化。二、效應和反應量效應(gradedeffect):觀察結果屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。質(zhì)效應(quantaleffect):屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，只能以“有”或“無”、“異常”或“正?！钡扔嫈?shù)資料來表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。

在一定條件下量效應可以轉(zhuǎn)換成質(zhì)效應反應（response)：是指外源性化學物引起出現(xiàn)質(zhì)效應的個體數(shù)在群體中所占的比例。一般以百分率或比值表示。效應僅涉及個體，即一個人或動物；可以用一定計量單位來表示其強度。

反應則涉及群體，如一組動物或一群人；其強度用百分率或比值表示，如發(fā)病率、死亡率、腫瘤發(fā)生率。劑量-效應關系

表示化學毒物的劑量與個體或群體中發(fā)生的量效應強度之間的關系。劑量-反應關系

表示化學毒物的劑量與某一群體中質(zhì)效應的發(fā)生率之間的關系。三、劑量-反應關系（dose-responserelationship)毒理學研究的核心

以劑量為自變量，反應百分率為因變量在自然數(shù)坐標上作圖所得曲線。Ｓ形曲線（B線）直線型（C線）拋物線型（A線）

劑量-效應/反應曲線基本類型劑量-反應關系曲線1劑量-反應曲線的三種類型LD50是最敏感的毒性指標84%16%50%以S形曲線最常見，Ｓ形曲線分為對稱或非對稱兩種。S形曲線的中間部分，即反應率50%左右，斜率最大，劑量略有變動，反應即有較大增減。對稱S型曲線轉(zhuǎn)換：反應率變換為概率單位作縱坐標、劑量為橫坐標，即可變成直線不對稱S型曲線：反應率變換為概率單位作縱坐標、劑量變?yōu)閷?shù)劑量作橫坐標，即可變成直線劑量-反應曲線的轉(zhuǎn)換2劑量-反應曲線轉(zhuǎn)換圖

在毒理學研究中，斜率具有重要意義，因為LD50等只是引起50%反應率發(fā)生的一個點劑量，不能全面反應化學物的毒性特征。

斜率越大，急性毒性危險性越大。較低劑量時，斜率小的化學物危險性較大，而在較高劑量時，斜率大的化學物危險性較大。第二節(jié)劑量-反應關系第三節(jié)常見毒性參數(shù)第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第四節(jié)安全限值

絕對致死量或濃度（absolutelethaldose,LD100或LC100）：指化學物質(zhì)引起受試實驗對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。一、致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度（minimallethaldoseMLD，LD01或MLC，LC01）：指化學物質(zhì)引起受試實驗對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度（maximaltolerancedose,MTD，LD0或MTC，LC0）：指化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量或濃度。

半數(shù)致死劑量/濃度（medianlethaldose,LD50/LC50）：指化學物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量或濃度。

LD50最敏感、最穩(wěn)定，是評價外源化學物急性毒性最主要的參數(shù)。毒性大小與LD50呈反比。

LD50受多種因素影響。對于同一種化學物質(zhì)，不同種屬的動物敏感性不同。接觸途徑不同也可影響LD50的值。在表示LD50時，必須注明動物種屬、性別和接觸途徑。實驗室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實驗者操作技術的熟練程度等均可對LD50產(chǎn)生影響。LD50是與檢測技術有關的近似值。LD50的影響因素

最大無作用劑量(maximalno-effectlevel)即在一定時間內(nèi)，一種外來化學物按一定方式或途徑與機體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認識水平，用最靈敏的試驗方法和觀察指標，亦未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。

又可以稱為未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）二、閾劑量和最大無作用劑量

閾劑量或濃度

指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）或觀察到有害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）

急性閾劑量或濃度（Limac）：一次接觸，急性毒作用慢性閾劑量或濃度（Limch）：長期多次接觸，慢性毒作用

急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone,Zac)

為半數(shù)致劑量與急性閾值的比值，即

Zac=LD50/Limac意義：急性毒作用帶值越小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起急性毒性死亡的危險性大；反之，則說明引起急性毒性死亡的危險性小。三、毒作用帶（toxiceffectzone）慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone,Zch)

為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。即

Zch=Limac/Limch意義：Zch值大，說明Limac和Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大。

反之，則說明