帕金森病診斷進展

帕金森病診斷進展第一頁，共五十六頁，2022年，8月28日

帕金森病

帕金森?。≒D）是中老年人的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病年齡在40－70歲之間，50－60歲為發(fā)病高峰。據(jù)我國的一項統(tǒng)計，55歲以上人口發(fā)病率為1%。

第二頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病的歷史我國古代醫(yī)學的奠基之作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早已對震顫麻的癥狀有所描述。

我國唐代的著名醫(yī)學家孫思邈在《千金方》中也曾報道了一例震顫麻痹患者。第三頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四頁，共五十六頁，2022年，8月28日

【病因與分類】

臨床上將帕金森癥（Parkinsonism)分為四大類：原發(fā)性、繼發(fā)性、癥狀性和遺傳變性性。

第五頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病綜合征分類（1）原發(fā)性帕金森病(Primary)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動脈硬化）第六頁，共五十六頁，2022年，8月28日

繼發(fā)性帕金森病又稱帕金森綜合征，可由腦炎、錳、CO中毒、藥物及腦動脈硬化引起，藥物性帕金森綜合征常由抗精神病藥物、止吐藥、降血壓藥及部分鈣拮抗劑引起（見表）。

第七頁，共五十六頁，2022年，8月28日

表引起帕金森綜合征的藥物

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抗精神病藥止吐藥

吩噻嗪類滅吐靈

三氟桂嗪甲哌氟甲嗪

奮乃靜降血壓藥

氟奮乃靜利血平

丁酰苯類甲基多巴

氟哌啶醇鈣通道拮抗劑

達哌啶醇桂利嗪

硫雜蒽類氟桂利嗪

------------------------------------第八頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森癥分類（2）帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plussyndrome)進行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematrophy，MSA）紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigraldegeneration，SND）Shy-Drager綜合征（SDS）橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellaratrophy，OPCA）皮層基底節(jié)變性（Corticobasaldegeneration,CBD）彌散型露易小體?。―iffuseLewybodydisease,LBD）第九頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森癥分類（3）遺傳變性病(Hereditarydegenerativediseases)常顯小腦性共濟失調(diào)（如Machado-Joseph病）紋狀體紅核變性（Hallervorden-Spatzdisease)肝豆狀核變性亨廷頓?。℉untington’sdisease)線粒體病家族性帕金森病（FamilialParkinson’sdisease)常顯家族性-Synuclein帕金森病常隱家族性Parkin帕金森病其它第十頁，共五十六頁，2022年，8月28日

病因尚不清楚

1．腦老化本病主要發(fā)生于中年人，且隨增齡發(fā)病率增高，正常人每10年有13%的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡，當80%的神經(jīng)元死亡時就可出現(xiàn)PD癥狀。

第十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日

2．遺傳有報道15%的病人其家族成員至少有一人患有PD。發(fā)病的單卵雙生子一致率高于異卵雙生子，也有一部分家族性帕金森病呈常染色體顯性遺傳的報道，第十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日

近來發(fā)現(xiàn)細胞色素P4502D6基因、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶基因、乙酰轉(zhuǎn)移酶2基因等可能是PD的遺傳易感性基因，α-突觸核蛋白（α-synuclein）及Parkin基因突變可能與少數(shù)家族性PD的發(fā)病有關(guān)，提示遺傳具有一定作用。

第十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日

3．環(huán)境因素

大部分帕金森病患者為散發(fā)型，單用基因突變難以解釋。一般認為PD是多因素所致，遺傳可使患病的易感性增加，在老化及環(huán)境因素的共同作用下而起病。

第十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日

病因---流調(diào)結(jié)果

散發(fā)性PD---環(huán)境因素起重要作用。危險性增加的因素：住在農(nóng)村吃井水殺蟲劑木漿廠MPTP感染鋤草劑第十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日危險性減少的因素咖啡咖啡因吸煙第十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病的可能原因McNaughtKStPetal.AnnNeurol.2003;53(suppl3):S73-S86;OlanowCW,TattonWG.AnnuRevNeurosci.1999;22:123-124;Steece-CollierKetal.ProcNatlAcadSciUSA.2002;99:13972-13974.基因-突觸核蛋白ParkinUCH-L1易感基因環(huán)境因素殺蟲劑居住于農(nóng)村其他(?)

細胞凋亡

病理機制蛋白聚集線粒體功能障礙氧化應(yīng)激炎癥興奮性毒性UCH-L1=ubiquitinhydrolaseL1.老化第十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病臨床特征運動癥狀：運動緩慢、靜止性震顫、僵直、姿勢平衡障礙非運動癥狀。精神：抑郁，焦慮，認知，幻覺，淡漠，睡眠紊亂自主神經(jīng)：便秘，血壓偏低，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙。第十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病的病理生化改變選擇性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元喪失（50－70％）;紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）;與臨床癥狀的嚴重程度成正比;路易氏（Lewy）小體：含大量突觸核蛋白;膠質(zhì)細胞增生;進行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。

第十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病病理診斷標準：現(xiàn)時應(yīng)用的主要標準①多巴胺能神經(jīng)元減少(>50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細胞②在黑質(zhì)或藍斑中至少存在一個路易小體(在這些區(qū)域的3~4張病理切片，不重疊)③沒有能導(dǎo)致其他帕金森征的病理證據(jù)第二十頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病病理學的新觀點瑞典:ALPHONSEPROBSTNewindightintopathologyandNeurodegerationinParkinson’sdisease

傳統(tǒng)的觀點:黒質(zhì)致密帶(SNpc)–A9多巴胺能神經(jīng)元的減少,黒質(zhì)紋狀體通路變性DA神經(jīng)元起源于中腦黑質(zhì)A9和中腦大腦腳被蓋部腹側(cè)區(qū)A10黑質(zhì)（A9）—紋狀體通路：控制運動中腦邊緣系統(tǒng)（A10）：投射到杏仁核、隔核、扣帶回中腦皮層通路（A10）：投射到皮層顳葉與精神和行為有關(guān)多巴胺通路第二十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日新的觀點:PD是一個多系統(tǒng)的疾病,累及許多黒質(zhì)以外的系統(tǒng),如:中腦多巴胺神經(jīng)元(被蓋腹側(cè)A10區(qū))、去甲腎上腺能（籃斑，A6區(qū)），5－HT能（dorsalrephenucleus）,膽堿能神經(jīng)元（Meynert基底核）以及組織胺和神經(jīng)肽系統(tǒng)第二十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日臨床特征：運動遲緩肌僵直震顫姿勢反射障礙臨床特征：抑郁執(zhí)行功能障礙癡呆、精神癥狀黑質(zhì)—紋狀體通路中腦邊緣及皮質(zhì)通路第二十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日僵直型：投射到背側(cè)殼核的SNpc腹外側(cè)部的多巴胺能神經(jīng)元嚴重變性震顫型：SNpc的多巴胺神經(jīng)元的總數(shù)變性較少，而其中間部的神經(jīng)元變性相對嚴重，并在A-8區(qū)的多巴胺神經(jīng)元受損（該部分在僵直型中通常正常）臨床類型與病損部位的關(guān)系第二十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森?。阂环N多系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病

荷蘭的Erikch.wolters許多回顧性研究表明:PD患者在確診為PD之前3－5年，就有一些非運動的健康問題，如：便秘52％尿頻、尿失禁22％吞咽困難5％直立性頭暈5％感覺異常、麻木、疼痛，痙攣40％睡眠障礙27％第16屆國際帕金森病與相關(guān)疾病會議,2006,東京第二十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日HeikoBraak的新觀點PD是一種在腦內(nèi)形成LEWY體和LEWY神經(jīng)突的多系統(tǒng)突觸蛋白?。⊿ynucleinopathy)，始于延髓逐漸依次進展到橋腦、中腦、最后到間腦和皮層，損害邊緣系統(tǒng)、內(nèi)臟運動系統(tǒng)和感覺運動系統(tǒng)。第二十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日Braak臨床分期（2003）前運動障礙期：stage1&II

stage1：(IX,X運動神經(jīng)背核)嗅覺；

stageII：(延髓)睡眠，頭痛，運動減少，情感；

stageIII：(橋腦被蓋)體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；運動障礙期：(致密部)stageIVstageIV：四主癥；運動－精神障礙期：stageV&VI

stageV：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；

stageVI：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀第二十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日第二十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日診斷步驟

1.詳盡的病史

起病，癥狀的類型，分布，發(fā)展速度，誘因（包括用藥史），既往的檢查，對抗PD藥物的反應(yīng)。

2.體格檢查

內(nèi)科，

神經(jīng)精神。第二十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日3.輔助檢查實驗室檢查目的是鑒別診斷：常規(guī)的實驗室檢查均在正常范圍內(nèi)。腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸和5－羥色胺代謝產(chǎn)物5－羥吲哚醋酸含量降低。應(yīng)用帕金森病的生物學標志進行診斷，意義有限：嗅覺功能測試,基因檢查。第三十頁，共五十六頁，2022年，8月28日嗅覺與帕金森病荷蘭Berends報道:幾乎所有帕金森病患者早期均有嗅覺減退的出現(xiàn),而且隨著病情的發(fā)展,嗅覺障礙愈發(fā)嚴重.因此,他認為嗅覺損害在帕金森病的早期診斷中有重要意義.加拿大Smithones等比較了80例ET與96例PD患者的嗅覺功能,結(jié)果顯示:PD組嗅覺障礙遠高于對照組,而ET組和對照組相近.第16屆國際帕金森病與相關(guān)疾病會議,2006,東京第三十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日第三十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日第三十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)影像學檢查

MRI檢查對PD無幫助，但可作為鑒別診斷。PET、SPECT功能顯像：突觸前黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元顯像、DA轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）顯像、DA能神經(jīng)元突觸后D2受體顯像。早期PD患者D2受體上調(diào)或正常，而PSP、MSA患者的D2受體下降。

第三十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日MarekKetal.Science.2000;289:409-411.第三十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日健康被試

Hoehn-Yahr1級PD患者

功能成像：健康對照vs帕金森病CourtesyofKLMarek.第三十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日第三十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日第三十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日第三十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日經(jīng)顱超聲(TCS)用于PD的早期和鑒別診斷TCS可以監(jiān)測到黒質(zhì)區(qū)增高的鐵水平和降低的神經(jīng)黑色素水平。TCS在90%的PD患者的黒質(zhì)區(qū)可見到其增強的回聲信號,在非典型或帕金森綜合癥中很少見到。TCS回聲信號的增強在健康人群出現(xiàn)是黒質(zhì)紋狀體易于損傷的生物信號。TCS是錐體外系疾病的生物標志?；芈暩咝盘栍兄赑D早期診斷和鑒別診斷。原發(fā)性肌張力障礙回聲高信號常見于豆狀核,亨廷頓在尾狀核。

第16屆國際帕金森病與相關(guān)疾病會議，2006，東京德國tubingen大學BergDaniela教授：第四十頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日

【診斷】

一、診斷帕金森病生前診斷目前主要依賴臨床。第四十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森病的UK腦庫診斷標準UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria第四十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日步驟Ⅰ：帕金森癥的診斷

運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復(fù)性動作的運動速度及幅度均降低。至少符合下述一項：

A.肌肉強直B.靜止性震顫（4－6Hz）C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）第四十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準

反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀反復(fù)的腦損傷史確切的腦炎病史有眼球運動障礙在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物1個以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解第四十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準（續(xù)）

發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側(cè)受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski+）CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細胞有特異性毒性第四十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標準確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上：單側(cè)起病靜止性震顫疾病逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100％）應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）第四十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森綜合征的診斷準確性研究

德國腦庫臨床病理研究結(jié)果

德國Roeber教授：

病理診斷臨床診斷帕金森?。?5例）帕金森?。?2例）多系統(tǒng)萎縮（3例）多系統(tǒng)萎縮（20例）多系統(tǒng)萎縮（13例）帕金森綜合癥？（2例）

PSP（1例）帕金森?。?例）第四十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森綜合征的診斷準確性研究

德國腦庫臨床病理研究結(jié)果

病理診斷臨床診斷

PSP（20例）PSP（12例）帕金森?。?例）帕金森病綜合癥？（2例）血管性帕金森病綜合征（1）皮質(zhì)基底節(jié)變性（6例）皮質(zhì)基底節(jié)變性（3例）帕金森病綜合癥？（2例）

PSP（1例）

第16屆國際帕金森病與相關(guān)疾病會議,2006,東京第五十頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森綜合征的診斷準確性研究

德國腦庫臨床病理研究結(jié)果病理診斷臨床診斷

血管性帕金森病綜合征（2）帕金森病（1例）皮質(zhì)基底節(jié)變性（1例）

FTLD（1例）皮質(zhì)基底節(jié)變性（1例）

第五十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日帕金森綜合征的診斷準確性研究

德國腦庫臨床病理研究結(jié)果病理診斷臨床診斷

運動神經(jīng)元病MSA(1)

神經(jīng)纖維?。?例）PSP(1例）(Neurofilamentopathy)