醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答

B淋巴細胞介導的特異性免疫應答

第十三章nhimmun@163.com主講人：陸春雪南華大學醫(yī)學免疫學教研室一、B細胞對TD抗原的識別（一）B細胞經由BCR識別抗原第一節(jié)B細胞對TD抗原的免疫應答B(yǎng)CR功能：

B細胞作為抗體產生細胞，其BCR特異性結合抗原，為B細胞活化的第一信號；B細胞作為APC，其BCR特異性結合抗原，B細胞將加工處理的pMHC提呈給Th細胞使其活化，表達CD40L，與B細胞的CD40結合，提供B細胞的活化第二信號(協同刺激信號)BCR對抗原的識別特點：（1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2）可特異性識別完整抗原的天然構象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構象；（3）識別的抗原無需經APC的加工和處理，也無MHC限制性。二、B細胞活化需要的信號

B細胞活化需雙信號*

BCR直接識別抗原，由Igα和Igβ傳遞特異性識別信號(活化信號1)

*

多種粘附分子對作為活化信號2（CD40-CD40L）*CD19/CD21/CD81輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提高（一）B細胞活化的第一信號1、第一活化信號由Igα/Igβ傳入胞內

1．受體交聯→膜表面BCR位置及構象改變*Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化

*ITAM中的酪氨酸磷酸化

*募集活化Syk（類似ZAP-70）

BCR

復合物2、胞內信號轉導途徑（同TCR）

*磷酯酶C-γ(PLC-γ)途徑

*絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑3、激活轉錄因子(NF-κB、AP-1和NFAT等)的表達參與并調控B細胞激活、增殖相關基因的表達9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:54:05PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32、B細胞活化共受體的作用CD19/CD21/CD81以非共價鍵組成B細胞活化輔助受體作用：增強信號1的轉導；增強B細胞對Ag刺激的敏感性100～1000倍CD19/CD21/CD81復合物（二）B細胞活化的第二信號多種黏附分子對其中最重要的是CD40/CD40L注：靜息T細胞不表達CD40L，活化T細胞迅速表達CD40L（三）細胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-21（四）T、B細胞相互作用一方面：

B細胞作為APC活化T細胞；另一方面：

活化T細胞可提供B細胞活化必需的第二信號，并分泌多種CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）協助B細胞進一步活化、增殖、分化。三、B細胞的增殖和終末分化（一）Th對B細胞的輔助方式：TD抗原誘導的B細胞免疫應答必須有Th細胞參與Th細胞為B細胞的活化提供第二活化信號三、B細胞的增殖和終末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B細胞分化的抗原依賴期B細胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期Th與B細胞直接接觸、Th2和Tfh釋放細胞因子，促進B細胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-γ；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促進B細胞增殖、分化。（主要為分泌的CKs輔助B細胞活化）Th輔助B細胞的部位：外周淋巴器官的T細胞區(qū)、生發(fā)中心（二）B細胞增殖形成生化中心：Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制────────────────────────

TD-Ag↓被APC捕獲（抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面）↓遷至T細胞區(qū)↓↓特異性B細胞BCR識別特異性T細胞TCR識別抗原構象決定基APC表面的肽/MHC-II↓↓T細胞與B細胞直接接觸并輔助B細胞激活────────────────────────TfhFDC濾泡樹突狀細胞（follicularDC,FDC)非骨髓來源，不表達MHCII類分子，高表達Fc受體和補體受體（CR）作用：捕獲濃縮聚集抗原-----》B細胞識別結合濾泡輔助T細胞（follicularhelperTcell,Tfh)CD4+,產生IL-21和少量IL-4,IFN-Y作用：促進B細胞分化為漿細胞、產生抗體和Ig類別轉換。三、B細胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，對BCR作修正，稱為受體修正(receptorrevision)。以此消除自身應答性B細胞。2、體細胞高頻突變(somatichypermutation):

次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞在每次分裂中，其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對發(fā)生突變，突變頻率遠高于其它已知體細胞（約為10-10bp）。體細胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后，且只發(fā)生在成熟B細胞重排過的V基因上，它是造成BCR或抗體多樣性的機制之一。這種突變多為點突變且并非完全隨機。即：只有那些表達高親和力抗原受體的B細胞，才能有效地結合抗原，并在抗原特異的Th輔助下增殖，產生高親和力的抗體。3、Ig親和力成熟（affinitymaturation）

4、Ig類別轉換（classswitching)B細胞在IgV基因重排完成后，其子代B細胞均表達同一個IgV基因；但IgC基因的表達，在子代B細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的?？勺儏^(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化的過程就稱為Ig類別轉換.很多情況下B細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；活化B細胞：體積增大，mIgD消失（靜息B細胞同時表達mIgM和mIgD）；表達IL-2、4、5等新的細胞因子受體。增殖中的B細胞又表達IL-6、IL-10和IFN-γ等細胞因子受體。漿細胞的形成漿細胞:抗體形成細胞(antibodyformingcell,AFC)不表達BCR和MHCII類分子作用：分泌特異性抗體記憶B細胞的產生

記憶B細胞（memoryBcell,Bm)作用：參與再次應答（四）B細胞的終末分化TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原B細胞表位

B/Th間協同刺激分子作用

Th細胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B細胞活化、增殖、分化記憶Bcell漿細胞IgM、IgG類抗體活化信號1活化信號2B細胞對TD抗原的初次應答B(yǎng)細胞對TD抗原的再次應答TD抗原記憶BcellBcell充當APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細胞因子活化信號1活化信號2活化信號1活化信號2Th2細胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復合物細胞因子記憶Bcell漿細胞IgG、A、E類抗體記憶B細胞活化、增殖、分化Tfh細胞活化第二節(jié)B細胞對TI抗原的免疫應答TI抗原分為TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被稱為B細胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導B細胞增殖、分化。低濃度可特異性地與BCR結合TI-2抗原為細菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細胞，應答的細胞主要是B1細胞(一）B細胞對TI-1Ag的應答TI-1Ag既與BCR結合，也與絲裂原受體結合B細胞是否成熟均可被激活，產生低親和力IgM型抗體無需Th細胞輔助無Ig類別轉換、抗體親和力成熟及記憶B細胞形成(二）B細胞對TI-2Ag的應答TI-2Ag多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復表位。適宜的mIg廣泛交聯激活成熟B細胞，且主要是B1細胞T細胞分泌細胞因子有增強B1細胞免疫應答作用有Ig類別轉換，可產生IgM、IgG抗體.第三節(jié)體液免疫應答的一般規(guī)律一、初次應答：初次用適量Ag免疫動物，需經一定潛伏期才會在血中出現Ab，其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現象稱初次應答。潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。對數期：抗體量呈指數增長。平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降?？贵w產生的四個階段潛伏期對數生長期平臺期下降期二、再次應答（二次應答，免疫記憶）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時，抗體出現的潛伏期較初次應答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該現象稱再次應答。再次應答與初次應答的不同之處(p117)：潛伏期短：大約為初次應答的一半；抗體濃度增加快；到達平臺期快，平臺高、時間長；抗體維持時間長，下降期持久（抗體可持續(xù)存在數月或數年）；誘發(fā)二次應答所需抗原量較少；產生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高，且較均一（初次應答主要為低親和力IgM)。再次應答需用相同抗原再次刺激初次應答和再次應答示意圖再次應答發(fā)生的條件TD-AgBm的存在臨床應用：*死疫苗、類毒素等多次接種*制備免疫血清（多次免疫）第四節(jié)B細胞介導的體液免疫應答效應效應分子：特異性抗體正常應答效應：1.中和作用2.激活補體作用3.調理作用4.ADCC5.局部黏膜抗感染6.分泌細胞因子參與免疫調節(jié)病理性免疫應答：1.超敏反應；2.自身免疫性疾?。?.促腫瘤生長思考題1、概念：Ig同種型轉換、Ig/Ab親和力成熟、抗原受體修正、初次應答、再次應答2、B細胞對TD-Ag和TI-Ag免疫應答的異同/特點？3、試述抗體產生的一般規(guī)律及其臨床應用4、B細胞活化的信號1和信號2是什么？5、Th輔助B細胞免疫應答的方式？9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:05PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。***03-2月-23謝謝大家9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:05PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03Fe