電離輻射免疫效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

第三節(jié)

電離輻射免疫效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

一、電離輻射影響免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)二、免疫細(xì)胞間在電離輻射免疫效應(yīng)中的作用三、整體調(diào)節(jié)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用1一、電離輻射影響免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)

不同劑量電離輻射，免疫細(xì)胞表面分子、細(xì)胞因子、信號(hào)分子發(fā)生明顯變化

（一）免疫細(xì)胞表面分子，surfacemolecule

胸腺細(xì)胞CD28：0.075Gy照射，4h開(kāi)始↑，48h達(dá)峰值

2Gy，4h開(kāi)始↓，72h達(dá)低谷

CTLA-4：CD28反向調(diào)節(jié)因子，變化與其相反脾臟細(xì)胞CD28：與胸腺類(lèi)似

（二）細(xì)胞因子

1.對(duì)電離輻射反應(yīng)以分泌增多為主的細(xì)胞因子

IL-1、IL-12、IL-18、TNF

主要由APC（antigen-presentingcell）分泌對(duì)電離輻射反應(yīng)，以分泌增強(qiáng)為主（圖7.15）2

圖7.15小鼠全身照射后4種細(xì)胞因子分泌的劑量效應(yīng)曲線縱坐標(biāo)為各細(xì)胞因子分泌量，橫坐標(biāo)為全身照射劑量(Gy)

左上：IL-1(U/ml),右上：TNF(U/ml)

左下：IL-12(pg/ml),右下：IL-18(pg/ml)32.對(duì)高劑量和低劑量電離輻射反應(yīng)不同的細(xì)胞因子

表7.5胸腺和脾細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的電離輻射效應(yīng)

細(xì)胞種類(lèi)/0.075Gy2Gy細(xì)胞因子起始時(shí)間峰值/低谷起始時(shí)間峰值/低谷胸腺細(xì)胞

IFNγ4h175.4(8h)*24h31.7(48h)*IL-424h77.6(24h)24h123.9(24h)脾細(xì)胞

IFNγ4h243.4(4h)**24h43.0(48h)**IL-224h172.3(24h)*24h48.6(24h)*IL-102h39.4(16h)*2h155.5(16h)*注：表內(nèi)數(shù)值均為對(duì)照的％，與對(duì)照比較

上表細(xì)胞因子的變化有利于TH細(xì)胞向TH1細(xì)胞分化G-CSF，4Gy↑全身照射，脾細(xì)胞分泌顯著抑制

0.025~0.25Gy，胸腺細(xì)胞分泌↑；0.075~0.1Gy，G-CSF受體數(shù)↑；0.075Gy，48h，CFU-GM和BFU-E↑，伴有CSF↑4（三）信號(hào)分子

1.磷脂酰肌醇途徑

T細(xì)胞激活，

ZAP70使LAT磷酸化→PLCγ磷酸化→

產(chǎn)生IP3和DAG→Ca2+↑、PKC激活

→促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄→T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，發(fā)揮其效應(yīng)

小鼠低劑量全身照射，PKCα、β1、β2

↑，高劑量↓

2.MAPK相關(guān)途徑

T細(xì)胞激活，DAG↑→RASGRP激活RAS→MAPK系統(tǒng)→啟動(dòng)T細(xì)胞效應(yīng)

0.075Gy體外照射巨噬細(xì)胞，p38MAPK表達(dá)↑

高劑量輻射，這一通路的信號(hào)遭到破壞53.PDE7/cAMP/PKA途徑

T細(xì)胞激活，CD3/CD28激活

→PDE7表達(dá)↑→

cAMP↓→PKA表達(dá)↓→轉(zhuǎn)錄因子活化（NF-κB核轉(zhuǎn)位）↑→IL-2、IFNγ等轉(zhuǎn)錄↑→

淋巴細(xì)胞激活、增殖

0.075Gy全身照射小鼠，

胸腺細(xì)胞CD3/CD28表達(dá)↑，cAMP↓，PKA↓，

cGMP↑，PGE2活性↓，NF-κB核轉(zhuǎn)位↑，

IL-2、IFNγ基因轉(zhuǎn)錄↑、蛋白分泌↑，淋巴細(xì)胞激活、增殖

2Gy照射，引起信號(hào)通路的反向變化

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圖7.17免疫反應(yīng)中細(xì)胞間協(xié)調(diào)示意圖二、免疫細(xì)胞間反應(yīng)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用7圖7.19

全身照射后淋巴細(xì)胞信號(hào)通路的變化示意圖內(nèi)各縮寫(xiě)詞旁的箭頭方向表示升降，實(shí)線代表低劑量效應(yīng)，虛線代表高劑量效應(yīng)

8三、整體調(diào)節(jié)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用

大劑量，HPA,hypothalamic-pituitary-adrenocorticalaxis↑

腎上腺皮質(zhì)功能↑，呈劑量依賴性腎上腺分泌皮質(zhì)類(lèi)固醇↑血漿皮質(zhì)酮及其游離部分↑淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)↑免疫功能抑制

低劑量，HPA↓，pomc基因轉(zhuǎn)錄水平↓，血清ACTH、皮質(zhì)酮↓淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)↓促進(jìn)松果腺的細(xì)胞周期進(jìn)程，cAMP↑，褪黑素分泌↑胸腺和脾淋巴細(xì)胞對(duì)低濃度兒茶酚胺和皮質(zhì)激素等反應(yīng)性明顯↑免疫功能興奮9

第九章

第六節(jié)

電離輻射損傷的感染并發(fā)癥

一、內(nèi)源性感染

二、外源性感染

三、感染并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:28:56PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3輻射感染并發(fā)癥radiationinfectivecomplication大劑量全身照射造血、免疫功能障礙、組織通透性增高，對(duì)微生物抵抗力極度減弱

是急性放射病極期的主要問(wèn)題，死亡的重要原因12一、內(nèi)源性感染也稱自身感染，autoinfection

急性放射損傷，機(jī)體防御功能顯著削弱對(duì)正常寄生于體內(nèi)的條件致病菌抵抗力降低,

敏感性增高

全身照射引起局部感染皮膚、口腔、呼吸道、消化道反應(yīng)異常：損害性成分加劇，防御性成分減弱，表現(xiàn)水腫、壞死、出血嚴(yán)重，

WBC游出、組織增生反應(yīng)缺乏

乏細(xì)胞炎癥或壞死出血性炎癥

13全身感染局部的屏障和局限作用減弱，細(xì)菌蔓延，進(jìn)入血行

早期：革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，起源于呼吸道、口腔一過(guò)性感染

極期：敗血癥，濃毒血癥（出現(xiàn)濃毒病灶）

較晚期：革蘭陰性細(xì)菌（起源于腸道）

整個(gè)病程不同細(xì)菌交替感染細(xì)菌向組織和血液入侵的時(shí)間，因動(dòng)物種類(lèi)和照射劑量而不同14

骨髓型急性放射病的內(nèi)源性感染過(guò)程

根據(jù)細(xì)菌侵入和擴(kuò)散的途徑四個(gè)時(shí)期①無(wú)菌期，照射后最初階段②局部蔓延期，極期的前階段③防御功能代償期，菌血癥期，極期④防御功能代償不全期，死亡前的階段15各種動(dòng)物內(nèi)源性感染過(guò)程大體一致，但機(jī)體狀態(tài)、照射劑量不同，感染程度不同放射損傷的的內(nèi)源性感染過(guò)程發(fā)展規(guī)律（圖7.22）

亞致死、致死劑量隨劑量增加，菌血癥發(fā)生率增多發(fā)生時(shí)間提前，嚴(yán)重程度加重

超致死劑量，腦型、腸型放射病，死亡較早，并發(fā)感染尚未發(fā)展

低劑量慢性作用，可并發(fā)內(nèi)源性感染內(nèi)源性感染是骨髓型放射病典型表現(xiàn)之一

16圖7.22大鼠受600R全身照射后不同時(shí)期組織內(nèi)細(xì)菌數(shù)量的動(dòng)態(tài)變化1.腸系膜淋巴結(jié)；2.脾臟；3.血液

17二、外源性感染

各種病原微生物經(jīng)不同途徑傳至宿主敏感性增加，潛伏期縮短，病情嚴(yán)重1.機(jī)體對(duì)感染的敏感性①受照機(jī)體對(duì)病原微生物敏感性增加亞致死劑量：對(duì)溶血性鏈球菌（5

倍）、沙門(mén)菌（數(shù)百倍）易感性↑低劑量持續(xù)照射，易感性↑宿主免疫反應(yīng)性降低18②通常不喪失對(duì)感染的種屬抵抗力對(duì)非該種動(dòng)物所特有的傳染仍保持抵抗力不能消除一些動(dòng)物對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗性③對(duì)許多種病毒的感受性增高細(xì)胞免疫反應(yīng)病毒性疾病，輻射減輕疾病小鼠淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎為病毒引起的自身免疫性疾?、軐?duì)不同感染的敏感性增高出現(xiàn)的時(shí)間不同一類(lèi)是照射后立即或當(dāng)天感染顯示敏感性增高，感染過(guò)程發(fā)展較慢另類(lèi)是照后若干天顯示敏感性增高，感染過(guò)程發(fā)展較快192.感染過(guò)程的特點(diǎn)①感染量顯著減少正常小鼠，腹腔注射傷寒桿菌LD50

3200萬(wàn)菌株；400R，550萬(wàn)株②潛伏期縮短和病程加重機(jī)體防御功能降低，致病微生物進(jìn)入機(jī)體繁殖，組織破壞加劇、加速，感染加重

小鼠受X射線照射后感染流感病毒死亡率的變化（圖7.23）

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圖7.23

小數(shù)受X射線照射后感染流感病毒死亡率的變化21③機(jī)體反應(yīng)異常免疫功能抑制，感染加重，失去原有的特征

●局部炎灶異常，乏細(xì)胞、壞死和出血特點(diǎn)防御成分減弱，損害成分加重，全身感染

●白細(xì)胞反應(yīng)異常，可能減少（圖7.24）●熱型異常，可不顯現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，或體溫下降●皮膚變態(tài)反應(yīng)異常，一些反應(yīng)特異性消失未受感染的機(jī)體對(duì)相應(yīng)的抗原出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，可能與自身變態(tài)反應(yīng)有關(guān)（表7.10）22圖7.24豚鼠感染氣性壞疽后白細(xì)胞數(shù)的變化

1.照射對(duì)照；2.感染對(duì)照；3.

照射及感染23

表7.10兩組豚鼠的非特異性皮膚變態(tài)反應(yīng)（%）照射量，已免疫動(dòng)物未免疫動(dòng)物

R照后