風(fēng)險評估工具的介紹及實(shí)際應(yīng)用

風(fēng)險評估工具的介紹

及實(shí)際應(yīng)用林淑杰黑龍江省七臺河制藥廠jie898@2013年4月19日提綱一、2010版GMP對質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念三、介紹質(zhì)量風(fēng)險管理的基本工具四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例五、總結(jié)一、2010版GMP基本要求2010版GMP第二章第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理新增條款第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。三個問題：1、應(yīng)用的范圍：質(zhì)量風(fēng)險管理涉及產(chǎn)品的整個生命周期；2、采用的方式：前瞻或回顧的方式。3、質(zhì)量風(fēng)險管理的定義：質(zhì)量風(fēng)險管理是質(zhì)量方針、程序及規(guī)范在評估、控制、溝通和審核風(fēng)險時的系統(tǒng)應(yīng)用。一、2010版GMP基本要求藥品生命周期中的風(fēng)險管理臨床前生產(chǎn)和銷售研究臨床GCP—安全、有效GCP—安全、有效GMP—質(zhì)量GSP—質(zhì)量GLP—安全一、2010版GMP基本要求新增條款第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。1、質(zhì)量風(fēng)險管理評估基礎(chǔ)：對質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)該基于科學(xué)性和經(jīng)驗(yàn)；2、質(zhì)量風(fēng)險管理評估目的：保證產(chǎn)品質(zhì)量，保護(hù)使用者的健康。3、質(zhì)量風(fēng)險管理的特點(diǎn)很重要，但識別、分析和評價很困難且不精確，相對于獲得精確的答案，全面的考量，選用足夠知識和判斷力的人員進(jìn)行有效的管理主要風(fēng)險更為重要。一、2010版GMP基本要求新增條款第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。風(fēng)險管理的應(yīng)用有三個層次的應(yīng)用：—第一層次：理念—第二層次：系統(tǒng)—第三層次：工具與方法質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用范圍廣，可以貫穿于質(zhì)量和生產(chǎn)的各個方面，包含多種方法和適應(yīng)性。質(zhì)量風(fēng)險管理方法的應(yīng)用，針對不同的風(fēng)險所用的方法和文件可以有所不同。投入與質(zhì)量風(fēng)險相適應(yīng)。國標(biāo)：風(fēng)險管理原則與實(shí)施指南GB/T24353－2009二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念2005年，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(1CH)發(fā)布ICHQ9(QualityRiskManagement(質(zhì)量風(fēng)險管理)》，正式確定了風(fēng)險管理的概念，指導(dǎo)制藥企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險管理。2006年5月，美國FDA發(fā)布關(guān)于ICHQ9的工業(yè)指南；2008年3月，歐盟正式將ICHQ9納入GMP認(rèn)證體系。－2010版中國GMP也引入了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念在ICHQ9中，風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。主要包括：風(fēng)險評估(RiskAssessment)、風(fēng)險控制(RiskContr01)和風(fēng)險回顧(R(RiskReview)。風(fēng)險評估是風(fēng)險管理過程的第一步．一般包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價三部分：風(fēng)險控制包括風(fēng)險降低和接受風(fēng)險兩個部分；風(fēng)險回顧是指通過一段時間的運(yùn)行，對整個系統(tǒng)的風(fēng)險進(jìn)行審核。二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念在新版GMP中，國家食品藥品監(jiān)督管理局加入了風(fēng)險管理的內(nèi)容，要求企業(yè)“對藥品整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通、審核”，“并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)”。風(fēng)險管理已經(jīng)勢在必行。并將其逐步應(yīng)用在藥品的整個生命周期內(nèi)，包括藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售放行、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)。二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念1、國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用風(fēng)險管理現(xiàn)狀1.1、企業(yè)缺乏風(fēng)險意識目前國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)對風(fēng)險的管理多數(shù)停留在通過直覺和經(jīng)驗(yàn)定性分析上。部分企業(yè)建立了專門的風(fēng)險管理程序，但這些程序多束之高閣，停留在理論階段，未很好地指導(dǎo)實(shí)際工作。大多數(shù)企業(yè)甚至未建立風(fēng)險管理的程序，且沒有意識到風(fēng)險管理的重要性。缺乏風(fēng)險意識。二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念1.2企業(yè)未進(jìn)行合理的風(fēng)險管理多數(shù)企業(yè)存在風(fēng)險的判斷依賴判斷者個人經(jīng)驗(yàn)的情況。判斷者個人經(jīng)驗(yàn)的不同，對風(fēng)險的評估就會不同。比較主觀。同一事件，經(jīng)驗(yàn)豐富的人會意識到風(fēng)險，而有的人會認(rèn)為沒有太大風(fēng)險。風(fēng)險評估也較片面，未全面進(jìn)行考慮，極有可能會忽略掉某些方面較為嚴(yán)重的風(fēng)險，甚至避重就輕。二、質(zhì)量風(fēng)險管理的有關(guān)概念1.3企業(yè)未實(shí)施風(fēng)險管理的培訓(xùn)培訓(xùn)的作用主要在于將我們控制質(zhì)量風(fēng)險的種種管理行為歸納匯總。塑造成一個完整的質(zhì)量體系。風(fēng)險管理的意識需要經(jīng)過培訓(xùn)而成為員工的理念。同樣，風(fēng)險管理工具也需通過培訓(xùn)使使用者掌握，而培訓(xùn)的缺乏。使得員工不能理解風(fēng)險管理的分析工具，更談不上應(yīng)用。甚至缺乏風(fēng)險意識，最終，不能夠有效規(guī)避風(fēng)險，從根本上降低風(fēng)險。三、風(fēng)險管理的基本工具質(zhì)量風(fēng)險管理工具：是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風(fēng)險復(fù)雜性沒有一個工具是萬能的必須根據(jù)分析目的選用相應(yīng)工具三、風(fēng)險管理的基本工具1、經(jīng)驗(yàn)常識法用于情況緊急、風(fēng)險顯而易見的單一事件，不需要大量的數(shù)據(jù)和復(fù)雜的計算，以頭腦風(fēng)暴法為基礎(chǔ)單元，經(jīng)常用于一級評估和單一事件的質(zhì)量風(fēng)險評估。三、風(fēng)險管理的基本工具2、簡單統(tǒng)計分析法流程圖法、魚骨圖法、超趨勢分析法。流程圖法：將管理、工藝或操作系統(tǒng)按運(yùn)行的先后順序分解為單元，評估每個單元的風(fēng)險，采取措施確定每個單元完成的關(guān)鍵方法和標(biāo)準(zhǔn)，同時注意單元之間的合理銜接。魚骨圖是針對某一問題，采用頭腦風(fēng)暴法，分級列出所有可能引起問題的因素，直到發(fā)現(xiàn)風(fēng)險的潛在原因，常用于偏差分析。超趨勢分析法通過足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計計算來評估潛在的或未來產(chǎn)品質(zhì)量可能存在的質(zhì)量風(fēng)險，常用于質(zhì)量回顧分析過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的評價。三、風(fēng)險管理的基本工具3、失敗模式及影響分析(FMEA)FMEA是可靠性設(shè)計分析的一個重要工作項(xiàng)目。是用來檢查潛在失效并預(yù)防再次發(fā)生的系統(tǒng)性方法。也是風(fēng)險管理最常用的工具之一。FMEA是一種對工藝的失敗模式及其結(jié)果或產(chǎn)品性能產(chǎn)生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立。風(fēng)險就被消除、減少或控制，F(xiàn)MEA需要對工藝認(rèn)知非常深刻。

FMEA可用來排列風(fēng)險的優(yōu)先次序，監(jiān)控風(fēng)險控制行為的效果，也可用于分析生產(chǎn)過程以確定高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。三、風(fēng)險管理的基本工具4、過失樹狀分析(FTA)FTA是對產(chǎn)品或工藝的功能性缺陷進(jìn)行假設(shè)的分析方法，是用于確定引起某種假定錯誤和問題的所有根本性原因的分析方法。這種方法可與因果圖結(jié)合使用，依賴于人員對工藝的理解．以確定錯誤因素。

FTA可用于找到投訴、偏差、OOS／OOT(Out

ofSpecifieation／OutofTrend)的根源，確保針對性地解決問題，而不帶來其他問題。三、風(fēng)險管理的基本工具5、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)是ICHQ9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和安全性的主動預(yù)防性方法。使用該方法可以使分析的系統(tǒng)按照風(fēng)險等級的高低，找出最首要的控制目標(biāo)和關(guān)鍵元素，進(jìn)行定性或定量分析，然后進(jìn)行總結(jié)。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例偏差是風(fēng)險管理的重要組成之一。藥品的生產(chǎn)過程中不可避免地會發(fā)生偏差。企業(yè)需要調(diào)查偏差發(fā)生的根本原因，并評估偏差給藥品生產(chǎn)、質(zhì)量帶來的風(fēng)險。從而確定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)，并做出產(chǎn)品的處置決定(如是否進(jìn)行銷售放行)，最大程度保證不合格的藥品不進(jìn)入市場并預(yù)防偏差的再次發(fā)生，這就需要對偏差進(jìn)行風(fēng)險評估。風(fēng)險具備三個要素：風(fēng)險發(fā)生的可能性、風(fēng)險的嚴(yán)重性、風(fēng)險的檢測性。偏差的風(fēng)險管理也不例外，企業(yè)可以對偏差的風(fēng)險進(jìn)行分類管理，以達(dá)到有效評估偏差帶來的風(fēng)險。并根據(jù)偏差的等級確定糾正預(yù)防措施，并有效實(shí)施，以提高對偏差的管理與控制。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例偏差等級的劃分是根據(jù)偏差發(fā)生的可能性、嚴(yán)重性、可檢測性綜合考慮的結(jié)果?？赏ㄟ^風(fēng)險優(yōu)先數(shù)來計算，風(fēng)險優(yōu)先數(shù)RPN=O×S×D，其中，0為風(fēng)險發(fā)生的可能性，S為風(fēng)險的嚴(yán)重性。D為風(fēng)險的可檢測性。RPN(max)=27，RPN(中)=8；根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN≤3時為低風(fēng)險，可改進(jìn)；4≤RPN≤9時為中風(fēng)險，可在一定時期內(nèi)采取CAPA；9在發(fā)生偏差時．應(yīng)對偏差風(fēng)險進(jìn)行分級。如為1級偏差(低風(fēng)險)，可在適當(dāng)時候針對偏差發(fā)生的根本原因進(jìn)行改進(jìn)。如為2級偏差(中風(fēng)險)，應(yīng)制訂糾正預(yù)防措施時間表，按時完成糾正預(yù)防措施。如為3級偏差(高風(fēng)險)，應(yīng)立即糾正。根據(jù)偏差的等級確定糾正預(yù)防措施的實(shí)施程度，可以避免糾正預(yù)防措施過度增加成本或達(dá)不到預(yù)期的效果。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例同時，由于藥品關(guān)系到人民大眾的生命安全。發(fā)生偏差產(chǎn)品是否放行必須根據(jù)偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度(偏差嚴(yán)重性)確定，應(yīng)從工藝風(fēng)險的角度進(jìn)行評估。另外，也可采用FMEA等方法建立失敗模式，消除或控制潛在的失敗，從而減少偏差的發(fā)生。如計量容器標(biāo)識，可以在事前就預(yù)測到標(biāo)識不清會導(dǎo)致操作困難、計量錯誤。從而預(yù)先采用較為清晰的標(biāo)識方式，減少計量偏差。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例魚骨圖的應(yīng)用魚骨圖一般可分為原因型和對策型兩種，分別對應(yīng)糾偏和預(yù)防行動。原因型魚骨圖（魚頭在右，特性值通常以“為什么……”來寫），對策型魚骨圖（魚頭在左，特性值通常以“如何提高/改善……”來寫）。將需解決的問題放于右側(cè)作為魚頭，列出可能產(chǎn)生影響的系統(tǒng)因素作為主分支，沿著每一主分支繼續(xù)向下一級挖掘影響因素，作為次分支，直到得到可驗(yàn)證的、特定的，可采取措施的根本原因。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例魚骨圖的應(yīng)用魚骨分析法使用步驟

(1)查找要解決的問題；

(2)把問題寫在魚骨的頭上；

(3)召集同事共同討論問題出現(xiàn)的可能原因，盡可能多地找出問題；

(4)把相同的問題分組，在魚骨上標(biāo)出；

(5)根據(jù)不同問題征求大家的意見，總結(jié)出正確的原因；

(6)拿出任何一個問題，研究為什么會產(chǎn)生這樣的問題？

(7)針對問題的答案再問為什么？這樣至少深入五個層次（連續(xù)問五個問題）；

(8)當(dāng)深入到第五個層次后，認(rèn)為無法繼續(xù)進(jìn)行時，列出這些問題的原因，而后列出至少20個解決方法。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例當(dāng)生產(chǎn)某批藥品裝量不合格的魚骨圖分析：產(chǎn)品裝量低料人機(jī)法環(huán)定期抽檢控制灌裝裝量調(diào)整培訓(xùn)灌裝控制閥片灌裝壓力灌裝物料性質(zhì)裝量控制方法室內(nèi)溫度四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例失敗模式及影響分析(FMEA)多品種共線（聚丙烯瓶裝生產(chǎn)線）生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險分析與評估目的利用風(fēng)險管理方法和工具，對聚丙烯瓶裝生產(chǎn)線共線生產(chǎn)時影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的各要素進(jìn)行分析評估，對存在的可能出現(xiàn)的混淆、污染或交叉污染風(fēng)險點(diǎn)制定風(fēng)險控制措施。根據(jù)大輸液無菌保證風(fēng)險、細(xì)菌內(nèi)毒素風(fēng)險、微粒污染風(fēng)險制定質(zhì)量控制方法。為驗(yàn)證提供風(fēng)險分析參考，根據(jù)評估結(jié)果確定驗(yàn)證范圍及程度，最大可能的降低風(fēng)險因素保證產(chǎn)品質(zhì)量。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例風(fēng)險評估1、風(fēng)險識別通過魚骨圖方式識別潛在風(fēng)險控制點(diǎn)。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例

共線生產(chǎn)風(fēng)險分析

操作

培訓(xùn)

器具清洗

配制罐清洗

管道清洗物料暫存物料活性物料性狀溶解度產(chǎn)品類別更換不同品種清潔消毒方法驗(yàn)證工藝生產(chǎn)環(huán)境溶媒空調(diào)系統(tǒng)

人

機(jī)料

法

環(huán)四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例2、風(fēng)險分析2.1所生產(chǎn)產(chǎn)品：葡萄糖注射液(100ml、250ml、500ml)、氯化鈉注射液(100ml、250ml、500ml)。2.2生產(chǎn)車間情況四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例車間生產(chǎn)品種統(tǒng)計表品名規(guī)格及處方成分生產(chǎn)工藝藥理毒理

氯化鈉注射液100ml、250ml、500ml處方：氯化鈉活性炭注射用水原輔料稱量濃配（過濾）（稀配）灌封滅菌燈檢包裝

氯化鈉是一種電解質(zhì)補(bǔ)充藥物。鈉和氯是機(jī)體重要的電解質(zhì)，主要存在于細(xì)胞外液，對維持正常的血液和細(xì)胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。正常血清鈉濃度為135-145mmol/L，占血漿陽離子的92%，總滲透壓的90%，故血漿鈉量對滲透壓起著決定性作用。正常血清氯濃度為98-106mmol/L，人體中鈉、氯離子主要通過下丘腦、垂體后葉和腎臟進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持體液容量和滲透壓的穩(wěn)定葡萄糖注射液

100ml250ml、500ml處方：葡萄糖活性炭注射用水葡萄糖是人體主要的熱量來源之一，每1克葡萄糖可產(chǎn)生4大卡（16.7kJ）熱能，故被用來補(bǔ)充熱量。治療低糖血癥。當(dāng)葡萄糖和胰島素一起靜脈滴注，糖原的合成需鉀離子參與，從而鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，血鉀濃度下降，故被用來治療高鉀血癥。高滲葡萄糖注射液快速靜脈推注有組織脫水作用，可用作組織脫水劑。另外，葡萄糖是維持和調(diào)節(jié)腹膜透析液滲透壓的主要物質(zhì)。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例2.3、根據(jù)生產(chǎn)工藝，我們對車間可能出現(xiàn)的導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行分析，認(rèn)為多品種共線生產(chǎn)存在以下風(fēng)險：◆原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中導(dǎo)致的交叉污染◆配制罐、管道、過濾系統(tǒng)清洗不徹底，導(dǎo)致上批物料殘留過多◆產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)混淆◆產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆◆空調(diào)凈化系統(tǒng)出現(xiàn)故障四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例2.4產(chǎn)品特性分析◆生產(chǎn)的產(chǎn)品中，沒有高致敏藥品，均為電解質(zhì)和營養(yǎng)類的靜脈注射液，為化學(xué)藥品，原料性狀為無臭、無味、無色的結(jié)晶型粉末，溶解性好，極易溶解于水，容易被過濾器過濾?！羰褂萌苊骄鶠樽⑸溆盟?，均為最終滅菌產(chǎn)品?！粼谠o料稱量處設(shè)有輔塵裝置，將稱量和投料操作中產(chǎn)生的粉塵被捕捉經(jīng)過濾后排掉，活性炭稱量間采用直排設(shè)計，且相對于其他潔凈房間呈相對負(fù)壓；凈化區(qū)的不同功能間有一定的壓差梯度，防止生產(chǎn)過程中的交叉污染四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例2.5配制灌裝系統(tǒng)清潔方法按照濃配系統(tǒng)、稀配及灌裝系統(tǒng)的清洗方法進(jìn)行清洗，進(jìn)行批清洗、日清洗、及每月定期氫氧化鈉溶液清洗，并對TOC及細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)進(jìn)行檢測。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例2.6過濾器及濾芯清潔方法按照鈦棒、濾芯清洗消毒方法進(jìn)行清洗，并檢測細(xì)菌內(nèi)毒素合格。2.7空調(diào)凈化系統(tǒng)本廠生產(chǎn)區(qū)域分為兩部分，即D級生產(chǎn)區(qū)和C級生產(chǎn)區(qū)，由四組空調(diào)凈化系統(tǒng)控制。2.8通過上述情況分析，對車間共線生產(chǎn)產(chǎn)生風(fēng)險的各要素進(jìn)行如下分析：四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例車間共線生產(chǎn)產(chǎn)生風(fēng)險的各要素進(jìn)行如下分析

風(fēng)險序號可能的風(fēng)險風(fēng)險要素原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中導(dǎo)致的交叉污染

原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)所用器具及容器清洗不徹底

配制罐、管道、及過濾系統(tǒng)清洗不徹底，導(dǎo)致上批物料殘留過多

管道、過濾器未按規(guī)定清洗，濾芯未按規(guī)定清洗，洗灌封聯(lián)動線未按規(guī)定清洗產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)污染

工作場所清場不徹底

產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆

工作場所清場不徹底

空調(diào)凈化系統(tǒng)出現(xiàn)故障

排風(fēng)失效后粉塵對潔凈生產(chǎn)造成交叉污染；凈化區(qū)空氣流向變化后對潔凈生產(chǎn)造成影響；高效過濾器破損后對潔凈生產(chǎn)造成影響；四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例3風(fēng)險評估根據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險評估操作規(guī)程對聚丙烯瓶裝共線生產(chǎn)產(chǎn)品可能的風(fēng)險的嚴(yán)重程度（S）、發(fā)生概率（P）和可檢測性（D），進(jìn)行打分評估，即從低到高依次評分為1、2、3分。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例風(fēng)險評估嚴(yán)重程度(s)

分值發(fā)生概率(P)分值可檢測性(D)

分值低1低1可能性較大1中等2中等2中等可能性2高3高3可能性較低3四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例在對風(fēng)險控制點(diǎn)進(jìn)行全面的分析后，對聚丙烯瓶裝共線生產(chǎn)可能的失敗模式進(jìn)行影響的嚴(yán)重程度S，其原因的發(fā)生概率P和現(xiàn)有控制手段后的可檢測性D打分，將其相乘，計算便得到共線生產(chǎn)時每個關(guān)鍵工藝過程風(fēng)險點(diǎn)的風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（即風(fēng)險等級）RPN=S×P×D，該值越大，風(fēng)險級別越高。按照風(fēng)險嚴(yán)重程度，將風(fēng)險等級分為A（高）、B（中）、C（低）三個等級，3分制最低分1分，最高分為27分，A級分?jǐn)?shù)段為19-27分，B級分?jǐn)?shù)段為10-18分，C級分?jǐn)?shù)段為1-9分。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例

A—高風(fēng)險水平：為不可接受風(fēng)險，必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。驗(yàn)證時應(yīng)先集中于確認(rèn)已采用控制措施且能夠持續(xù)執(zhí)行。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例B—中風(fēng)險水平：此風(fēng)險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例

C—低風(fēng)險水平：此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例4風(fēng)險等級評估：根據(jù)計算所得到的RPN分值大小排序，便得到了風(fēng)險控制中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。根據(jù)我廠情況，定義需要采取行動的RPN值為9，即對RPN＞9的失敗模式進(jìn)行關(guān)注與分析。四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例嚴(yán)重程度（S）打分標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素嚴(yán)重性描述及打分高-3分中-2分低-1分原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中導(dǎo)致的交叉污染直接影響生產(chǎn)環(huán)境或出現(xiàn)差錯，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP。對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差配制罐清洗不徹底

直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP

對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

管道、過濾器清洗不徹底

直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP。

對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

濾芯未按規(guī)定清洗

直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP要求間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP。

對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例風(fēng)險因素嚴(yán)重性描述及打分高-3分中-2分低-1分洗灌封聯(lián)動線未按規(guī)定清洗

直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP。

對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)污染

直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP。

對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

.產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆

直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響藥品質(zhì)量，其行為未能完全符合GMP。

對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

排風(fēng)系統(tǒng)失效

直接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合GMP。

對生產(chǎn)環(huán)境無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

凈化區(qū)空氣流向變化

直接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合GMP。

對生產(chǎn)環(huán)境無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

高效過濾器破損

直接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合GMP要求

間接影響生產(chǎn)環(huán)境，其行為未能完全符合GMP。

對生產(chǎn)環(huán)境無影響，其行為在執(zhí)行GMP過程中帶來的微小偏差

四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例發(fā)生的可能性（P）打分標(biāo)準(zhǔn)

風(fēng)險因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中導(dǎo)致的交叉污染

極有可能出現(xiàn)

可能出現(xiàn)

不會出現(xiàn)配制罐清洗不徹底定期監(jiān)測反復(fù)發(fā)生每3個月出現(xiàn)一次不會出現(xiàn).管道、過濾器清洗不徹底

定期監(jiān)測反復(fù)發(fā)生

定期監(jiān)測個別房間會出現(xiàn)一次

不會出現(xiàn)濾芯未按規(guī)定清洗

每天發(fā)生

每3個月出現(xiàn)一次不會出現(xiàn)洗灌封聯(lián)動線未按規(guī)定清洗

極有可能出現(xiàn)

可能出現(xiàn)不會出現(xiàn)四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例風(fēng)險因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)污染每周期測試均發(fā)生每3個周期測試出現(xiàn)一次不會出現(xiàn)產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆每天都發(fā)生每周出現(xiàn)一次不會出現(xiàn)排風(fēng)系統(tǒng)失效每周期測試均發(fā)生每3個周期測試出現(xiàn)一次不會出現(xiàn)凈化區(qū)空氣流向變化每周期測試均發(fā)生每3個周期測試出現(xiàn)一次不會出現(xiàn)高效過濾器破損每周期測試均發(fā)生每3個周期測試出現(xiàn)一次不會出現(xiàn)四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例風(fēng)險被檢測或發(fā)現(xiàn)的可能性（D）打分標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素可檢測性描述及打分

高-3分中-2分低-1分原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中導(dǎo)致的交叉污染

沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制配制罐清洗不徹底沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制.管道、過濾器清洗不徹底

沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制濾芯未按規(guī)定清洗

沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制洗灌封聯(lián)動線未按規(guī)定清洗

沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例風(fēng)險因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)污染沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制排風(fēng)系統(tǒng)失效沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制凈化區(qū)空氣流向變化沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制高效過濾器破損沒有辦法監(jiān)測

通過周期性控制監(jiān)測到通過日常檢查控制四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例共線生產(chǎn)風(fēng)險評估及風(fēng)險等級表關(guān)鍵工藝過程

可能的失敗模式影響的嚴(yán)重程度（S）

原因的發(fā)生幾率（P）

發(fā)現(xiàn)的可能性（D）

風(fēng)險等級RPN

可能的失敗影響

嚴(yán)重程度評分

可導(dǎo)致失敗的可能的原因

發(fā)生幾率評分

現(xiàn)在的控制手段

發(fā)現(xiàn)的可能性評分

原輔料稱量、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中導(dǎo)致的交叉污染

產(chǎn)品污染或交叉污染

未及時退料或不同物料混雜，或器具之間交叉污染

3SOP不明確、未經(jīng)有效培未制定更換不同品種生產(chǎn)時殘留的檢測方法和限度要求訓(xùn)，

1建立了更換產(chǎn)品對剩余物料的退庫操作規(guī)程，在退庫之前有明顯的狀態(tài)標(biāo)識標(biāo)明所貯存物料的一切信息，建立了原輔料稱量所用器具及容器清洗消毒方法

1低

配制罐清洗不徹底

產(chǎn)品污染或交叉污染

更換品種清潔不徹底，由于殘留引起污染或交叉污染

3清洗消毒SOP不明確，未經(jīng)有效培訓(xùn)，未制定更換不同品種生產(chǎn)時殘留的檢測方法和限度要求

1建立了配制罐清洗消毒規(guī)程和更換不同品種時貯罐和管道的清洗消毒方法，明確規(guī)定清洗時間和水量要求

1低管道、過濾器清洗不徹底

產(chǎn)品污染或交叉污染

取樣錯誤導(dǎo)致殘留檢測失真

3取樣及檢測SOP不明確，未經(jīng)有效培訓(xùn)，未制定殘留限度

1建立了管道和過濾器清洗消毒方法，并認(rèn)真執(zhí)行

1低四、生產(chǎn)應(yīng)用舉例關(guān)鍵工藝過程

可能的失敗模式影響的嚴(yán)重程度（S）

原因的發(fā)生幾率（P）

發(fā)現(xiàn)的可能性（D）

風(fēng)險等級RPN

可能的失敗影響

嚴(yán)重程度評分

可導(dǎo)致失敗的可能的原因

發(fā)生幾率評分

現(xiàn)在的控制手段

發(fā)現(xiàn)的可能性評分

濾芯未按規(guī)定清洗產(chǎn)品污染或交叉污染濾芯清洗不徹底，導(dǎo)致產(chǎn)品交叉污染3未制定濾芯清洗消毒方法1建立了濾芯清洗方法，并每天進(jìn)行濾芯完整性試驗(yàn)1低

洗灌封聯(lián)動線未按規(guī)定清洗

產(chǎn)品污染或交叉污染洗灌封系統(tǒng)清洗不徹底，導(dǎo)致產(chǎn)品交叉污染3未制定洗灌封系統(tǒng)清洗消毒方法1洗灌封聯(lián)動線嚴(yán)格按照洗灌封生產(chǎn)線清洗規(guī)程進(jìn)行清洗，經(jīng)驗(yàn)證檢查TOC指標(biāo)合格后才能停止清洗1低產(chǎn)品生產(chǎn)過程出現(xiàn)污染產(chǎn)品污染或交叉污染或混淆清場不徹底或未清場3未制定清場SOP，或培訓(xùn)不到位1

QA檢查合格后發(fā)放清場合格證，作為允許下一批生產(chǎn)的依據(jù)1低產(chǎn)品包裝過程出現(xiàn)混淆產(chǎn)品污染或交叉污染或混淆清場不徹底或未清場3未制定包裝清場SOP，或培訓(xùn)