中國生長激素行業(yè)發(fā)展概況及中國生長激素市場發(fā)展前景分析

中國生長激素行業(yè)發(fā)展概況及中國生長激素市場發(fā)展前景分析

一、生長激素是矮小癥的主要治療藥物

矮小癥是指相似生活環(huán)境、同種族、同性別和年齡，身高低于正常人群2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或小于第3百分位數(shù)（-1.88標(biāo)準(zhǔn)差）。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國矮小癥發(fā)病率約為3%；2007年上海市針對(duì)中小學(xué)生的調(diào)查結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示，青少年矮小癥患病率為3.77%；根據(jù)抽樣調(diào)查，重慶市和武漢市的兒童矮小癥發(fā)病率分別約3.3%和4.01%。矮小癥病因主要可分為病理性原因（如生長激素缺乏癥、特發(fā)性矮小、性早熟、骨發(fā)育障礙、染色體異常、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、turner綜合癥等）以及非病理性原因（如青春期延遲、家族性矮小和營養(yǎng)不良等）。在13349例矮小癥病例中，生長激素缺乏癥占比32.7%、特發(fā)性矮小占比18.9%、青春期發(fā)育遲滯占比9.6%、家族性矮小占比8.4%、甲狀腺功能減低占比6.7%，內(nèi)分泌疾?。ㄉL激素缺乏癥、甲狀腺功能減低、性早熟、生長激素神經(jīng)分泌障礙、多重垂體激素缺乏癥）合計(jì)占比54.2%。

生長激素（hGH）是人腦垂體前葉分泌的由191個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的肽類激素，其能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成以及骨骼與肌肉的生長。1985年，重組人生長激素（r-hGH）研發(fā)成功并逐漸成為治療矮小癥的主要藥物。大量臨床試驗(yàn)表明，重組人生長激素安全有效、副作用小，可用于生長激素缺乏癥、特發(fā)性矮小及染色體異常矮小等多種矮小癥的治療，占矮小癥治療用藥的90%。

全球生長激素可以分為五代：第一代生長激素為人垂體中提取的垂體源生長激素，缺點(diǎn)是來源受限且純度低，易受病毒污染，于1985年被FDA禁用。第二代生長激素是由Genentech利用E.coli包含技術(shù)研發(fā)出的192AA重組人生長激素，缺點(diǎn)是與人生長激素結(jié)構(gòu)不完全一致，易產(chǎn)生抗體。2004年羅氏的Protropin退市，2010年深圳科興的賽高路退市。第三代生長激素是由E.coli表達(dá)或小鼠C127細(xì)胞表達(dá)分泌法獲得的191AA重組人生長激素粉針。第四代生長激素是通過E.coli分泌型表達(dá)技術(shù)和蛋白質(zhì)水相穩(wěn)定性技術(shù)制得的191AA重組人生長激素水針。第五代生長激素是通過微球、透明質(zhì)酸、PEG修飾等長效技術(shù)制得的長效重組人生長激素水針。

生長激素是治療矮小癥的主要用藥。生長激素是由腦垂體釋放的單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素，是腺垂體中含量最多的激素，約占其總含量的50%。生長激素由191個(gè)氨基酸組成，主要功能是促進(jìn)人體組織生長；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，刺激骨骼生長發(fā)育。人在幼年時(shí)，如果生長激素分泌不足或者過多，都會(huì)出現(xiàn)身材特別矮小或異常高大。使用生長激素能夠促進(jìn)生長發(fā)育。

重組生長激素是1985年研發(fā)成功并得到FDA批準(zhǔn)上市。重組人生長激素利用大腸桿菌或真核細(xì)胞表達(dá)，與生長激素具有相同的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。重組人生長激素的表達(dá)純化技術(shù)降低了生產(chǎn)成本，提高了生長激素產(chǎn)量，使得更多的矮小癥患者可以接受生長激素治療。

重組生長激素不同于糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素是一種甾體類激素，長期使用可導(dǎo)致人身體變胖，膚色發(fā)黑，體態(tài)出現(xiàn)“滿月臉?biāo)１场睒痈淖儯姨瞧べ|(zhì)激素具有藥物依賴型，停藥時(shí)需要逐量遞減，否則會(huì)造成病情反復(fù)。重組生長激素是一種蛋白類激素而非小分子甾體激素。臨床研究表明，長期使用生長激素對(duì)人體是沒有類似副作用的，而且停藥也不需要逐量遞減，且沒有藥物依賴型，停藥后不會(huì)造成病情反復(fù)。75%的矮小癥患者可以通過生長激素得到有效治療，且是唯一有效用藥。

目前重組人生長激素已經(jīng)在FDA獲批11個(gè)適應(yīng)癥。分別是兒童生長激素缺乏癥，慢性腎功能不全腎移植前，HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征，特納綜合征，成人生長激素缺乏癥，帕-魏氏綜合征所致生長不足，宮內(nèi)生長遲緩生后持續(xù)矮小，兒童特發(fā)性矮小，短腸綜合征，SHOX基因缺失但不伴生長激素缺乏癥的患兒和Noonan綜合征。

目前國內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用的重組人生長激素的氨基酸序列均與天然人生長激素一致，抗體產(chǎn)生率低，可分為粉針、水針及長效水針三種劑型，即第三代至第五代生長激素。粉針與水針均為短效劑型，需每日注射，其中粉針平均年治療費(fèi)用約2.6萬元，定位低端市場，水針平均年治療費(fèi)用約5.5萬元，定位中端市場；長效水針為長效劑型，僅需每周注射，平均年治療費(fèi)用約21.8萬元，定位高端市場。

二、多因素驅(qū)動(dòng)生長激素持續(xù)快速增長

1）國內(nèi)存量市場滲透率依舊較低

生長激素治療兒童矮小癥的年齡窗口為4-15歲，通過統(tǒng)計(jì)我國4-15歲兒童數(shù)量，并以3%的發(fā)病率（參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)）測算，預(yù)計(jì)2018年我國4-15歲矮小癥患者人數(shù)約為580萬人。矮小癥病例中生長激素缺乏癥占比32.7%，同時(shí)考慮慢性腎功能不全、Turner綜合征等其他國內(nèi)獲批適應(yīng)癥，假設(shè)國內(nèi)獲批適應(yīng)癥占所有矮小癥患者比例為40%，則2018年我國4-15歲獲批適應(yīng)癥人群約為232萬人。

我們對(duì)2018年國內(nèi)4-15歲矮小癥兒童的生長激素治療率進(jìn)行了測算，假設(shè)生長激素治療年齡平均分布、無超適應(yīng)癥使用，則市場滲透率為11.9%。但考慮到上述測算中部分假設(shè)過于理想化，國內(nèi)實(shí)際市場滲透率或與測算值存在一定差異。一方面，國內(nèi)生長激素治療年齡一般偏高（治療人群多集中在10-13歲），實(shí)際現(xiàn)有治療總?cè)藬?shù)將低于測算人數(shù)；同時(shí)超適應(yīng)癥使用也普遍存在，進(jìn)而導(dǎo)致高估滲透率。另一方面，目前生長激素人均用藥時(shí)間在400天左右，但較早年份的人均用藥時(shí)間低于1年，這可能會(huì)造成低估治療人數(shù)，從而低估滲透率。綜合來看，我們認(rèn)為國內(nèi)實(shí)際滲透率大概在10%左右，依舊處于較低水平。

目前我國生長激素市場滲透率依舊較低，未來提升空間廣闊。假設(shè)2019-2021年我國生長激素行業(yè)增速分別為50%、40%、30%，則2021年我國生長激素市場規(guī)模約114億元；假設(shè)水針與長效水針使用比例進(jìn)一步提升，不考慮適應(yīng)癥拓展及超適應(yīng)癥使用，則2021年我國生長激素的測算市場滲透率約為28%。但正如上文所述原因，我們預(yù)計(jì)實(shí)際滲透率將低于25%，而考慮到未來的適應(yīng)癥拓展預(yù)期，實(shí)際滲透率將更低。

2）適應(yīng)癥拓展進(jìn)一步擴(kuò)容市場

與美國生長激素已獲批11種適應(yīng)癥相比，我國生長激素獲批適應(yīng)癥數(shù)量仍有較大差距，其中金賽藥業(yè)獲批適應(yīng)癥數(shù)量為6種，安科生物獲批適應(yīng)癥數(shù)量為4種。但金賽藥業(yè)的特發(fā)性矮小與小于胎齡兒兩種適應(yīng)癥已進(jìn)入III期臨床，特別是特發(fā)性矮小在我國兒童矮小癥中的占比約為19%，未來獲批后，有望進(jìn)一步擴(kuò)容市場。根據(jù)上文所測算的市場滲透率數(shù)據(jù)，若特發(fā)性矮小適應(yīng)癥獲批，則我國生長激素的2018年測算市場滲透率將僅為8%，2021年測算市場滲透率僅為19%。

3）患者用藥量價(jià)齊升

不受醫(yī)?？刭M(fèi)影響：在當(dāng)前醫(yī)?？刭M(fèi)、帶量采購等政策背景下，政策免疫品種的銷售增長將更具確定性。生長激素粉針與水針的醫(yī)保適應(yīng)癥為原發(fā)性生長激素缺乏癥，但實(shí)際診斷中確診困難，而