抗菌藥物的臨床合理應用

感染性疾病與抗菌藥物的合理應用感染性疾病感染：各種病源微生物所引起的機體臟器組織出現(xiàn)炎癥性病變。感染的病原體：細菌、病毒、真菌、寄生蟲、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌、非結核分支桿菌、螺旋體）等感染的部位：皮膚軟組織、各個臟器（肝膽脾胰腎心肺胃腸道以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等等）感染的實驗室檢查血清學：血白細胞、ESR、CRP、PCT、SF、G試驗、GM試驗、BST、T-SPOT-TB、肥達外斐氏反應等顯微鏡和培養(yǎng)影像學其他感染性疾病病原體治療細菌：抗菌素病毒：真菌寄生蟲非典型病原體其他外科介入治療：膿腫對癥治療衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知

衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2009〕38號

背景：抗菌藥物不合理應用影響治療效果，加重細

菌耐藥內(nèi)容：加強手術預防用藥的管理

加強對氟喹諾酮類藥物應用的管理

建立抗菌藥物分級管理制度，預防和糾正不

合理用藥

建立預警機制，干預臨床應用衛(wèi)生部38號令2008年的48號令衛(wèi)生部相關政策和行動《全國抗菌藥物聯(lián)合整治工作方案》〔2010〕111號）《2011年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》2011（56號）2011-5-16北京部屬醫(yī)院抗菌藥物檢查、確定檢查細則2011-8-3《抗菌藥物臨床應用管理辦法（征求意見稿）》2011-9-6全國22省市抗菌藥物飛行檢查

2011-9至2013年全國二級以上醫(yī)院“地毯式”檢查2012-32012年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案2012-5《抗菌藥物臨床應用管理辦法》部長令下達2012-6《關于建立加強“兩網(wǎng)”建設的通知》2012-102012年飛行檢查2013-52013年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案，各地自查2014-32014年衛(wèi)計委抗菌藥物管理工作部署六章五十九條新舊臨床抗菌藥物指導原則的區(qū)別項目舊版（2004年）新版（2015）非手術預防用藥基本原則僅提出內(nèi)兒預防用藥原則。預防一種或兩種特定病原體在一段時間內(nèi)引起的感染進一步講預防用藥的目的明確為預防特定病原菌所致的或特定人群可能發(fā)生的感染；并于預防用藥基本原則區(qū)分開來非手術預防用藥指征心衰、昏迷和休克等患者“不宜常規(guī)使用”預防類抗菌藥物1心衰昏迷休克等“不應用”預防類抗菌藥物；2將不適應的范圍進一步擴大到留置導尿管，留置深靜脈導管以及建立人工氣道（包括氣管插管或氣管切口）；3對某些細菌性感染的預防用藥指征與方案提出明確的預防對象和推薦預防方案手術預防用藥的目的包括術后可能出現(xiàn)的全身性感染簡化了，不包括術后可能出現(xiàn)的全身性感染。圍手術期抗菌藥物預防應用的品種選擇僅提出“需依據(jù)手術野污染或可能的污染菌種類選用”，但未給出詳細具體的推薦。在2009年38號文的基礎上的手術類型更加全面，而且對于同一個外科系統(tǒng)手術類型進行更為詳細的區(qū)分8項目各類細菌性感染的經(jīng)驗性抗菌藥物治療原則1.相比2004年版，2015年版根據(jù)新的臨床指南等循證醫(yī)學證據(jù)更加細化初始經(jīng)驗治療的用藥選擇抗菌藥物的聯(lián)合應用指征1.2015年版首次提出多重耐藥菌及泛耐藥菌感染時，需要抗生素聯(lián)合使用2.2015年版同時野將2004年版“單一藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染”這一聯(lián)合用藥的指標刪除9Enterococcusfaecium(屎腸球菌)VRE

Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)MRSA

Klebsiella

pneumoniae(肺炎克雷伯菌)CRK

Acinetobacter

baumannii(鮑曼不動桿菌)CRABPDRAB

Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)CRPAPDRPA

Enterobacterspecies(腸桿菌)CRE

在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因，其中鮑曼不動桿菌感染的診治也越來越受到臨床醫(yī)生的重視WhyisResistanceaConcern?耐藥菌導致更多初始抗感染治療的不合理耐藥菌直接導致治療失敗，死亡率及治療費用上升耐藥菌走向社區(qū)細菌耐藥形式繼續(xù)惡化針對MDR菌株治療藥物匱乏MDR-PDR-XDRMDRMultiDrugResistantPDRPanDrugResistant(泛耐藥)XDRExtensiveDrugResistant(大量/廣泛/大規(guī)模耐藥)ExtremeDrugResistant(極端/極度耐藥)XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

“道高一尺，魔高一丈”

“屢戰(zhàn)屢敗”

后抗生素時代16CRE被列為“緊急威脅”MDRAB為“嚴重威脅”細菌耐藥性問題日顯突出：誰負責？

人類自身的濫用（醫(yī)生、病人）

畜牧養(yǎng)殖業(yè)的濫用

免疫抑制劑的廣泛應用

抗菌藥物研制速度相對緩慢一.當前抗菌藥物應用中的存在問題1．用不用？

指征不嚴——“濫”：2．用什么？

概念不清——“亂”：3．怎么用？

用法不當——“粗”發(fā)熱－病毒感染－抗生素？腹瀉－病毒－抗生素？支原體－頭孢霉素？李斯特菌－喹諾酮？靜脈？口服？肌肉？Bid?Tid?q6h?q8h?例析男，12歲，受涼后發(fā)熱，咽痛，咳嗽19此患者是否為感染？若為感染，你如何處理？首先：癥狀是否有肌肉酸痛，咳嗽是否有痰？何種性狀？需要那些實驗室檢查？血常規(guī)？痰涂片和培養(yǎng)？其他如支原體衣原體等抑或病毒檢查？若扁桃體化膿性病變或可黃膿痰往往為細菌性；若無痰干咳，乏力肌肉酸痛明顯往往是病毒感染？血常規(guī)中wbc和分類可幫助區(qū)分。急性社區(qū)獲得性感染指南往往不建議細菌培養(yǎng)！二．合理應用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1．常見致病菌的分類

革蘭陽性菌革蘭陰性菌2．臨床標本的正確采集

3．細菌藥敏試驗MIC值與折點哪個更有用?一位住院治療的病人，經(jīng)驗治療失敗且/或攜有耐藥菌，致病菌的MIC值非常有用

藥敏結果“S”的藥物，哪個更好？選擇MIC值離折點更遠的藥物

藥敏結果“R”的藥物,是否有哪個MIC值靠近折點的藥物加大劑量可以有效沒有中介范圍值的藥物，同一致病菌不同天MIC值可能相差一個稀釋度，就會在S和R之間變化如果是由一株敏感菌株導致的不復雜的感染，“S”就是你所需要的但是，紙片法還具有一些技術上的缺陷…..目的有的放矢二．合理應用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解

青霉素類

頭孢菌素類

β—內(nèi)酰胺類

頭霉素類

碳青霉烯類

抗菌素

大環(huán)內(nèi)酯類

單環(huán)菌素類

氨基糖甙類

β—內(nèi)酰胺酶抑制劑

抗菌藥

四環(huán)素類

利福霉素類

糖肽類

合成抗真菌藥

合成抗菌藥

喹諾酮類

磺胺類2.抗生素的分類頭孢菌素類

抗G+球菌

抗G-桿菌

酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）

頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素

頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素

頭孢噻肟（凱福?。?/p>

頭孢哌酮（先鋒必）

頭孢三嗪（羅氏芬）

頭孢他啶（復達欣）第四代頭孢菌素

頭孢吡肟（馬斯平）第五代頭孢菌素

頭孢若林

常用品種名稱

藥效學特點

喹諾酮類第三代

對G-桿菌具強大抗菌活性，對G+球菌亦有良好作用

培氟沙星

半衰期較長，可透過血腦屏障

氧氟沙星

口服吸收好，抗菌活性強

環(huán)丙沙星

抗菌活性強于氧氟沙星

左氟沙星

抗菌活性強于氧氟沙星

司帕沙星

對G+球菌、衣原體、支原體及分枝桿菌的作用加強第四代

對G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強

格帕沙星

對耐青霉素肺炎鏈球菌的作用增強

加替沙星

對糞腸球菌、屎腸球菌的抗菌活性強于第三代藥物

莫西沙星

對G＋陽性菌和非典型病原體（TB）效好喹諾酮類常用品種名稱

藥效學特點大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌譜窄，與青霉素相似

紅霉素

治療軍團菌肺炎的首選藥物

羅紅霉素

抗菌活性與紅霉素相似，胃腸道反應少

克拉霉素

對金葡菌、鏈球菌的抗菌活性優(yōu)于紅霉素

地紅霉素

抗菌活性與紅霉素相似，半衰期>30h

阿齊霉素

抗菌譜較廣，組織中濃度高

（肺、扁桃體、前列腺、中性粒細胞）大環(huán)內(nèi)酯類常用品種名稱

藥效學特點氨基糖苷類

主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素

只用于治療結核、波浪熱及某些心內(nèi)膜炎慶大霉素

用于治療嚴重G-桿菌感染妥布霉素

抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星

對耐慶大、妥布霉素的細菌有效奈替米星

抗菌活性與慶大相似，抗銅綠假單胞菌略差，

但耳、毒性較低阿貝卡星

對MRSA，CRSA有較強抗菌作用（arbikacin）氨基糖甙類其他：氯霉素磺胺類：TP-SMZ、SD糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、磷霉素抗厭氧菌藥：甲硝唑及替硝唑

噁唑烷酮類：利萘唑胺甘氨酰環(huán)類：替加環(huán)素酯肽類：達托霉素（daptomycin）新的未在我國上市的藥物：特拉萬星、奧利萬星、頭孢比普等3．抗菌藥物的藥動學特點★吸收★

分布

（1）骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類及磷霉素（2）前列腺：氟喹諾酮類、四環(huán)素類及SMZ（3）血/腦屏障：氯、青、鏈、頭孢曲松（4）血/胎盤屏障：青、頭孢、磷霉素★代謝★

排泄

●大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：β-內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種、

氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達高濃度

●某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、

利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達高濃度抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥代學和藥效學相結合抗生素藥效學與藥代動力學關系研究

抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素BT>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效β-內(nèi)酰胺類T>MIC期望值碳青霉烯類：20-25%(40%)青霉素類：

20-35%(50%)頭孢菌素類：35-55%(60%)改善β-lactamT>MIC的方法增加單次劑量增加毒性反應：單次劑量限制增加醫(yī)療費用明顯提高Cmax，對T>MIC的改善作用有限增加給藥次數(shù)增加醫(yī)療費用增加毒性反應：日劑量限制最大程度改善T>MIC延長輸注時間或持續(xù)輸注不增加毒性反應：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費用明顯改善T>MIC特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）第二大類:

濃度依賴性抗生素

注意抗生素后效應（PAE）作用抗生素后效應指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內(nèi)，細菌仍能受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。這是一種非致死性損傷。原因：①抗生素與細菌靶位持續(xù)結合（如?-內(nèi)酰胺類與PBPs的共價鍵結合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結合）；②促白細胞效應：抗生素使細菌變形，易被吞噬細胞識別與殺傷。影響PAE的因素同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G—桿菌幾乎無PAE或極短（<1h）。不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同。

如萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類對G+球菌的PAE較強；

如氨基糖苷類、氟喹諾酮類對G—桿菌的PAE比G+球菌較強；亞胺培南對G—桿菌的PAE亦明顯；其余抗生素則弱。

有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加上PAE的時間，而成最佳給藥間隔；無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時間即為給藥間隔。4．抗菌藥物的不良反應（1）毒性反應

●

神經(jīng)精神系統(tǒng)1）腦病2）第八對腦神經(jīng)損害3）周圍神經(jīng)病變4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯5）精神癥狀

●

肝臟毒性

四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑

●

腎臟毒性

氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素

●

血液毒性

氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮（2）過敏反應皮疹：

幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見藥物熱

一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，

主要診斷依據(jù)為：1）應用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；2）雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒細胞增多等其他變態(tài)反應表現(xiàn)；4）停用抗菌藥物后，體溫在1～2天內(nèi)迅速下降或消退。（3）二重感染

二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應用過程中出現(xiàn)的新的

病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌

（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。（4）細菌耐藥性

1）滅活或鈍化酶形成2）抗菌藥物的滲透障礙（膜通透性的改變）3）細菌的抗菌藥物靶位改變4）主動外排系統(tǒng)（effluxsystem）二．合理應用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1.老年人的生理特點及用藥注意點2.抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類

3.哺乳期婦女抗菌藥物的應用4.新生兒的生理特點及用藥注意點5．肝功能減退時抗菌藥物的應用

（1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物

氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素

（2）肝功能減退時需減量應用的藥物

哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟

（3）肝功能減退時應避免使用的藥物

氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑6．腎功能減退時抗菌藥物的應用

（1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物

大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強力霉素

（2）腎功能減退時應減少劑量或延長給藥間期的藥物

兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素

（3）腎功能減退時不宜使用：

四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶7．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應用

（1）盡早開始經(jīng)驗治療

（2）盡快明確病原體

（3）所選抗菌藥物的要求：

殺菌劑；對致病菌有高度活性；

在感染部位可達到有效治療濃度；對胞內(nèi)微生物有效；

毒性低；可采用聯(lián)合療法。

（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥

（5）積極糾正免疫缺陷

人體抗菌藥物致病菌抗菌藥物、致病菌與機體的相互關系吸收分布代謝排泄不良反應耐藥抗菌作用吞噬免疫感染致?。ㄒ唬┯貌挥?？1．嚴格掌握抗菌藥物使用的適應證2．嚴格限制抗菌藥物的預防性使用（二）用什么？

選用恰當?shù)目咕幬铮喝缑谀蛳蹈腥荆ㄈ┰趺从?.選用恰當?shù)慕o藥方法：如IE2.正確認識藥敏試驗的價值：是否s值越大越敏感？3.重視綜合性治療措施如肝膿腫4.血藥濃度監(jiān)測如萬古霉素三．如何合理應用抗菌藥物經(jīng)驗性治療對于臨床診斷為細菌性感染的患者，在未獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果前，或無法獲取培養(yǎng)標本時，可根據(jù)患者的感染部位、基礎疾病、發(fā)病情況、發(fā)病場所、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應等推測可能的病原體，并結合當?shù)丶毦退幮员O(jiān)測數(shù)據(jù)，先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療。治療方案根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況及抗菌藥物藥效學和藥動學證據(jù)制訂抗菌治療方案,包括抗菌藥物的選用品種、劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥聯(lián)合應用抗菌藥物的指征：病因未明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的感染單一藥物不能控制的嚴重感染（如敗血癥、細菌性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎）多種細菌引起的混合菌／復數(shù)菌感染、MDR感染（需氧菌+厭氧菌，G+球菌+G-桿菌）需長期用藥且細菌易產(chǎn)生耐藥的感染（結核?。┗蚝胁煌L特性的細菌感染毒性較大的抗菌藥物,聯(lián)合用藥時劑量可適當減少AmpB和5—FC治療隱球菌性腦膜炎，前者可減量。以兩聯(lián)為宜，且相互間具協(xié)同或相加作用延緩抗生素的耐藥產(chǎn)生的策略策略降階梯治療3R+3D抗生素干預治療替換使用抗生素的循環(huán)使用抗菌藥物應用的多樣化(使用各種類別的抗生素作為一線治療)研發(fā)新的藥物降階梯治療：早期適當治療早期適當治療：早期經(jīng)驗性應用廣譜抗生素，以覆蓋所有致病菌。應用早期適當?shù)目股刂委熯M行“重錘猛擊”，了解當?shù)氐奈⑸飳W資料，確保覆蓋正確的致病菌。不要保留廣譜抗生素作為最后選擇。適用于重癥而病原體未明者。根據(jù)培養(yǎng)結果和臨床療效，可以采用“降階梯治療”改用另一種治療方案。關于合理應用抗菌藥物已有的一些提法3R：RightPatientRightTimeRightAntibiotic3D：DrugDoseDuration整合概念：優(yōu)化抗菌治療RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合適的抗生素）Dose