抗HN禽流感新藥帕拉米韋誕生記

抗H7N9禽流感新藥帕拉米韋臨危受命，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局加速審批通過。從美國到中國，從2000年到2013年，帕拉米韋走過了什么樣的研發(fā)歷程？帕拉米韋在這一場H7N9禽流感戰(zhàn)役中會起到多重要的作用？……本文探討了這些問題。

4月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下簡稱“CFDA”）公布，抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液獲得加速審批通過。此前，臨床上用于人感染禽流感的藥物主要為奧司他韋（商品名“達菲”）以及扎那米韋（商品名“樂感清”），但由于達菲在此前治療禽流感方面使用較多，已有病毒對其產(chǎn)生耐藥；而樂感清則因需要吸入，并不適合無法接受吸入的流感重癥患者，故帕拉米韋在治療H7N9病毒方面被寄予厚望。

帕拉米韋獲得加速審批通過，意味著治療H7N9病毒感染者又多了一種新選擇。

在4月5日，CFDA已批準廣州南新制藥有限公司生產(chǎn)商品名為“力韋”的帕拉米韋氯化鈉注射液，而總部位于湖南的南新制藥母公司湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司（下簡稱“凱鉑生物”），也在同日獲批生產(chǎn)帕拉米韋的原料藥。

南新制藥是目前唯一獲得CFDA批準生產(chǎn)帕拉米韋藥品的公司。不過，該公司人士表示，公司要實現(xiàn)量產(chǎn)帕拉米韋注射液“尚需時日”。

“按照規(guī)定，公司應等到CFDA生產(chǎn)批文報下來之后，才能進行量產(chǎn)，而公司在4月5日剛剛獲得批準，”南新制藥北京區(qū)域舒姓銷售經(jīng)理稱，“在獲得生產(chǎn)批文之前，公司僅先試生產(chǎn)一批帕拉米韋進行驗收，而現(xiàn)在試制的產(chǎn)品已經(jīng)驗收合格，說明量產(chǎn)已經(jīng)沒有太大障礙?！?/p>

上述人士稱，南新制藥對于帕拉米韋的計劃產(chǎn)能，應能滿足從流行病學統(tǒng)計上治療流感病毒的需求。據(jù)悉，南新制藥生產(chǎn)帕拉米韋的容量可達每月180萬人份。

但是，帕拉米韋在研制階段時，全球尚未發(fā)現(xiàn)可被人感染的H7N9病毒，該藥物針對治療對象為甲型H1N1流感，以及人感染H5N1禽流感病毒。因此，有藥理學專業(yè)人士稱，帕拉米韋對于治療H7N9病毒的療效，尚待觀察。

帕拉米韋“走紅”后，其在中國最關鍵的研制單位軍事醫(yī)學科學院也隨之浮出水面。據(jù)了解，軍事醫(yī)學科學院出站留院博士后李松，正是帕拉米韋重大科研項目的主持者。也正是軍事醫(yī)學科學院，在2009年5月與凱鉑生物所在的湖南有色金屬控股集團公司簽署合同，使得帕拉米韋加快了商業(yè)化上市的進程。

從美國到中國：帕拉米韋研制史

帕拉米韋最早的研制可追溯到2000年前后。當時，美國生物制藥生物結晶（BioCryst）公司與強生公司合作，共同研發(fā)帕拉米韋。至2002年，由于該藥物口服后不能充分進入血液，無法達到治療效果，BioCryst暫停了對帕拉米韋的研發(fā)，而強生公司也在2001年取消了與BioCryst公司在帕拉米韋方面的研制合作。

但隨后爆發(fā)的H5N1人感染禽流感病毒，改變了帕拉米韋的命運。在H5N1病毒持續(xù)爆發(fā)的2007年，美國衛(wèi)生及公共服務部與BioCryst簽訂了為期4年的合同，資助1億多美元，以促進帕拉米韋的開發(fā)。

在這一過程中，帕拉米韋改變了給藥方式，即從口服改為靜脈注射。上述藥理學專業(yè)人士對本報記者分析稱，給藥方式往往會對藥品的療效起到關鍵性的作用，而實驗數(shù)據(jù)顯示，改為靜脈注射方式后，帕拉米韋的療效得到了極大提升。

此后，BioCryst與韓國綠十字制藥公司，以及日本鹽野義制藥公司聯(lián)合開發(fā)該藥，于2011年8月在日本被批準上市。在美國本土，帕拉米韋也進入了三期臨床試驗狀態(tài)，這是帕拉米韋正式在美國上市前，面臨的最后一道重要關卡。

上海海尼藥業(yè)有限公司時任信息部主任蘇紅曾撰文透露，由于帕拉米韋的化合物專利早已過期，中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院在中國申請了帕拉米韋三水合物晶型專利。而這一專利也屬于帕拉米韋靜脈注射劑的一種。

據(jù)了解，軍事醫(yī)學科學院是在2007年申報帕拉米韋化合物發(fā)明專利的。

2007年10月，軍事醫(yī)學科學院提出了帕拉米韋臨床申請，2008年6月被批準進行臨床試驗，至2009年5月左右，軍事醫(yī)學科學院對外宣布成功研制帕拉米韋，這也是國務院確定的16個重大科技專項中的一項。

2009年5月15日，湖南有色集團與軍事醫(yī)學科學院簽署技術轉讓協(xié)議，由湖南有色集團生產(chǎn)抗甲型流感新藥帕拉米韋三水合物，項目總投資5億元。而按照投產(chǎn)計劃，一旦湖南有色集團下屬凱鉑生物拿到國生產(chǎn)批文后，生產(chǎn)容量可達到每月180萬人份。

2011年3月，凱鉑生物所在的湖南常德西湖管理區(qū)黨委書記覃事共在接受媒體采訪時首次透露，凱鉑生物共支出4500萬元購買帕拉米韋生產(chǎn)技術權。

被加快的上市進程背后

在協(xié)議簽署后不久，鑒于當時國內(nèi)甲型H1N1流感疫情形勢和國外機構同類新藥的研發(fā)進度，凱鉑生物已準備為帕拉米韋三水合物申請“綠色通道”加快審批程序，而本次H7N9病毒爆發(fā)，更加速了CFDA批準帕拉米韋藥品量產(chǎn)的進程。

4月6日，CFDA發(fā)布了針對帕拉米韋氯化鈉注射液獲批的新聞稿。在稿件中，CFDA著重強調(diào)了對該藥品“進行了嚴格審評”，在確保藥品安全性和有效性的前提下，加快審批進度，滿足臨床需要。而CFDA也還表示，目前針對治療H7N9病毒的主要藥物，有前述的達菲、樂感清和剛獲批的帕拉米韋，這顯示了帕拉米韋作為抗擊H7N9新選擇的重要作用。

公開信息顯示，2011年12月28日，凱鉑生物向CFDA提出關于帕拉米韋三水合物的上市許可申請，在今年4月5日獲批。作為1.1類新藥的帕拉米韋，其在中國的上市過程已屬較快。

帕拉米韋不僅在中國的上市進程被加速，2009年全球甲型H1N1流感期間，美國食品藥品管理局（FDA）也授予帕拉米韋緊急使用授權（EUA），即在無需知情同意或倫理委員會審批的情況下，F(xiàn)DA允許尚未獲批準上市的帕拉米韋注射液用于臨床治療嚴重流感。

北京大學藥物信息與工程研究中心研究員姚立新撰文介紹稱，2009年甲型H1N1流感爆發(fā)期間，在美國出現(xiàn)沒有其他靜脈注射抗病毒藥對H1N1嚴重感染有效的情況，F(xiàn)DA據(jù)此認定有足夠的數(shù)據(jù)和需要，允許帕拉米韋靜脈注射液作為EUA使用。

在中國，2010年5月左右，帕拉米韋已完成三期臨床試驗。前述藥理學專家稱，完成三期臨床試驗正是帕拉米韋獲得加速審批通過的重要因素。

“三期臨床試驗一般用來確證藥物的治療作用，是藥品獲批上市的重要支撐因素之一，”上述人士稱，“由于帕拉米韋在美國也正在進行三期臨床試驗，中國有可供借鑒的前提，因此CFDA加快批準帕拉米韋上市，并不會帶來太大風險?！?/p>

研制帕拉米韋項目的主持者，軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所研究員李松此前在接受媒體訪問時也強調(diào)，帕拉米韋注射液在2011年已完成所有臨床研究，2012年12月通過藥審中心技術審評待批上市。

根據(jù)規(guī)定，凱鉑生物只有在4月5日獲得正式生產(chǎn)批文后，才能對帕拉米韋進行量產(chǎn)，因此目前帕拉米韋還未能達到凱鉑生物的設計生產(chǎn)容量。

“公司的帕拉米韋距離實現(xiàn)量產(chǎn)還有一段時間，具體時間目前生產(chǎn)部門正在確認中?！蹦闲轮扑幈本﹨^(qū)域舒姓銷售經(jīng)理透露稱。

2009年，凱鉑生物收購南新制藥，而后者的子公司廣州南鑫藥業(yè)有限公司在廣州經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)成立帕拉米韋產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地項目，總投資4.1億元，投產(chǎn)后預計年收入可達17.7億元。

帕拉米韋在生產(chǎn)成本和難度方面，也都比此前作為抗流感病毒明星產(chǎn)品的達菲更具優(yōu)勢，這也是其在抗擊禽流感方面獲得各國政府青睞的重要原因之一。

“只需花費1000萬美元，用6至9個月時間就能夠生產(chǎn)出滿足1000萬次治療所需的藥物，”時任BioCryst公司CEO的巴格稱，“采用強生公司之前生產(chǎn)的化合物，瑞士一家簽約工廠很快就能生產(chǎn)出足夠800萬人使用的藥物。”

療效有待觀察

“雖然我贊成以較快速度批準將帕拉米韋用于治療H7N9，但它對H7N9的療效仍然有待觀察”，前述藥理學專家稱，“帕拉米韋在研制時，主要針對H1N1甲流以及H5N1人感染禽流感，而當時H7N9尚未被發(fā)現(xiàn)可以感染人類?！?/p>

“帕拉米韋本身是種抗病毒藥，目前我們推測它能對H7N9病毒產(chǎn)生作用，但由于禽流感病毒在不斷變異，因此帕拉米韋的療效尚需實踐驗證。”這位專業(yè)人士評論說。

他表示，H7N9病毒存在隨時變異的可能，因此目前只能認為帕拉米韋對于H7N9有很大可能起到作用，但尚需實踐上的臨床觀察，才能確認療效。

一個令人不安的消息是，在帕拉米韋最先上市的日本，2011年2月，研究人員已發(fā)現(xiàn)一例對帕拉米韋具有抗藥性的流感病毒案例。日本國立感染癥研究所研究人員當時從一名使用過抗流感藥物帕拉米韋的5歲兒童體內(nèi)，檢測出了對這種藥物具有抗藥性的新型流感病毒。

“今后有必要密切關注這類抗藥病毒出現(xiàn)的頻率?！鄙鲜鲅芯繂T當時對媒體表示。

不過，中國的相關臨床研究表明，即便無法排除H7N9病毒對帕拉米韋產(chǎn)生抗藥的可能性，帕拉米韋對于人體也暫未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應：2010年，北京大學第一醫(yī)院藥劑科副主任藥師趙