第5章免疫系統(tǒng)的組織、器官與細(xì)胞

第五章免疫系統(tǒng)的組織、器官與細(xì)胞免疫器官的分布中樞免疫器官外周免疫器官第一節(jié)淋巴組織和器官的結(jié)構(gòu)與功能

免疫器官和淋巴組織由胸腺、骨髓(人和哺乳動物，而禽類則是法氏囊)、淋巴結(jié)、脾臟、粘膜伴隨淋巴組織所組成。免疫器官可分為中樞免疫器官和外周免疫器官及組織。中樞淋巴器官與外周淋巴器官區(qū)別中樞淋巴器官外周淋巴器官種類胸腺，骨髓（哺乳類），腔上囊（鳥類）淋巴結(jié)，脾，扁桃體，血結(jié)，血淋巴結(jié)發(fā)生發(fā)生早，性成熟后逐漸退化發(fā)生遲，終身存在支架上皮性網(wǎng)狀細(xì)胞（上皮細(xì)胞，胸腺與腔上囊）網(wǎng)狀組織淋巴細(xì)胞來源于骨髓淋巴干細(xì)胞來源于初級淋巴器官功能培育淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答場所一、初級淋巴器官的組成與結(jié)構(gòu)1.骨髓

骨髓（bonemarrow）在出生前后，主要承擔(dān)造血功能，是各類免疫細(xì)胞以及T細(xì)胞的前體細(xì)胞的發(fā)生場所。

骨髓是造血干細(xì)胞自我更新及分化發(fā)育的組織部位，造血干細(xì)胞(hematopieticstemcells)可分化為各種免疫細(xì)胞。骨髓組成：主要為骨髓基質(zhì)細(xì)胞（stromalcell）。骨髓基質(zhì)細(xì)胞的作用：①粘附性接觸，如VLA-4和VCAM-1之間的結(jié)合；②提供生長因子，如SCF和IL-7。SecretedFactors-CYTOKINESSecretionofcytokinesbystromalcellsBonemarrowstromalcellsnurturedevelopingBcellsStromalcellBSpecificcell-cellcontactsbetweenstromalcellsanddevelopingBcellsCell-cellcontact

eryplmyeneumφlymnkthyCD8+CD4+CTLTH2TH1DevelopmentoftheImmunocyteinbonemarrow2.胸腺

胸腺是T細(xì)胞分化成熟的場所。在胸腺分化成熟的T細(xì)胞主要是αβT細(xì)胞，此外尚有γδT細(xì)胞和NKT細(xì)胞。如果沒有特別強(qiáng)調(diào)，胸腺T細(xì)胞的分化和成熟是專指αβT細(xì)胞。分泌多種激素，促進(jìn)胸腺細(xì)胞分化。新生兒胸腺相對較大，至青春期達(dá)30-40克，此后胸腺開始萎縮。胸腺（thymus)位于前縱隔、胸骨后、心臟的上方青春期時最大，隨年齡增長而逐漸萎縮胸腺由胸腺小葉組成，每個小葉由胸腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞組成胸腺基質(zhì)細(xì)胞；由膠原蛋白、網(wǎng)狀蛋白纖維、葡萄糖胺聚糖和糖蛋白組成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix）成分。以上組分共同構(gòu)成T細(xì)胞發(fā)育的微環(huán)境，影響胸腺內(nèi)T細(xì)胞的增殖、分化和選擇性發(fā)育。微環(huán)境構(gòu)成胸腺基質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)成分胸腺小葉結(jié)構(gòu)示意圖胸腺小葉中靠近邊緣的皮質(zhì)區(qū)密集地布滿了胸腺細(xì)胞，靠近中心的髓質(zhì)區(qū)則細(xì)胞稀少。胸腺為胸腺細(xì)胞的發(fā)育、成熟提供微環(huán)境。

胸腺上皮細(xì)胞：影響胸腺細(xì)胞分化的兩種方式：①細(xì)胞—細(xì)胞間相互接觸；②分泌細(xì)胞因子。樹突狀細(xì)胞：較集中存在于皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處，表達(dá)高水平的MHC-Ⅱ類分子。巨噬細(xì)胞：散在表達(dá)低水平的MHC-Ⅱ類分子。

T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育簡單發(fā)育過程：來自骨髓的淋巴樣干細(xì)胞通過胸腺被膜下區(qū)進(jìn)入皮質(zhì)區(qū)（成為胸腺細(xì)胞），向皮髓質(zhì)交界處移行，再向髓質(zhì)區(qū)移行，在移行過程中逐漸成熟。在移行中胸腺細(xì)胞表面分子的變化：見下圖。

發(fā)育部位表面標(biāo)志細(xì)胞類型

被膜下區(qū)CD4-

CD8-

“雙陰性”

皮質(zhì)區(qū)CD4+CD8+

“雙陽性”皮質(zhì)、髓質(zhì)CD4+或CD8+

“單陽性”交界處

髓質(zhì)區(qū)成熟T細(xì)胞T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育細(xì)胞主要表面標(biāo)志的變化陽性選擇陰性選擇二、次級淋巴器官的組成與結(jié)構(gòu)組織進(jìn)入的抗原血液進(jìn)入的抗原粘膜進(jìn)入的抗原APC處理提呈抗原T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞增殖分化成效應(yīng)T細(xì)胞B細(xì)胞識別特異性抗原增殖分化成漿細(xì)胞特異性抗體

外周免疫器官與組織是T細(xì)胞和B細(xì)胞定居的場所；是免疫應(yīng)答的發(fā)生的部位。淋巴結(jié)脾MALT

外周免疫器官與組織功能示意圖

1.淋巴結(jié)

T細(xì)胞約占75%，B細(xì)胞約占25%。淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)：被膜淺皮質(zhì)區(qū)---主要由淋巴濾泡構(gòu)成，B細(xì)胞區(qū)；深皮質(zhì)區(qū)(副皮質(zhì)區(qū))---主要含T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,T細(xì)胞區(qū)。

髓質(zhì)：由髓索和髓竇構(gòu)成。淋巴結(jié)的功能濾過、清除抗原異物進(jìn)行免疫應(yīng)答體液免疫，淋巴小結(jié)增多，增大，髓索漿細(xì)胞增多。細(xì)胞免疫，副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大。免疫反應(yīng)劇烈時，淋巴結(jié)腫大出血，是臨床與檢疫常檢器官。淋巴細(xì)胞定居和再循環(huán)基地淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)HEV髓質(zhì)淋巴竇皮質(zhì)淋巴竇毛細(xì)血管小梁輸入淋巴管輸出淋巴管靜脈動脈髓索生發(fā)中心髓質(zhì)被膜淋巴結(jié)淋巴結(jié)被膜外側(cè)有數(shù)條輸入淋巴管，門處有動、靜脈神經(jīng)和輸出淋巴管。實質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)?？拷荒さ臏\層皮質(zhì)區(qū)有生發(fā)中心。右圖顯示生發(fā)中心的顯微結(jié)構(gòu)。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)示意圖淺皮質(zhì)區(qū)含有濾泡，由B細(xì)胞聚集而成的不帶生發(fā)中心的為初級濾泡。帶有生發(fā)中心的為次級濾泡。在受到抗原刺激后，B細(xì)胞便會活化增殖，初級濾泡發(fā)育成次級濾泡。

生發(fā)中心是B細(xì)胞在外周淋巴器官進(jìn)行抗原依賴期分化發(fā)育的場所，主要由增殖的B細(xì)胞組成，還有抗原特異性T細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)和Th細(xì)胞。B細(xì)胞在此經(jīng)歷類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟，進(jìn)入髓質(zhì)發(fā)育成為漿細(xì)胞。

淺皮質(zhì)區(qū)與髓質(zhì)之間的為深皮質(zhì)區(qū)，也稱為副皮質(zhì)區(qū)，為T細(xì)胞定居的場所。副皮質(zhì)區(qū)有許多由內(nèi)皮細(xì)胞組成的毛細(xì)血管后微靜脈，稱為高內(nèi)皮細(xì)胞小靜脈(HighEndothelialVenules,HEV)。HEV允許淋巴細(xì)胞穿過，是溝通血液循環(huán)與淋巴循環(huán)的重要通路。HEV是T、B淋巴細(xì)胞離開血液循環(huán)進(jìn)入淋巴結(jié)的特殊結(jié)構(gòu)，其血管內(nèi)皮細(xì)胞呈高柱狀不緊密連接。

Highendothelialvenule，HEV（高內(nèi)皮毛細(xì)血管后微靜脈）2.脾T細(xì)胞：占45%；B細(xì)胞：占55%。被膜白髓：T細(xì)胞分布：動脈周圍淋巴鞘（PALS)---白髓內(nèi)靠近中央動脈；B細(xì)胞分布：PALS的外周構(gòu)成的濾泡。紅髓功能：a.產(chǎn)生免疫應(yīng)答:脾臟是針對來自血液

中抗原的免疫應(yīng)答場所，也是體內(nèi)產(chǎn)生抗體的主要器官；b.合成某些生物活性物質(zhì)；c.血液過濾作用脾臟（Spleen）

白髓（whitepulp）（1）動脈周圍淋巴鞘（periarteriallymphaticsheath，PALS），圍繞在動脈周圍的彌散淋巴組織，主要由T細(xì)胞組成，相當(dāng)于副皮質(zhì)區(qū)。（2）淋巴小結(jié)，主要由B細(xì)胞組成，可發(fā)展成生發(fā)中心，常出現(xiàn)于PALS的一側(cè)。

紅髓（redpulp）占脾實質(zhì)的2/3，分布于小梁周圍及白髓之間。（1）脾索，（2）脾血竇3.其他外周淋巴組織

(1)皮膚相關(guān)淋巴組織(Skin-associatedlymphoidtissue,SALT)

黑色素細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、表皮朗格漢斯細(xì)胞、表皮內(nèi)T淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。主動參與局部免疫和炎癥反應(yīng)，成為許多外源性抗原進(jìn)入機(jī)體啟動免疫應(yīng)答的場所。(2)黏膜相關(guān)淋巴組織(Mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT)

無被膜的淋巴組織，呼吸道、腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的淋巴組織，以及某些帶有生發(fā)中性的器官化的淋巴組織，如扁桃體、小腸的派氏集合淋巴結(jié)、闌尾等。人體黏膜的表面積約400m2,是病原體侵入機(jī)體的主要門戶。

腸粘膜淋巴組織的結(jié)構(gòu)小腸絨毛細(xì)胞引流淋巴管粘液層肌肉層輸出淋巴管B細(xì)胞T細(xì)胞漿細(xì)胞生發(fā)中心M細(xì)胞黏膜相關(guān)淋巴組織腸道淋巴系統(tǒng)免疫應(yīng)答Th巨噬細(xì)胞IgAsIgA漿細(xì)胞BM細(xì)胞上皮細(xì)胞輔皮氏小結(jié)接受外來抗原和免疫應(yīng)答的機(jī)制

位于皮氏小結(jié)上方的M細(xì)胞從小腸腔內(nèi)吞飲外來抗原顆粒，在細(xì)胞內(nèi)形成吞飲小體。吞飲小體穿過M細(xì)胞，在其另一側(cè)排出，傳遞給小結(jié)內(nèi)的巨噬細(xì)胞或者樹突細(xì)胞，由它們活化Th細(xì)胞。Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化并分泌IgA抗體，經(jīng)小腸絨毛細(xì)胞以分泌型IgA的形式分泌于小腸粘膜的表面。

骨髓和胸腺中的初始B、T細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)→毛細(xì)血管→穿越HEV,到達(dá)淋巴結(jié)→輸出淋巴管→胸導(dǎo)管→血液循環(huán)→毛細(xì)血管。三、淋巴細(xì)胞的循環(huán)淋巴細(xì)胞再循環(huán)

來自外周組織的引流淋巴液經(jīng)初級、次級淋巴結(jié)抵達(dá)胸導(dǎo)管并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。經(jīng)過心臟及動脈循環(huán)的血液淋巴細(xì)胞中，未活化淋巴細(xì)胞再次進(jìn)入淋巴結(jié)和脾臟，少數(shù)活化細(xì)胞進(jìn)入外周組織，發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)。淋巴細(xì)胞在血液與淋巴系統(tǒng)之間大約12~24小時循環(huán)一周。初始T、B淋巴細(xì)胞(未接觸抗原，骨髓和胸腺)→血液循環(huán)經(jīng)毛細(xì)血管→→外周淋巴組織→淋巴管→血液。第二節(jié)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞白細(xì)胞淋巴細(xì)胞，占20~50%單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞輔助細(xì)胞粒細(xì)胞T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞NK細(xì)胞中性粒細(xì)胞，占40~75%嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞CD350

一、B細(xì)胞B細(xì)胞又稱為骨髓依賴的淋巴細(xì)胞。B細(xì)胞的一個重要特征是細(xì)胞膜表面帶有自身合成的免疫球蛋白，即膜抗體(mAb)。B細(xì)胞在抗原的誘導(dǎo)下又可分泌與膜抗體相同的免疫球蛋白，只是比膜抗體缺少了一段穿膜肽。因此也可把凡是帶有自身合成免疫球蛋白的細(xì)胞都稱為B細(xì)胞。

B細(xì)胞的分化發(fā)育B細(xì)胞在骨髓中發(fā)育時須經(jīng)歷陰性選擇。若B細(xì)胞產(chǎn)生的BCR能與自身抗原結(jié)合，則可能與自身組織起反應(yīng)造成損傷。骨髓可將這種B細(xì)胞清除，只讓那些不與自身成分起反應(yīng)的B細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育成熟。這個過程稱為陰性選擇。

陰性選擇BCR+自身抗原其選擇機(jī)制為：①克隆消除（clonaldeletion）②受體編輯（receptor-aditing）③自身反應(yīng)無能性（anergy）和克隆忽視（clonalignorance）輸入外周B細(xì)胞庫根據(jù)是否需要T細(xì)胞的輔助，B細(xì)胞分為B1和B2兩個亞系。

B1細(xì)胞不依賴于T細(xì)胞的輔助，即非常規(guī)的B細(xì)胞亞系。無次級應(yīng)答反應(yīng)，只有初級應(yīng)答且主要產(chǎn)生IgM抗體。

B2細(xì)胞依賴于T細(xì)胞的輔助，即常規(guī)B細(xì)胞亞系。其抗體的產(chǎn)生需要T細(xì)胞的輔助，有次級應(yīng)答反應(yīng)并能產(chǎn)生IgM和IgG等抗體，而且以IgG為主。B細(xì)胞對TD-Ag和TI-Ag的應(yīng)答B(yǎng)1cellsB2cells

①B細(xì)胞受體(BCR):

即膜表面免疫球蛋白(mIg)，是B細(xì)胞特異性識別和結(jié)合抗原決定簇的結(jié)構(gòu)。未成熟B細(xì)胞膜表達(dá)mIgM,成熟B細(xì)胞膜表達(dá)mIgM、mIgD。

Igα/Igβ(CD79a/CD79b)是BCR復(fù)合物的必需成分，傳遞Ag-BCR結(jié)合的信號，參與Ig從胞內(nèi)向胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)B細(xì)胞的表面受體BCR復(fù)合物組成BCR(mIg)功能：特異性識別抗原意義：B細(xì)胞的主要標(biāo)志，成熟B細(xì)胞主要表達(dá)mIgM和mIgDIgα(CD79a)Igβ(CD79b)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：各含一個ITAM結(jié)構(gòu)功能傳導(dǎo)BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號（為主要信號傳導(dǎo)分子）參與mIg合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)BCR復(fù)合體BCR復(fù)合體和協(xié)同受體CD21(C3dreceptor)CD19CD81(TAPA-1)IgaIgbCD45B細(xì)胞協(xié)同受體②Fc受體

IgG的Fc受體(FcγR),IgE的Fc受體(FcεR)。主要表達(dá)于B細(xì)胞表面，能與抗原-抗體（IgG）復(fù)合物中的IgGFc段結(jié)合，有利于B細(xì)胞對抗原的捕獲，并對B細(xì)胞活化具有調(diào)節(jié)作用。在一定條件下，IgG抗體致敏的紅細(xì)胞（EA）與B細(xì)胞表面IgGFc受體結(jié)合，可形成以B細(xì)胞為中心的EA玫瑰花結(jié)。T細(xì)胞不表達(dá)IgGFc受體，因此，EA玫瑰花結(jié)試驗可用來鑒別T、B細(xì)胞。

③補(bǔ)體受體組成：CR1（CD35）和CR2（CD21）功能CR1+C3b(或C4b、iC3b)→調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化增殖。B細(xì)胞協(xié)同受體組成分子與iC3b、C3d和C3dg結(jié)合→促進(jìn)B細(xì)胞活化EB病毒的受體CR2④有絲分裂原受體

有絲分裂原是一些能促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生有絲分裂的物質(zhì)。葡萄球菌A蛋白(SPA)是B淋巴細(xì)胞專有的分裂原，能與不依賴于T細(xì)胞的B細(xì)胞來系結(jié)合，刺激細(xì)胞分裂。美洲商陸有絲分裂原必須在有T細(xì)胞存在時才能刺激B細(xì)胞分裂。⑤MHC-II分子MHC-II類分子主要表達(dá)于專職抗原遞呈細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。負(fù)責(zé)將外源性抗原遞呈給CD4+T細(xì)胞。

MHC-IIb1b2a1a2肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位⑥T1受體和MEM受體

T1抗原是T細(xì)胞表面標(biāo)記之一。B細(xì)胞上的T1受體即CD72分子。它能與T1抗原結(jié)合。MEM為鼠紅細(xì)胞受體。B細(xì)胞上的這兩種受體可能是未成熟的B細(xì)胞表面標(biāo)志。⑦CD80和CD86分子—協(xié)同刺激分子組成：CD80（B7.1）CD86（B7.2）分布：成熟B細(xì)胞—初始B細(xì)胞低表達(dá);活化B細(xì)胞高表達(dá)。功能：高水平表達(dá)B7分子的B細(xì)胞是有效抗原提呈細(xì)胞。⑧CD40分子—TNF受體家族成員