2022子宮內(nèi)膜損傷宮腔粘連評價指標(biāo)的臨床應(yīng)用

2022子宮內(nèi)膜損傷宮腔粘連評價指標(biāo)的臨床應(yīng)用(全文)1子宮內(nèi)膜損傷的組織病理學(xué)改變與臨床危害子宮內(nèi)膜損傷是指各種原因引起的子宮內(nèi)膜基底層損傷/缺失、子宮內(nèi)膜纖維化形成與子宮腔形態(tài)學(xué)破壞，對患者的生理與生育功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響的疾病。引起子宮內(nèi)膜損傷的常見病因為各類子宮腔手術(shù)，特別是與妊娠期刮宮相關(guān)的手術(shù)操作。除此之外，宮腔感染、子宮內(nèi)膜血流灌注不足、物理化學(xué)因素等也會對子宮內(nèi)膜基底層造成損傷。子宮內(nèi)膜損傷患者中94.3%有宮腔操作史，其中90%是在妊娠期，主要包括終止妊娠相關(guān)吸宮、刮宮術(shù)以及胚物、胎盤組織殘留的刮宮等。非妊娠期實施的子宮腔手術(shù)也有引起子宮內(nèi)膜損傷的風(fēng)險，例如宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)、子宮縱隔切除術(shù)、子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)等，其中子宮肌瘤切除術(shù)后子宮內(nèi)膜損傷的發(fā)生率高達(dá)45.5%。子宮內(nèi)膜損害的結(jié)局是子宮腔形態(tài)學(xué)嚴(yán)重破壞，臨床上最常見的疾病為宮腔粘連(intrauterineadhesionIUA)。1.1IUA的組織病理學(xué)改變生理狀態(tài)下，子宮內(nèi)膜具有高度無痕修復(fù)能力。育齡期子宮內(nèi)膜至少歷經(jīng)4次以上的分化生長與脫落再生，如此循環(huán)往復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜再生修復(fù)從子宮內(nèi)膜基底層裸露腺體區(qū)域的上皮細(xì)胞遷移開始，48h延伸長入周圍創(chuàng)面重新上皮化，隨后腺體、間質(zhì)及血管在各種細(xì)胞因子的精密調(diào)控下快速增殖修復(fù)。一旦子宮內(nèi)膜基底層受損，可能致上皮和間質(zhì)細(xì)胞再生修復(fù)障礙與血管形成受阻，各類炎性細(xì)胞聚集釋放大量趨化因子與炎性細(xì)胞因子形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步促進(jìn)了損傷局部的炎性反應(yīng)，間質(zhì)細(xì)胞被成纖維細(xì)胞替代，細(xì)胞外基質(zhì)形成與降解失衡，纖溶與抗纖溶失調(diào)，導(dǎo)致纖維化結(jié)締組織形成，致使宮腔失去正常形態(tài)與功能。子宮內(nèi)膜損傷后的修復(fù)機(jī)制與機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)的過程類似，包括炎癥期、組織形成期、組織重建期3個短暫重疊的時期，伴隨著子宮內(nèi)膜的不完全再生、組織功能受損以及瘢痕形成。其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為：子宮內(nèi)膜纖維化，子宮內(nèi)膜基質(zhì)中存在大量纖維組織，子宮內(nèi)膜腺體被覆無活性柱狀上皮；子宮內(nèi)膜功能層與基底層的分界消失，功能層被1種對激素?zé)o反應(yīng)的單層上皮取代；宮腔內(nèi)有粘連帶形成；偶爾子宮內(nèi)膜基質(zhì)中出現(xiàn)鈣化或骨化，腺體成囊性擴(kuò)張；基質(zhì)中血管消失或豐富，壁薄管腔擴(kuò)張等。其組織病理學(xué)亞顯微鏡結(jié)構(gòu)特征為：（1）子宮內(nèi)膜：腺上皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)松散，密度減小，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，核糖體丟失、線粒體腫脹、液泡化。（2）子宮內(nèi)膜間隙：富含細(xì)胞器的纖維母細(xì)胞聚集，纖維細(xì)胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加與線粒體腫脹。（3）基質(zhì)：大量膠原蛋白聚集或彌散分布，不含血細(xì)胞的毛細(xì)血管狹窄或閉鎖，上皮細(xì)胞間基質(zhì)丟失，緊密連接明顯，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體腫脹與液泡化改變明顯。1.2IUA的臨床危害子宮內(nèi)膜損傷IUA的臨床危害主要是對患者的生理與生育功能造成危害，多數(shù)患者以月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕為主要表現(xiàn)。1.2.1 月經(jīng)量減少與閉經(jīng)高達(dá)90%的子宮內(nèi)膜損傷患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少，其中繼發(fā)性閉經(jīng)占半數(shù)以上，月經(jīng)過少占18%，月經(jīng)稀發(fā)占22%，這與子宮內(nèi)膜損傷殘留內(nèi)膜面積減少、血流灌注降低有關(guān)；臨床上，月經(jīng)量減少的程度與子宮內(nèi)膜基底層損傷的范圍成正相關(guān)。1.2.2不孕與流產(chǎn)不孕患者中2.8%~45.5%存在子宮內(nèi)膜損傷。一方面由于子宮內(nèi)膜損傷破壞了子宮內(nèi)膜容受性，另一方面重度IUA大面積子宮內(nèi)膜缺失直接導(dǎo)致受精卵種植失敗。不僅如此，在IUA復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中還發(fā)現(xiàn)殘留子宮內(nèi)膜的功能障礙，例如纖維化與血供不足等，也是影響胚胎植入與胎盤發(fā)育的原因。1.2.3 其他危害由于子宮頸管子宮內(nèi)膜損傷所致粘連可能造成經(jīng)血排出不暢，導(dǎo)致周期性腹痛或盆腔痛等；產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥如異位妊娠、早產(chǎn)、胎盤植入性疾病與產(chǎn)后大出血等。2子宮內(nèi)膜損傷IUA的評價指標(biāo)2.1 影像學(xué)指標(biāo)2.1.1子宮內(nèi)膜厚度子宮內(nèi)膜厚度是反映內(nèi)膜功能狀態(tài)的重要指標(biāo)，經(jīng)陰道超聲是評估子宮內(nèi)膜厚度的簡單無創(chuàng)檢查方法。正常狀態(tài)下，子宮內(nèi)膜厚度在增殖早期為1~4mm，增殖中期為〉4~8mm，增殖晚期為〉8~14mm，分泌期為7~14mm。研究表明，增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到7mm是胚胎植入的先決條件。對于增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度小于7mm患者，實施宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)及妊娠率均明顯低于術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度＞7mm患者。2.1.2子宮內(nèi)膜血流排卵期子宮內(nèi)膜良好的血流信號是胚胎移植前宮腔內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵指標(biāo)。盆腔血管造影發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜層網(wǎng)狀血管減少，子宮螺旋動脈阻抗增加。有研究對經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)后月經(jīng)量減少、三維超聲提示子宮肌層與子宮內(nèi)膜層血供減少的患者行宮腔鏡檢查，驗證了子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)重度損傷與IUA形成，說明子宮內(nèi)膜基底層與肌層組織損傷直接影響子宮的血供網(wǎng)絡(luò)，特別是對損傷局部與周圍子宮內(nèi)膜血供的影響。對于重度IUA患者行宮腔鏡子宮腔整復(fù)手術(shù)后，通過三維超聲對比手術(shù)前后子宮內(nèi)膜層的血供變化，也證實了手術(shù)后子宮內(nèi)膜血供得到明顯改善。臨床常用的血流參數(shù)為血管化指數(shù)(vascularizationindexVI)、血流指數(shù)(flowindex，F(xiàn)I)與血管血流指數(shù)(vascularization-flowindexVFI)，其中VI反映血流信號容積百分比，F(xiàn)I反映血流平均速度，VFI則反映血液灌注情況。在子宮內(nèi)膜損傷患者中上述血流參數(shù)值相較與正常子宮內(nèi)膜均顯著下降。2.1.3子宮內(nèi)膜容積研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容積作為單一指標(biāo)預(yù)測子宮內(nèi)膜損傷的敏感度超過95%，遠(yuǎn)高于其他如子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜形態(tài)、回聲等指標(biāo)，與上述多參數(shù)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的效率相近，提示子宮內(nèi)膜容積可作為一種篩查方法對可疑子宮內(nèi)膜損傷患者作出初步診斷。子宮內(nèi)膜容積的計算可通過陰道三維超聲，從子宮頸內(nèi)至兩側(cè)子宮角以及子宮內(nèi)膜全貌掃描勾畫子宮內(nèi)膜邊界，利用系統(tǒng)中的三維重建軟件量化子宮內(nèi)膜容積；也可同時對子宮內(nèi)膜血流信號進(jìn)行三維重建，獲取更為準(zhǔn)確的血流灌注信息。臨床上，由于陰道三維超聲重建需要在二維超聲的基礎(chǔ)上進(jìn)行，二維超聲對雙側(cè)子宮角部位的掃描角度和范圍不僅依賴儀器的分辨率，而且更與檢查者的經(jīng)驗和對超聲聲像學(xué)辨別的水平相關(guān)，再加之受三維超聲設(shè)備所限，并未在臨床普及。2.2形態(tài)學(xué)指標(biāo)形態(tài)學(xué)評價需要施術(shù)者對子宮腔解剖學(xué)形態(tài)、殘留子宮內(nèi)膜識別和分布以及子宮角與輸卵管開狀態(tài)等指標(biāo)進(jìn)行評估，僅次于量化評估。2.2.1殘留子宮內(nèi)膜識別相關(guān)研究表明，月經(jīng)期被溶解的子宮內(nèi)膜功能層除含有組織降解/凋亡相關(guān)的基因產(chǎn)物外，還有大量與細(xì)胞外基質(zhì)組織形成相關(guān)的基因產(chǎn)物，提示殘留子宮內(nèi)膜組織可能參與了子宮內(nèi)膜功能層的再生修復(fù)。并且，殘留子宮內(nèi)膜面積是IUA手術(shù)后妊娠率的獨立影響因素。因此，對殘留子宮內(nèi)膜的識別與面積的評估是預(yù)測手術(shù)療效與子宮內(nèi)膜功能的重要指標(biāo)。近年來，窄帶光成像(narrow-bandimaginghysteroscopy,NBI)技術(shù)通過濾光器對紅、綠、藍(lán)3色光譜中的寬帶光波進(jìn)行過濾，將波長415nm的藍(lán)光和540nm的綠光應(yīng)用于觀察子宮內(nèi)膜層的血管網(wǎng)絡(luò)與腺體開的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而識別殘留子宮內(nèi)膜與瘢痕組織的分布。關(guān)于如何量化殘留子宮內(nèi)膜面積，我們團(tuán)隊在臨床實踐中探索“五分法”計算殘留子宮內(nèi)膜面積的方法，以子宮腔中軸線為坐標(biāo)軸，將子宮腔分為左上、右上、左下、右下象限和子宮底5個區(qū)域，每個區(qū)域的子宮內(nèi)膜面積按1/5計算，結(jié)合上述對殘留子宮內(nèi)膜形態(tài)特征的識別與其他形態(tài)學(xué)指標(biāo)，為直視評價子宮內(nèi)膜損傷的嚴(yán)重程度提供參考依據(jù)。2.2.2子宮角與輸卵管開重度IUA子宮內(nèi)膜損傷的范圍大多累及雙側(cè)或單側(cè)子宮角與輸卵管開部位，致使子宮角解剖結(jié)構(gòu)破壞與輸卵管功能喪失。既往子宮腔整復(fù)手術(shù)少有對輸卵管結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行評估，在一定程度上影響了與輔助生殖技術(shù)的銜接。我們團(tuán)隊在子宮腔整復(fù)手術(shù)中強(qiáng)調(diào)了對于子宮角和輸卵管開部位的重視與評估，通過壓力實驗了解輸卵管的開狀態(tài)與收縮功能、聯(lián)合超聲影像學(xué)檢查與陰道后穹隆液體量的變化間接了解輸卵管的通暢度，如若聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)，結(jié)合腹腔內(nèi)液體量的變化以及輸卵管的外形特征，為指導(dǎo)術(shù)后受孕方式選擇提供參考依據(jù)。2.3子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)子宮內(nèi)膜容受性是子宮內(nèi)膜“種植窗期”，在多種細(xì)胞因子調(diào)控下允許囊胚定位、黏附、侵入的狀態(tài)，是影響子宮內(nèi)膜生殖功能的關(guān)鍵指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜損傷后殘留子宮內(nèi)膜即使保持正常的組織學(xué)形態(tài)，其在分子生物學(xué)水平方面也發(fā)生了相應(yīng)改變，依然有發(fā)生不良生殖結(jié)局的風(fēng)險。2.3.1 分子生物學(xué)指標(biāo)胚胎著床與發(fā)育涉及多種活性細(xì)胞因子參與，包括黏附因子、生長因子及趨化因子等。子宮內(nèi)膜損傷IUA中已發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的多種細(xì)胞因子表達(dá)水平發(fā)生了顯著改變。目前研究較多的細(xì)胞因子如白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactorLIF)，在反復(fù)移植失敗(recurrentimplantationfailureRIF)患者的子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)明顯降低；動物實驗中，敲除LIF基因小鼠的受精卵發(fā)育成囊胚后失去正常著床的能力。整合素飯03定位于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞“胞飲突”表面通過介導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞與子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附參與子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化，促進(jìn)胚胎著床和發(fā)育，是決定胚囊定位黏附的關(guān)鍵生物分子之一，在不明原因不孕婦女中子宮內(nèi)膜整合素印03檢測量明顯降低。血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactorVEGF)主要定位于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞質(zhì)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)改善血管通透性，從而促使子宮內(nèi)膜組織及早期胎盤的血管生成與重建，在胚胎著床與生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，子宮內(nèi)膜基底層受到損傷會導(dǎo)致VGEF表達(dá)降低，阻礙血管再生重建，降低血流灌注致使子宮內(nèi)膜容受性降低。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一類依賴Zn2+、Ca2+等金屬離子的蛋白水解酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，MMP-9通過降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，利于絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入母體子宮內(nèi)膜，提高子宮內(nèi)膜的接受狀態(tài)。MMP-9在子宮內(nèi)膜損傷IUA中表達(dá)明顯降低，并與子宮內(nèi)膜纖維化程度成反比，提示MMP-9通過降解細(xì)胞外形成的纖維成分，參與損傷子宮內(nèi)膜的修復(fù)。近年來，從分子生物學(xué)水平改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)損傷子宮內(nèi)膜功能恢復(fù)已成為子宮內(nèi)膜損傷IUA治療的新靶點，也是子宮腔整復(fù)手術(shù)后改善生殖結(jié)局不容置疑的治療方法。2.3.2細(xì)胞形態(tài)學(xué)指標(biāo)子宮內(nèi)膜上皮的“胞飲突”是子宮內(nèi)膜容受性的重要細(xì)胞形態(tài)學(xué)指標(biāo)之一。電子顯微鏡觀察顯示，在月經(jīng)周期第20~22天，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面微絨毛融合形成膨大而光滑的質(zhì)膜突起謂之胞飲突，其發(fā)育成熟度與妊娠率密切相關(guān)。胞飲突通過分泌和表達(dá)黏附分子，提供胚囊與母體作用的界面，誘導(dǎo)胚胎定位、黏附和侵入子宮內(nèi)膜。在子宮內(nèi)膜損IUA的子宮內(nèi)膜組織，胞飲突數(shù)目明顯減少，形態(tài)不均一，被認(rèn)為是造成胚胎植入率和妊娠率降低的微觀因素之一。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會婦科內(nèi)鏡學(xué)組（CSGE）宮腔粘連評分標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用宮腔鏡直視下對粘連程度、部位及殘留子宮內(nèi)膜狀態(tài)進(jìn)行評估，已成為公認(rèn)IUA診斷金標(biāo)準(zhǔn)。但對于IUA分級診斷，國際范圍內(nèi)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2015年CSGE專家依據(jù)國內(nèi)外高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，參照美國生殖學(xué)會（AFS）IUA評分指標(biāo)，結(jié)合IUA病因?qū)W與治療結(jié)局，制定并頒布了CSGE宮腔粘連評分分級標(biāo)準(zhǔn)。3.1CSGE評分新增指標(biāo)的必要性與AFS評分相比，CSGE評分新增了子宮內(nèi)膜厚度、輸卵管開狀態(tài)以及既往妊娠史與刮宮手術(shù)史等指標(biāo)，旨在從多個維度上對子宮內(nèi)膜損傷IUA進(jìn)行評估。眾多臨床研究證實，IUA子宮腔整復(fù)手術(shù)后殘留子宮內(nèi)膜面積與功能狀態(tài)對子宮的生理功能與生育功能恢復(fù)至關(guān)重要。依據(jù)形態(tài)學(xué)觀察對殘留子宮內(nèi)膜面積與功能狀態(tài)的評估容易受主觀因素影響，借助影像學(xué)測量更能客觀反映殘留子宮內(nèi)膜面積；超聲測量增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度能否達(dá)到滿足自然受孕或輔助生殖技術(shù)助孕的標(biāo)準(zhǔn)子宮內(nèi)膜厚度，對IUA患者接受子宮腔整復(fù)手術(shù)后的生殖結(jié)局有很好的預(yù)測性，也是當(dāng)今眾多IUA評分體系中惟一被CSGE評分納入的客觀評價指標(biāo)。子宮角部與輸卵管開狀態(tài)的評估是選擇受孕方式的重要依據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，子宮角部粘連時子宮腔整復(fù)手術(shù)后再粘連的概率最高；雙側(cè)子宮角與輸卵管開均不可見的IUA患者，手術(shù)后活產(chǎn)率顯著降低。有鑒于此，CSGE在IUA評價指標(biāo)中將雙側(cè)輸卵管開狀態(tài)納入并作為獨立評價指標(biāo)。除此以外，各類流產(chǎn)與刮宮手術(shù)史是造成子宮內(nèi)膜損傷的重要原因，尤其在妊娠狀態(tài)下。研究發(fā)現(xiàn)，人工流產(chǎn)手術(shù)與流產(chǎn)不全刮宮手術(shù)對子宮內(nèi)膜的損傷程度有所區(qū)別，人工流產(chǎn)、早孕期流產(chǎn)清宮與中晚孕期流產(chǎn)清宮術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜損傷IUA的概率依次增高并呈現(xiàn)顯著差異。這也是CSGE評分納入既往手術(shù)史并賦予了3種刮宮術(shù)史不同量化分值的原因所在。3.2CSGE分期的臨床應(yīng)用價值與AFS評分相比較，CSGE量化評分對IUA接受子宮腔整復(fù)手術(shù)后妊娠結(jié)局與活產(chǎn)率有更高的預(yù)測價值。我們研究分析使用CSGE評分與AFS評分標(biāo)準(zhǔn)的378例IUA患者發(fā)現(xiàn)：與AFS評分相比，CSGE評分診斷為重度IUA的例數(shù)占比明顯降低，而輕度及中度占比均明顯增高，提示AFS評分存在對IUA過度診斷并導(dǎo)致過度干預(yù)治療的可能。不僅如此，CSGE評分較AFS評分對于妊娠率和活產(chǎn)率均有更高的預(yù)測效能，可多維度、多層次地全面評估子宮內(nèi)膜損傷IUA的嚴(yán)重程度與生殖預(yù)后，對于精準(zhǔn)評估與診斷、