有機(jī)合成第二部分

第三章、有機(jī)合成設(shè)計的邏輯推理－逆向分析法1967年，E.J.Corey首先提出逆向分析法逆向分析法：是從目標(biāo)化合物出發(fā)，把它分割成兩部分找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應(yīng)結(jié)合成目標(biāo)化合物。如果前體中一種或幾種仍較復(fù)雜，則把它們當(dāng)作新的目標(biāo)化合物，繼續(xù)推導(dǎo)其可能的前體，到所有的前體都是簡單的化合物為止的思維方法。一、概念：合成逆合成分析實驗中實際的操作過程反向的邏輯推理以單箭頭表示過程稱為：反應(yīng)轉(zhuǎn)換活性集團(tuán)是反應(yīng)的關(guān)鍵合成子是關(guān)鍵二、逆合成的特點三、設(shè)計合成路線的具體步驟第一步，分析(Analysis)。具體包括兩點1．原理上的推導(dǎo)從目標(biāo)分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡、反推路線，去追溯最終所需要的原料－符合①易得；②價廉。2．確定實用的路線將按上法推出的各種可能的路線，進(jìn)行比較和試用。若客觀條件不便實施，則應(yīng)當(dāng)放棄，再重新另推，直到得以切實可行的實用路線為止。第二步：合成1.確定反應(yīng)的具體條件完成各步反應(yīng)進(jìn)行的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)時間等等。選擇的反應(yīng)，要盡量避免高溫、高壓、超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。2．適當(dāng)控制反應(yīng)其辦法是(對于多官能團(tuán)化合物尤其如此)：(1)引入導(dǎo)向基。(2)引入保護(hù)基。一、目標(biāo)分子的初步考察逆合成的基本程序：將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)打斷，分割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應(yīng)重新合成目標(biāo)分子。雙向考慮：一是將目標(biāo)分子簡化，分割為合理的結(jié)構(gòu)片斷，找出可行的原料。二是從原料出發(fā)，合成中間體，最后合成目標(biāo)分子。第四章、分子拆分法官能團(tuán)價鍵環(huán)式結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略鍵特殊的亞結(jié)構(gòu)單元立體化學(xué)對稱性官能團(tuán)的分析：注意它的種類和特性。考慮形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能放到后期，否則應(yīng)保護(hù)。戰(zhàn)略鍵Mannichreaction特殊的亞結(jié)構(gòu)單元對稱性1.通過特定的轉(zhuǎn)換簡化合成問題以特定的反應(yīng)去考慮某些目標(biāo)分子具有1,3－二羰基結(jié)構(gòu)簡單分子的分割與合成雙向思考線索

Friedel-Craftsreaction

Grignard

reation

AldolandClaisencondensation

WittigreactionA.Michaelreation

烷基化

Mannichreaction2.通過特定的結(jié)構(gòu)單元簡化合成問題潛在的中間體起始原料的結(jié)構(gòu)單元起始原料的手性中心識別類似于脫氧己糖3.利用目標(biāo)分子的對稱性簡化合成問題目標(biāo)分子對稱性潛在的分子對稱性局部對稱性Example1:Example2:鷹爪豆堿二、合成子與手性合成子1.合成子與合成等當(dāng)體合成子：凡能用已知的或合理的合成操作，將有機(jī)分子連接起來的結(jié)構(gòu)單元。結(jié)構(gòu)單元：是目標(biāo)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時，分子中的化學(xué)鍵被分割而產(chǎn)生的分子碎片。正離子a(acceptor)負(fù)離子d(donor)自由基r(radical)中性分子e(electron)合成子的有效性在拆開一個有機(jī)分子時，有很多拆開的方法，可以在多處拆開成很多碎片。這些碎片不一定都能反過來鍵接而成分子。也就是說，在有機(jī)合成中，它們中有些是有效的(即實際上，能逆向合成的)，另一些是無效的。作為合成子必須拆開后在有機(jī)合成中確實有效的碎片。合成子是否一定實際存在“合成子”是一個人為的、概念化了的名詞。它區(qū)別于實際存在的起反應(yīng)的離子、自由基或分子。合成子可能是實際存在的，也可能是一個實際不存在的、抽象化了的東西。合成等當(dāng)體：與合成子對應(yīng)的試劑。目標(biāo)分子合成子合成等當(dāng)體合成子合成等當(dāng)體合成子合成等當(dāng)體合成子合成等當(dāng)體Example2.手性合成子通過對映選擇性合成，首先在底物分子中引入手性元素。采用天然或合成的光學(xué)活性化合物－手性合成子。光學(xué)活性產(chǎn)物的合成設(shè)計有兩種方法：TM手性元手性模板手性元：對映異構(gòu)純的手性合成子不是假設(shè)的結(jié)構(gòu)片斷，而是真正的中間體手性元三、目標(biāo)分子化學(xué)鍵的分割符號：or1.分割的原則（1）要有合理的反應(yīng)機(jī)理Example1Example2合成子等當(dāng)體（2）最大程度的簡化Example（3）應(yīng)找出易得的原料Example2.分割的技巧（1）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下分割方法：緊接官能團(tuán)切割。在官能團(tuán)的α－C與β－C之間切割。在官能團(tuán)的β－C與γ－C之間切割。在碳鏈的支鏈接點處切斷。（2）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩個官能團(tuán)的碳原子很接近（中間間隔不超過3個碳原子），最好在這兩個官能團(tuán)的碳原子之間切開。如果兩個官能團(tuán)相距較遠(yuǎn)，就按上述（1）的方法分割。（3）如果化合物含有C=C，則考慮從此處切開如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯(lián)想Wittig反應(yīng)。如果是α，β－

不飽和羰基化合物則可能是縮合反應(yīng)，或是穩(wěn)定的葉立德的Wittig反應(yīng)。如果雙鍵上含有氫，則最好從相應(yīng)的炔烴來考慮。（4）當(dāng)分子中含有復(fù)雜的環(huán)式結(jié)構(gòu)（如橋環(huán)，多環(huán)等），用共用原子法來簡化。（5）若有－OH時，可考慮從此兩側(cè)相鄰的碳之間分割。αβγδExample1βExample2Example3WittigreactionReformatskyreactionExample4第五章、目標(biāo)分子中碳骨架分析TMABCDEFGHIJKLMNO合成樹：把所有目標(biāo)分子可能的“切斷”連同所得的中間體匯集成圖。1.直鏈分子的反合成Example1Example21,3－二羰基化合物1,4－二羰基化合物1,5－二羰基化合物1,6－二羰基化合物2.環(huán)系化合物的反合成（1）對于芳環(huán)，芳環(huán)一般由原料帶入。Example（2）芳香雜環(huán)化合物一般由適宜的開鏈化合物合成（3）脂環(huán)化合物通常也是由開鏈化合物合成Example2（4）對于多環(huán)體系采用切斷共用原子法習(xí)題第六章、保護(hù)基與官能團(tuán)的保護(hù)保護(hù)其他官能團(tuán)而引入分子內(nèi)的官能團(tuán)，稱為“保護(hù)基”對保護(hù)基的要求：1．容易引入所要保護(hù)的分子中2．與被保護(hù)分子能有效的結(jié)合3.在保持分子的其他部分結(jié)構(gòu)不損壞的條件下易除去例1設(shè)計5—甲基—5—輕基—2—己酮的合成路線。一、幾類重要官能團(tuán)的保護(hù)法二、醇類——羥基的保護(hù)三、酚類—對羥基的保護(hù)四、酸類—羧基保護(hù)注意：（1）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。（2）甲酯為圍體衫相應(yīng)的乙酷為液體，處理時應(yīng)當(dāng)采取不同的措施。（3）通過采用原酸酯，進(jìn)行保護(hù)可降低官能團(tuán)的活性。五、醛、酮—羰基的保護(hù)合成實例例一第五章、有立體擇向性要求的合成有光學(xué)活性化合物的合成（1）利用拆分（2）利用有光學(xué)活性的起始原料2.立體專一反應(yīng)的運用（1）常見立體專一反應(yīng)（2）環(huán)氧化合物的利用三、立體選擇性反應(yīng)的運用第六章、簡單分子的逆合成舉例Example1合成：Example2Example3Example