食品毒理學(xué)緒論-1

食品安全是對人的生命和健康負(fù)責(zé)，每個(gè)人都有權(quán)獲得有安全保障的食品，這是基本的人道主義精神.三聚氰胺（化學(xué)式：C3H6N6，英文名Melamine），俗稱蛋白精，是一種三嗪類含氮雜環(huán)有機(jī)化合物，被用作化工原料。簡稱三胺，分子量126.12。

它是白色晶體，幾乎無味，微溶于水，可溶與甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、甘油、吡啶等，具毒性，不可用于食品加工或食品添加物。

廣泛認(rèn)為三聚氰胺毒性非常輕微，基本上沒有腎毒性，大鼠口服的半數(shù)致死量大于3克/公斤體重。但是由于加工過程中的原因使得三聚氰胺中常?；煊腥矍杷?，兩者緊密結(jié)合形成不溶于水的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)。攝入人體后由于胃酸的作用三聚氰胺和三聚氰酸相互解離并被分別通過小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)并最終進(jìn)入腎臟。在腎細(xì)胞中兩者再次結(jié)合沉積從而形成腎結(jié)石，堵塞腎小管，最終造成腎衰竭。癌癥糖尿病消化系統(tǒng)疾病心血管系統(tǒng)疾病高脂血癥過敏性疾病結(jié)石癥精神疾病神經(jīng)退行性疾病兒童常見疾病血液系統(tǒng)疾病食品安全專題食品安全Food

safetyWTO對食品安全的定義（1996）對食品按其原定用途進(jìn)行制作和/或食用時(shí)不會(huì)使消費(fèi)者受害的一種擔(dān)保。我國食品安全法規(guī)定（2009）指食品無毒、無害，符合應(yīng)當(dāng)有的營養(yǎng)要求，對人體健康不造成任何急性、亞急性或者慢性危害。“安全”食品？應(yīng)有的營養(yǎng)保障防止顯現(xiàn)的和潛在的危害全過程的安全擔(dān)保

原料的種植、養(yǎng)殖、加工、運(yùn)輸、銷售、服務(wù)食品的絕對安全性和相對安全性絕對安全性不會(huì)因?yàn)槭秤媚骋皇称范l(fā)生危及健康或造成傷害絕對沒有風(fēng)險(xiǎn)或零風(fēng)險(xiǎn)相對安全性

一種食物或食物成分在合理食用和正常

使用量情況下不會(huì)導(dǎo)致對健康的損害。現(xiàn)代食品安全主要問題食品污染:食品生產(chǎn),加工,包裝,儲(chǔ)存,運(yùn)輸,銷售和烹飪等環(huán)節(jié)混進(jìn)食品中有毒有害物質(zhì).食源性疾病:通過攝食進(jìn)入人體的有害物質(zhì)所造成的疾病.人畜共患疾病食品污染的分類生物性污染:細(xì)菌,病毒,真菌等微生物,寄生蟲和昆蟲等.化學(xué)性污染:農(nóng)藥,化肥,獸藥,重金屬,工業(yè)化學(xué)品等放射性污染:人畜共患疾病禽流感SARS突襲中國BSE瘋牛病橫掃歐洲食品應(yīng)具備的基本條件是：衛(wèi)生安全、無毒無害；含有人體所需要的營養(yǎng)素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受。外源化學(xué)物全世界已注冊的化學(xué)物＞30，000，000已進(jìn)入環(huán)境的常見化學(xué)物＞60，000每年進(jìn)入市場的新化學(xué)物7000每天進(jìn)入市場的新化學(xué)物約20在化學(xué)、物理和生物性有害環(huán)境因素中，環(huán)境化學(xué)物污染面最廣（約占70%），具有明顯生物毒性的化學(xué)物超過100種。根據(jù)毒物來源，分為五類：1.人為添加：防腐劑，著色劑等。2.食品生產(chǎn)原料自身產(chǎn)生或有害微生物產(chǎn)生的3.無意加入到食物中的：農(nóng)藥殘留，獸藥殘留等。4.食品加工過程中產(chǎn)生的

外源性化學(xué)物5.食品在人體內(nèi)消化、吸收以及代謝過程中可能產(chǎn)生的有害中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物-內(nèi)源性化學(xué)物1.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction)：過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)毒作用分類是一種病理性免疫反應(yīng)，屬于抗原抗體反應(yīng)。外源性物質(zhì)可作為半抗原與機(jī)體接觸后，產(chǎn)生致敏，再次接觸時(shí)引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，出現(xiàn)過敏現(xiàn)象。2.特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction)：某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。

例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿

膽堿酯酶缺乏

肌肉松弛毒作用分類3.速發(fā)性與遲發(fā)性毒作用（Immediatetoxiceffectvs.delayedtoxiceffect）毒作用分類速發(fā)性毒作用：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒作用。遲發(fā)性毒作用：指機(jī)體經(jīng)一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。局部作用:指化學(xué)物在機(jī)體的暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用:是指化學(xué)物吸收并分布至靶器官或全身所產(chǎn)生的損害作用。4.局部與全身作用（localtoxiceffectvs.systemictoxiceffect）毒作用分類靶器官（targetorgan)：毒物被吸收后隨血流到全身各組織器官，但起發(fā)揮毒作用的部位則只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，毒物直接發(fā)揮作用的器官稱為靶器官?？赡孀饔茫褐笝C(jī)體停止接觸化學(xué)毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)的毒作用。不可逆作用:是指在機(jī)體停止接觸化學(xué)毒物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步加深。5.可逆與不可逆作用

（reversibletoxiceffectvs.irreversibletoxiceffect）毒作用分類6.功能、形態(tài)損傷作用功能損傷—靶器官或組織的可逆性異常改變。形態(tài)學(xué)損傷—肉眼和顯微鏡下觀察到的組織形態(tài)學(xué)異常改變。損害作用應(yīng)具有下列特點(diǎn)：①機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短。②機(jī)體功能容量降低。③機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。④機(jī)體對其它環(huán)境因素不利影響的易感性

增高或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用同屬外源性化合物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。非損害作用也不容忽視量變引起質(zhì)變食品應(yīng)具備的基本條件是：衛(wèi)生安全、無毒無害；含有人體所需要的營養(yǎng)素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受。外源化學(xué)物

毒理學(xué)(toxicology)

是研究各種化學(xué)性、物理性和生物性有害因素對生物體特別是對人體產(chǎn)生的危害作用及機(jī)制的科學(xué)，通過對危害的研究評價(jià)提出對各種危害因素的管理措施，保障人民健康。

16世紀(jì)，瑞士學(xué)者巴拉塞爾蘇斯明確指出：“所有的物質(zhì)都是有毒的，只有劑量才是區(qū)別毒物與非毒物的界限”。

直接研究毒性鑒定，以期為安全性評價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供信息；

為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重要線索。三個(gè)主要研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)闡明化學(xué)物是如何產(chǎn)生毒作用的，為建立敏感的預(yù)測試驗(yàn)，安全性評價(jià)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)安全性的化學(xué)物和化學(xué)性疾病的診斷和治療提供依據(jù)

機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)從依照標(biāo)準(zhǔn)學(xué)科劃分可分為：法醫(yī)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、管理毒理學(xué)或法規(guī)毒理學(xué)、研究毒理學(xué)等。從應(yīng)用毒理學(xué)可分為：食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)等分支。從研究對象可分為：昆蟲毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)和植物毒理學(xué)。從研究領(lǐng)域可分為：藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、管理毒理學(xué)等。從研究的靶器官或系統(tǒng)可分為：器官毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、眼毒理學(xué)、耳毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)等。

食品毒理學(xué)（foodtoxicology)是借用基礎(chǔ)毒理學(xué)的基本原理和方法，研究食品中有毒有害物質(zhì)的性質(zhì)、來源及其對人體損害的作用與機(jī)制，評價(jià)其安全性并確定這些物質(zhì)的安全限量以及提出預(yù)防管理措施的一門學(xué)科，從而達(dá)到確保人類的健康目的。研究對象：有毒有害物質(zhì)化學(xué)性污染物生物性污染物包裝材料添加劑天然存在的有毒有害物質(zhì)新資源食品保健食品轉(zhuǎn)基因食品研究內(nèi)容：有害有毒物質(zhì)來源、理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)外來化學(xué)物質(zhì)/生物性污染物/天然有毒有害物質(zhì)/食品包裝材料和食品添加劑/生產(chǎn)過程中形成的有害物質(zhì)毒性作用機(jī)制安全性評價(jià)危險(xiǎn)性評估任務(wù)：最終目標(biāo)通過研究其毒理學(xué)安全性，制定安全限量，提出食品及食品中有毒有害物質(zhì)的預(yù)防及管理措施，保障食品安全。食品毒理學(xué)研究方法實(shí)驗(yàn)研究—體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)人群流行病學(xué)調(diào)查借助化學(xué)手段進(jìn)行食品中外源性化學(xué)物質(zhì)的檢測，以評價(jià)機(jī)體攝入暴露水平實(shí)驗(yàn)研究主要是借助于動(dòng)物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)，再外推到人。外推

體內(nèi)試驗(yàn)（invivotest)

體內(nèi)試驗(yàn)（invivotest)

也稱為整體動(dòng)物試驗(yàn)?？蓢?yán)格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。用于檢測外源化學(xué)物的一般毒性，

急性毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于外源化學(xué)物對機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。優(yōu)點(diǎn)：影響因素少、可控性，花費(fèi)少。缺點(diǎn)：缺乏系統(tǒng)性，難以研究慢性毒作用。(1)游離器官：利用器官灌流技術(shù)將特定的液體通過血管流經(jīng)某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，借此可使離體臟器在一定時(shí)間內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器出現(xiàn)有害作用，以及受試化學(xué)物在該臟器中的代謝情況。(2)細(xì)胞：利用從動(dòng)物或人的臟器新分離的細(xì)胞(原代細(xì)胞，primarycell)或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株(cellstrain)及細(xì)胞系(cellline)。(3)細(xì)胞器(organelle)：將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離成為不同的細(xì)胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用于實(shí)驗(yàn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外試驗(yàn)(invitro)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（invivo)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)微生物試驗(yàn)哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容。有時(shí)可設(shè)計(jì)一些不損害人體健康的受控的實(shí)驗(yàn)，但僅限于低濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。人體觀察

流行病學(xué)研究

對于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，可以用流行病學(xué)方法，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對人群的直接觀察中，取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)，觀察對象包括全部個(gè)體，可獲得制訂和修訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。但干擾因素多，測定的毒效應(yīng)還不夠深入，有關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志還有待于發(fā)展。

化學(xué)分析借助化學(xué)分析手段確定食品中化學(xué)物質(zhì)的成分和含量水平，通過檢測和分析了解污染水平并結(jié)合人群攝入水平，確定人群攝入暴露水平，這是進(jìn)行人群危險(xiǎn)性評價(jià)的必要步驟。必須將體內(nèi)體外結(jié)果外推到人，并與人體觀察和流行病學(xué)研究結(jié)果結(jié)合起來，以對所研究的外源化學(xué)物進(jìn)行危險(xiǎn)度評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評估和安全限量制定食品毒理學(xué)發(fā)展及展望食品毒理學(xué)研究作為食品風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)

風(fēng)險(xiǎn)評估是對人體接觸食源性危害而對健康產(chǎn)生的已知或潛在的不良作用的可能性、嚴(yán)重性和不確定性進(jìn)行科學(xué)評價(jià)。

風(fēng)險(xiǎn)評估程序：

危害識(shí)別危害特征的描述暴露量評估危險(xiǎn)性特征的描述新技術(shù)和新方法的應(yīng)用傳統(tǒng)上以整體水平和體外實(shí)驗(yàn)為主新技術(shù)應(yīng)用：分子水平-基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型生物標(biāo)志物的應(yīng)用

定義：用于監(jiān)測和評價(jià)能夠?qū)е律镉袡C(jī)體的生物化學(xué)和生理學(xué)改變的化學(xué)污染物。

包括：接觸標(biāo)志物、效應(yīng)標(biāo)志物、易感標(biāo)志物體外替代方法的發(fā)展從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)

替代法（alternatives）又稱“3R”法，即

優(yōu)化（refinement）試驗(yàn)方法和技術(shù)

減少（reduction）受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦

取代（replacement）整體動(dòng)物試驗(yàn)的方法第二章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)毒物（toxicants):在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)毒物來源，分為五類：1.人為添加：防腐劑，著色劑等。2.食品生產(chǎn)原料自身產(chǎn)生或有害微生物產(chǎn)生的3.無意加入到食物中的：農(nóng)藥殘留，獸藥殘留等。4.食品加工過程中產(chǎn)生的

外源性化學(xué)物5.食品在人體內(nèi)消化、吸收以及代謝過程中可能產(chǎn)生的有害中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物-內(nèi)源性化學(xué)物毒物具有以下基本特征：①對機(jī)體有不同水平的有害性②經(jīng)過毒理學(xué)研究之后確定的③必須能夠進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生有害的相互作用毒性（toxicity）定義:一種化學(xué)物接觸或進(jìn)入機(jī)體后引起損害生物體的能力。決定因素：結(jié)構(gòu)影響因素:劑量

接觸時(shí)間接觸途徑速率頻率毒效應(yīng)（Toxiceffect）定義：毒物對機(jī)體健康引起的有害作用

毒性與毒效應(yīng)的區(qū)別：毒性-毒物固有的內(nèi)在不變的性質(zhì)，取決其化學(xué)結(jié)構(gòu)，不可改變；毒效-毒物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件可能影響毒效。

1.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction)：過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)毒作用分類是一種病理性免疫反應(yīng)，屬于抗原抗體反應(yīng)。外源性物質(zhì)可作為半抗原與機(jī)體接觸后，產(chǎn)生致敏，再次接觸時(shí)引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，出現(xiàn)過敏現(xiàn)象。2.特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction)：某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。

例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿

膽堿酯酶缺乏

肌肉松弛毒作用分類3.速發(fā)性與遲發(fā)性毒作用（Immediatetoxiceffectvs.delayedtoxiceffect）毒作用分類速發(fā)性毒作用：某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒作用。遲發(fā)性毒作用：指機(jī)體經(jīng)一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。局部作用:指化學(xué)物在機(jī)體的暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用:是指化學(xué)物吸收并分布至靶器官或全身所產(chǎn)生的損害作用。4.局部與全身作用（localtoxiceffectvs.systemictoxiceffect）毒作用分類靶器官（targetorgan)：毒物被吸收后隨血流到全身各組織器官，但起發(fā)揮毒作用的部位則只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，毒物直接發(fā)揮作用的器官稱為靶器官。可逆作用：指機(jī)體停止接觸化學(xué)毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)的毒作用。不可逆作用:是指在機(jī)體停止接觸化學(xué)毒物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步加深。5.可逆與不可逆作用

（reversibletoxiceffectvs.irreversibletoxiceffect）毒作用分類6.功能、形態(tài)損傷作用功能損傷—靶器官或組織的可逆性異常改變。形態(tài)學(xué)損傷—肉眼和顯微鏡下觀察到的組織形態(tài)學(xué)異常改變。損害作用應(yīng)具有下列特點(diǎn)：①機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重的影響，壽命亦將縮短。②機(jī)體功能容量降低。③機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。④機(jī)體對其它環(huán)境因素不利影響的易感性增高或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用同屬外源性化合物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。非損害作用也不容忽視量變引起質(zhì)變是指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)?？煞譃榻佑|生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感生物學(xué)標(biāo)志。生物學(xué)標(biāo)志（biologicalmarker,biomarker)

又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物。是測定組織、體液或排泄物中的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。1.接觸生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）

2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)?？煞从撑c不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的對健康有害效應(yīng)的信息。分為：

早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志3.易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對性的預(yù)防。生物學(xué)標(biāo)志

接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志┌┬┐↓↓↓暴露→吸收劑量→靶劑量→生物學(xué)效應(yīng)→健康效應(yīng)↑↑↑↑└┴┴┘

易感性標(biāo)志劑量和劑量－反應(yīng)關(guān)系劑量、效應(yīng)、反應(yīng)量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)劑量-效應(yīng)曲線劑量-反應(yīng)曲線時(shí)間因素一、劑量（dose)外劑量（externaldose)：機(jī)體接觸的量或投予的量。給予劑量(administereddose)潛在劑量(potentialdose)應(yīng)用劑量(applieddose)

內(nèi)劑量(internaldose)：已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的量。吸收劑量（absorbeddose)送達(dá)劑量(delivereddose)生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)mg/kg（食物中）mg/L濃度單位（如：空氣、水中）

二、效應(yīng)、反應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系效應(yīng)（effect)—機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改變。量反應(yīng)，計(jì)量資料反應(yīng)（response）—機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例。質(zhì)反應(yīng)，計(jì)數(shù)資料劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）表示不同劑量的毒物與其引起的量化效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）表示不同劑量的毒物與其引起的質(zhì)化效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

劑量-反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念。劑量－反應(yīng)曲線直線型：在一定范圍內(nèi)才能見到。S型曲線型：較為常見。拋物線型：劑量與反應(yīng)呈非線性關(guān)系。指數(shù)曲線型：劑量越大，反應(yīng)率增高越快。雙曲線型：類似指數(shù)曲線，但為雙曲線。受干擾的曲線型：由于各種原因使曲線受干擾，在中途改變其形態(tài)甚至中斷。時(shí)間因素時(shí)間-劑量-反應(yīng)關(guān)系：用時(shí)間生物學(xué)或時(shí)間毒理學(xué)的方法闡明毒物對機(jī)體的影響。在進(jìn)行毒物的安全性或危險(xiǎn)度評價(jià)時(shí)，它是一個(gè)重要的因素。苯并芘：

3，4-苯并芘是一種常見的高活性間接致癌物。侵入途徑：吸入、食入、經(jīng)皮吸收。

污染來源：存在于煤焦油、各類碳黑和煤、石油等燃燒產(chǎn)生的煙氣、香煙煙霧、汽車尾氣中，以及焦化、煉油、瀝青、塑料等工業(yè)污水中。地面水中的BaP除了工業(yè)排污外，主要來自洗刷大氣的雨水。BaP并非直接致癌物，必須經(jīng)細(xì)膩微粒體中的混合功能受氧化酶激活才具有致癌性空氣中的BaP是導(dǎo)致肺癌的最重要因素之一。許多國家的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，BaP具有致癌、致畸、致突變性。水胺硫磷是一種高毒性農(nóng)藥，禁止用于果、茶、煙、菜、中草藥植物上。水胺硫磷等可通過食道、皮膚和呼吸道引起中毒的劇毒農(nóng)藥，其急性中毒多在幾小時(shí)內(nèi)發(fā)病，口服立即發(fā)病。

輕則表現(xiàn)為頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、多汗、無力、胸悶、視力模糊、胃口不佳、呼吸困難、精神恍惚、腹疼、腹瀉等毒蕈樣癥狀。重則出現(xiàn)昏迷、抽搐、肌肉震顫、呼吸困難、麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)受損。

并非食品添加劑，而是一種化學(xué)染色劑，常作為一種工業(yè)染料，被廣泛用于如溶劑、油、蠟、汽油的增色以及鞋、地板等增光方面。蘇丹紅有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ號四種，蘇丹紅(一號)在人類肝細(xì)胞研究中顯現(xiàn)可能致癌的特性，在我國禁止使用于食品中。蘇丹紅具有致突變性和致癌性，蘇丹紅(1號)在人類肝細(xì)胞研究中顯現(xiàn)可能致癌的特性。但目前只是在老鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致癌性，列為三類致癌物?！疤K丹紅”聯(lián)合毒作用兩種以上化學(xué)物同時(shí)作用于生物體所引起的生物學(xué)作用。聯(lián)合毒作用和健康危險(xiǎn)性評價(jià)已成為目前需要解決的課題。概念：兩種或兩種以上的外源化學(xué)物對機(jī)體的交互作用分類：非交互作用相加作用獨(dú)立作用交互作用協(xié)同作用拮抗作用增強(qiáng)作用聯(lián)合毒作用相加作用：兩種物質(zhì)的聯(lián)合效應(yīng)等于每種物質(zhì)單獨(dú)效應(yīng)的總和。最常見的一種聯(lián)合作用方式。

“

2+3=5”獨(dú)立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源化學(xué)物對機(jī)體作用，由于作用靶器官不同，此時(shí)各外源化學(xué)物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng)。非交互作用協(xié)同作用：兩種物質(zhì)的聯(lián)合效應(yīng)遠(yuǎn)大于每種物質(zhì)各自單獨(dú)效應(yīng)的總和。

“2+2=20”增強(qiáng)作用：一種物質(zhì)本身對某個(gè)器官或系統(tǒng)無毒作用，但當(dāng)其與另一種化學(xué)物同時(shí)給予時(shí)，可使另一種物質(zhì)的毒性加強(qiáng)。

“0+2=10”拮抗作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。

“4+6=8”交互作用聯(lián)合作用的評價(jià)聯(lián)合作用系數(shù)法：是在先求出各化學(xué)物各自的LD50基礎(chǔ)上，計(jì)算出混合化學(xué)物的預(yù)期LD50值。等效應(yīng)線圖法：上述常用的兩種評價(jià)方法都是以急性毒性試驗(yàn)為基礎(chǔ)，不能滿足實(shí)際需要。毒性上限參數(shù):急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)。毒性下限參數(shù):觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。毒性參數(shù)和安全限值毒性上限參數(shù)

絕對致死劑量或濃度（LD100/LC100）化學(xué)物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。半數(shù)致死量或濃度(（LD50/LC50）引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD或MLC或LD01）化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量或濃度.最大耐受劑量或濃度(MTD或LD0或LC0）化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。觀察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種有害作用的最低劑量或濃度

LOAEL和NOAEL是評價(jià)外源化學(xué)物毒作用與制定安全限值的重要依據(jù)。毒性下限參數(shù)閾劑量(thresholddose)是指在一定時(shí)間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，能使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。也稱最小有作用劑量(minimaleffectlevel,MEL)。“百萬小鼠”試驗(yàn)最大無作用劑量(maximalno-effectivedose，ED0)是指一種外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和用最靈敏的觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對機(jī)體的損害作用的最高劑量。

未觀察到作用水平（no－observedeffectlevel，NOEL）未觀察到損害作用的水平（no－observedadverseeffectlevel，NOAEL）安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、土壤、水、食品等)中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。在低于此種濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，對個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)是可忽略的。

每日容許攝入量(acceptabledailyintake,ADI）指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。最高容許濃度（maximumallowableconcentration,MAC）MAC是對環(huán)境中存在的有害物質(zhì)規(guī)定的限值。閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)（ACGIH）推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。指絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。參考劑量（referencedose,RFD)

由美國環(huán)境保護(hù)局（EPA，EnvironmentalProtectionAgency）首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險(xiǎn)度評價(jià)。

為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計(jì)值。人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平待評物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。毒作用帶表示化學(xué)毒物毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一。急性毒作用帶(acuteeffectzone，Zac)半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。Zac=LD50/Limac慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch=Limac/Limch

食入（ingestion）胃腸道（gastrointestinaltract）糞便（feces）吸入（inhalation）肺（lung）肝（liver）膽（bile）血液和淋巴液（bloodandlymph）膀胱（bladder）尿（urine）經(jīng)皮膚（dermal）腎臟（kidney）肺臟（lung）肺泡（alveoli）呼出氣（expiredair）器官（organ）

細(xì)胞外液(Extracellularfluid)腺體（gland）

分泌液（secretions）Routeofabsorption,distributionandexcretionoftoxicantinthebody.腹膜內(nèi)、皮下（Intrperitoneal、subcutaneous）外源化學(xué)物機(jī)體毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)毒物動(dòng)力學(xué)Dispositionprocess（ADME）:→Absorption（吸收）→Distribution（分布）→Metabolism（代謝）→Excretion（排泄）Biotransprotation（生物轉(zhuǎn)運(yùn)）Biotransformation（生物轉(zhuǎn)化）2023/2/193毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物生物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散濾過易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞胞吐吞噬胞飲生物膜：細(xì)胞和各種細(xì)胞器表面所包裹的一層極薄得膜系結(jié)構(gòu)，是具有高度選擇性的半透性屏障。2023/2/195

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)特點(diǎn)：順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜體液pH對毒物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響pKa：弱酸或弱堿類毒物在50%解離時(shí)的溶液的pH值。Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性堿性pKa-pH2023/2/197主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象易化擴(kuò)散(faciliteddiffusion)特點(diǎn)：不需要能量，有飽和性2023/2/198內(nèi)攝作用（endocytosis）液體毒物：

吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：

吞噬作用（phagocytosis）主要影響毒物通過細(xì)胞膜的因素毒物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量2023/2/1100定義：外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜屏障進(jìn)入機(jī)體及血液循環(huán)的過程。吸收主要部位：消化道、呼吸道和皮膚。皮下注射、肌肉注射、腹腔注射一、吸收（absorption

）2023/2/1101消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位。簡單擴(kuò)散被認(rèn)為是最基本最重要的吸收方式。2023/2/1102影響胃腸道吸收的因素：化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，脂溶性和pKa消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)；胃腸道蠕動(dòng)及排空的速度；腸道中的細(xì)菌菌群；2023/2/1103

首過消除（Firstpasselimination）也稱首過效應(yīng)：經(jīng)胃腸道吸收的外源性化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。2023/2/1104其他吸收方式：經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收注射：皮下、肌肉、靜脈等分布定義：外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程.2023/2/1105外源性化學(xué)物在體內(nèi)的存在形式：溶解狀：以游離的形式存在與血紅蛋白結(jié)合吸附于紅細(xì)胞表面或與紅細(xì)胞膜上某些成分結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合：是一種常見形式。與親和力和特異性有關(guān)。2023/2/1106影響化學(xué)毒物分布的因素：

血流量和速度：器官灌流量-血流量擴(kuò)散率-PH和脂溶性

組織器官與毒物的親和力

特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障

貯存庫：2023/2/1107貯存庫（depot)：外源性化學(xué)物質(zhì)在靶器官及其以外的蓄積現(xiàn)象。意義：雙重性降低靶器官損傷的可能性又成為機(jī)體隱患包括：血漿蛋白、肝臟、腎臟、脂肪、骨等1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT

和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）D＋PDP2023/2/11092.在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子2023/2/11103.在脂肪組織中的儲(chǔ)存脂肪對脂溶性外源化學(xué)物是非常大的貯存庫。4.在骨骼組織的儲(chǔ)存含有氟、鉛等金屬的化合物5.其他：如大腦、內(nèi)分泌器官和生殖器官2023/2/1111大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效新生兒階段還沒完全形成時(shí)，重要性：在于保障血液和腦之間正常的物質(zhì)交換，阻擋非腦營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入腦組織。血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)

排泄excretion定義：外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由機(jī)體向外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁2023/2/1113Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動(dòng)分泌重吸收2023/2/1114尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。2.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)2023/2/11152.肝膽排泄(biliaryexcretion)

也是外源性化學(xué)物自體內(nèi)排出的重要途徑之一。

有些外源性化學(xué)物幾乎完全通過膽道分泌而排出體外，因此如果膽道分泌功能發(fā)生障礙，那么這些化學(xué)物的毒性就會(huì)大大增強(qiáng)。

2023/2/1116呼吸道排泄

揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄

鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。生物轉(zhuǎn)化：外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。生物轉(zhuǎn)化的意義：加速排泄；改變毒物的毒效應(yīng)性質(zhì)（如代謝解毒、代謝活化或生物活化）。四、代謝

（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）代謝部位：主要在肝臟其它：胃腸、肺、皮膚、腎化學(xué)物（毒性）中間產(chǎn)物（低毒性或無毒性）產(chǎn)物（無毒性）代謝解毒代謝活化化學(xué)物（無毒性）活性中間產(chǎn)物（毒性）產(chǎn)物（無/有毒性）生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞第二相反應(yīng)+結(jié)合反應(yīng)強(qiáng)極性物質(zhì)結(jié)合解毒劑（葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙?；⒏拾彼?、甲基）（GA的供體：UDPGA)易于排出2023/2/1121影響生物轉(zhuǎn)化的因素遺傳因素：種屬、性別、年齡等環(huán)境因素：代謝酶的誘導(dǎo)和抑制膳食營養(yǎng)狀態(tài)和疾病食入（ingestion）胃腸道（gastrointestinaltract）糞便（feces）吸入（inhalation）肺（lung）肝（liver）膽（bile）血液和淋巴液（bloodandlymph）膀胱（bladder）尿（urine）經(jīng)皮膚（dermal）腎臟（kidney）肺臟（lung）肺泡（alveoli）呼出氣（expiredair）器官（organ）

細(xì)胞外液(Extracellularfluid)腺體（gland）

分泌液（secretions）Routeofabsorption,distributionandexcretionoftoxicantinthebody.腹膜內(nèi)、皮下（Intrperitoneal、subcutaneous）2023/2/1123慢性腎臟病是指慢性腎損傷(包括尿液、血液、影像學(xué)等檢查異常)伴或不伴有腎小球?yàn)V過率的降低的一組疾病。臨床表現(xiàn)有水腫，常以眼瞼開始，嚴(yán)重時(shí)波及全身，高血壓也是腎臟病的表現(xiàn)之一，患者還可有尿頻尿急尿痛、腰痛、尿量異常、血尿、泡沫尿、食欲不佳、乏力等不同的表現(xiàn)。目前我國約有1億慢性腎臟病患者，但是實(shí)際知曉自己患病及進(jìn)行治療者很少，因此有很多病人未發(fā)現(xiàn)自己患病，直到發(fā)展嚴(yán)重時(shí)才發(fā)現(xiàn)，此時(shí)治療已非常困難，甚至無力進(jìn)行治療。2023/2/1124吃海鮮、喝啤酒吃大量的高蛋白飲食，加重腎臟排泄負(fù)擔(dān)。而大量飲酒容易導(dǎo)致高尿酸血癥，這些習(xí)慣同時(shí)可引起高血脂等代謝疾病，引發(fā)腎臟疾病。熬夜、吃得咸、不喝水

亂服藥物、用藥過多

經(jīng)常憋尿尿液在膀胱里時(shí)間長了會(huì)繁殖細(xì)菌，細(xì)菌經(jīng)輸尿管逆行到腎，導(dǎo)致尿路感染和腎盂腎炎。一旦反復(fù)發(fā)作，能引發(fā)慢性感染，不易治愈。四大生活方式最傷腎2023/2/1125牢記五個(gè)4

首先是肥胖。肥胖帶來的一大危害就是脂肪肝,已經(jīng)成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。其次，吃藥對肝臟都有損害。需要強(qiáng)調(diào)的是，藥物肝損害有很大的個(gè)體差異，誰也不知道自己對哪種藥“過敏”，因此要在醫(yī)生指導(dǎo)下吃藥，再次，酗酒。酒精能使肝細(xì)胞發(fā)生變性和壞死，長期飲酒容易導(dǎo)致酒精性肝炎，甚至酒精性肝硬化。最后，不講衛(wèi)生。莊輝院士說，乙肝和丙肝都是通過血液傳播的，因此生活中要格外當(dāng)心。DNA病毒,直徑42nm,又稱Dane顆粒.表面抗原(HBsAg)e抗原(HBeAg)核心抗原(HBcAg)表面抗體(抗—HBs)e抗體(抗—HBe)核心抗體(抗—HBc)。能耐受60℃4h及一般濃度的消毒劑煮沸10min或高壓蒸汽消毒可以滅活一、毒理學(xué)毒性評價(jià)試驗(yàn)的原則毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)通常是毒性評價(jià)或安全性評價(jià)試驗(yàn)，通常由權(quán)威機(jī)構(gòu)規(guī)定評價(jià)程序。在描述毒理學(xué)的試驗(yàn)中，有三個(gè)基本的原則:1.外來化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。

一般要設(shè)3個(gè)或3個(gè)以上劑量組，以觀察劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定受試化學(xué)物引起毒效應(yīng)及其毒性參數(shù)。并不是為了證明化學(xué)品的安全性，而是為了表征化學(xué)品可能產(chǎn)生的毒作用。毒理學(xué)試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ退璧膭?dòng)物總是遠(yuǎn)少于處于危險(xiǎn)中的人群。為了在少量動(dòng)物得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的可靠的結(jié)果，需要應(yīng)用相對較高的劑量，以使效應(yīng)發(fā)生的頻率足以被檢測。3.成年的健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人可能的暴露途徑是基本的選擇(1)成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為一般人群的代表性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｓ啄旰屠夏陝?dòng)物、妊娠的雌性動(dòng)物、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。(2)毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人接觸該受試物的方式。1.對照原則在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，要求相比較的各組間動(dòng)物的種類、性別、年齡、體重等盡可能地一致。對照組與實(shí)驗(yàn)組同等重要，兩組的動(dòng)物數(shù)應(yīng)相等。(1)空白對照：又稱正常對照(2)標(biāo)準(zhǔn)對照：又稱有效對照或陽性對照(3)組間對照：(4)自身對照：科研設(shè)計(jì)遵循的三原則2.重復(fù)原則(1)足夠的實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)：(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性：為了減少個(gè)體差異這種非處理因素的干攏，應(yīng)于實(shí)驗(yàn)前將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物依統(tǒng)計(jì)學(xué)原則進(jìn)行隨機(jī)分組，以此達(dá)到盡可能降低非處理因素的混雜效應(yīng)，從而提高每組動(dòng)物間均衡性的目的。3.隨機(jī)原則

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是指經(jīng)人工飼育，對其攜帶的微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確或者來源清楚的，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)以及其他科學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物。1.小鼠（mice）面部尖突，頭呈錐體形，嘴臉前部兩側(cè)有19根觸須，耳聳立呈半圓形，眼睛大。尾長約與身長相等，尾部覆有短毛和環(huán)狀角質(zhì)鱗片。體形小，生命周期短，易于飼養(yǎng)管理。出生體重僅1.5克左右，一月齡體重約18--22克。壽命為1--2年。昆明小鼠（KM）白色封閉群小鼠，廣泛用于藥理、毒理、病毒和細(xì)菌學(xué)的研究，以及生物制品和藥品的檢定。性情溫順，膽小怕驚。反應(yīng)敏感，適應(yīng)性差。晝伏夜動(dòng)，喜歡啃咬。不耐饑餓，不耐熱。門齒終生不斷生長，需經(jīng)常磨損來維持齒端的長短.雌鼠為雙子宮型，呈Y字型，胃容量?。?--1.5ml),不耐饑餓；有膽囊；無汗腺；淋巴系統(tǒng)發(fā)達(dá)；二、在研究中的應(yīng)用

1.各種藥物的毒性實(shí)驗(yàn)：急性毒性、亞急性和慢性試驗(yàn)、LD50的測定等常常選用小鼠。

2．適合各種篩選性實(shí)驗(yàn)：

3．生物效應(yīng)測定和藥物的效價(jià)比較實(shí)驗(yàn)：如廣泛用于血清，疫苗等生物鑒定工作，照射劑量與生物效應(yīng)實(shí)驗(yàn)，各種藥物效價(jià)測定等

4．微生物、寄生蟲病學(xué)的研究：因小鼠多種病原體具有易感性，適合于研究感染血吸蟲、瘧疾、馬錐蟲、流行性感冒、腦炎、狂犬病等。5．腫瘤、白血病研究：目前小鼠已廣泛地用于癌、肉瘤、白血病以及其他惡性腫瘤的研究。

6．避孕藥和營養(yǎng)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究：7．鎮(zhèn)咳藥研究：8．遺傳性疾病的研究：9．傳染性疾病研究：10．免疫學(xué)研究：如可利用各種免疫缺陷小鼠來研究免疫機(jī)理等。2.大鼠（rat）雄性大鼠身體前比后大，雌性大鼠身體苗條，頭尖小，后比前大。成年大鼠體長不小于18--20cm，尾上復(fù)有短毛和環(huán)狀角質(zhì)鱗片。成熟早，繁殖力強(qiáng)。出生時(shí)體重為5.5--10g，一個(gè)半月齡可達(dá)180克以上，為常用大鼠規(guī)格。壽命為2-3年晝伏夜動(dòng)，喜居安靜環(huán)境，晚上活動(dòng)量大，吃食多。嗅覺靈敏，對營養(yǎng)缺乏敏感.較兇猛，易于捕捉，喜啃咬，抗病力強(qiáng)，對外界環(huán)境適應(yīng)性強(qiáng)。汗腺不發(fā)達(dá)，僅在爪墊上有汗腺。大鼠不能嘔吐，不宜作嘔吐試驗(yàn)。對空氣的濕度耐受力較差，當(dāng)濕度低于40%時(shí)，常發(fā)生壞尾癥。對空氣中的灰塵、氨氣、硫化氫極為敏感。當(dāng)長期慢性刺激時(shí)，會(huì)引起肺部大面積進(jìn)行性壞死。1．神經(jīng)-內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)研究：

2．營養(yǎng)、代謝性疾病研究：

3．藥物學(xué)研究：大鼠血壓和血管阻力對藥物反應(yīng)敏感，最適合于篩選新藥和研究心血管藥理。

4．腫瘤研究：大鼠可復(fù)制成各種腫瘤模型，是腫瘤實(shí)驗(yàn)研究最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

5．傳染病研究：是研究支氣管肺炎、副傷寒的重要實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

6．多發(fā)性關(guān)節(jié)炎和化膿性淋巴腺炎等的研究：大鼠的踝關(guān)節(jié)對炎癥反應(yīng)很敏感，常用它來進(jìn)行關(guān)節(jié)炎的藥物研究。在研究中的應(yīng)用7.行為表現(xiàn)的研究：大鼠已廣泛應(yīng)用于高級神經(jīng)活動(dòng)的研究。

8.中耳疾病和內(nèi)耳炎的研究。

9．畸胎學(xué)研究和避孕藥研究。

10．放射醫(yī)學(xué)研究常選用大鼠。因其無膽囊，常用它作膽總管插管收集膽汁，進(jìn)行消化功能的研究。

11．肝臟外科研究：由于大鼠肝臟的枯否氏細(xì)胞90%有吞噬能力，所以肝切除60～70%后仍能再生，常用于肝外科實(shí)驗(yàn)。在研究中的應(yīng)用3.豚鼠（Guineapig)又叫海豬、天竺鼠、荷蘭豬。體形短粗、身圓、頸部和四肢較短，不善于攀登跳躍。壽命為4-5年。妊娠期比較長（59-72d），每胎產(chǎn)仔數(shù)少（2-5個(gè)），培育新品系比較困難。屬草食性動(dòng)物，性情溫順，很少發(fā)生斗毆。膽小易驚，對外界突然的響聲、震動(dòng)和環(huán)境變化十分敏感。豚鼠體內(nèi)不能合成維生素C，必須在飼料中補(bǔ)充，否則就會(huì)出現(xiàn)維生素缺乏癥。豚鼠對抗菌素反應(yīng)較大，常在用藥48小時(shí)后引起急性腸炎，甚至導(dǎo)致死亡。在研究中的應(yīng)用

1.各種傳染病的研究：豚鼠對很多致病菌和病毒十分敏感。是進(jìn)行各種傳染性疾病研究的重要實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

2.細(xì)菌性和病毒性傳染病的實(shí)驗(yàn)診斷：結(jié)核病、白喉、布氏桿菌病、Q熱、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎等疾病的實(shí)驗(yàn)診斷常選用豚鼠來進(jìn)行。如豚鼠對人型的結(jié)核桿菌極為敏感，常用作結(jié)核病的確診。

3.藥理學(xué)研究：豚鼠對某些藥物極為敏感，因此它是研究這些藥物的“專門動(dòng)物”。例如豚鼠對組織胺極敏感，所以很適合作平喘藥和抗組織胺藥的研究；豚鼠對人型結(jié)核桿菌具有高度的敏感性，因此常用作抗結(jié)核病藥物的藥理學(xué)研究。4．營養(yǎng)學(xué)研究：是目前唯一用于研究實(shí)驗(yàn)性壞血病的動(dòng)物。

5．過敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)的研究：

6．適于觀察出血和血管通透性變化的實(shí)驗(yàn)：

7．內(nèi)耳疾病的研究：常選用豚鼠進(jìn)行若干內(nèi)耳疾病的研究。

8．毒物對皮膚局部作用實(shí)驗(yàn)：豚鼠和家兔皮膚對毒物刺激反應(yīng)靈敏，其反應(yīng)近似于人。

9．適于作缺氧耐受性和測量耗氧量實(shí)驗(yàn)。

10．實(shí)驗(yàn)性肺水腫實(shí)驗(yàn)：

11．動(dòng)物代血漿的研究也常選用豚鼠。4.家兔（Rabbit）上唇縱裂，形成豁嘴，門齒外露。草食性動(dòng)物，性情溫順。聽覺、嗅覺靈敏，膽小怕驚。喜干怕熱。夜行性、嗜眠性。食糞特性。喜磨牙、又啃木、扒土習(xí)慣。家兔的胸腔內(nèi)構(gòu)造與其它動(dòng)物不同。肺被肋胸膜和肺胸膜隔開，心臟又被心包胸膜隔開，因此，開胸后打開心包胸膜暴露心臟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作時(shí)，動(dòng)物不需作人工呼吸。家兔耳大，血管清晰，便于注射和采血。家兔頸部有減壓神經(jīng)獨(dú)立分支。二、在研究中的應(yīng)用

1．免疫學(xué)研究：家兔的最大用處是產(chǎn)生抗體，制備高效價(jià)和特異性強(qiáng)的免疫血清。

2．生殖生理和避孕藥的研究：利用家兔可誘發(fā)排卵的特點(diǎn)進(jìn)行各種研究。

3．膽固醇代謝和動(dòng)脈粥樣硬化癥的研究：最早用于這個(gè)方面研究的動(dòng)物就是家兔，

4．眼科的研究：家兔是眼科研究中最常用的動(dòng)物。

5．發(fā)熱、解熱和檢查致熱源等實(shí)驗(yàn)研究：家兔體溫變化十分靈敏，最易產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng).

6．微生物學(xué)研究:家兔對許多病毒和致病菌非常敏感,適用于各種微生物學(xué)的研究.7．心血管和肺心病的研究：家兔頸部神經(jīng)血管和胸腔的特殊構(gòu)造，很適合作急性心血管實(shí)驗(yàn)，8．皮膚反應(yīng)實(shí)驗(yàn)：家兔和豚鼠皮膚對刺激反應(yīng)敏感，其反應(yīng)近似于人。9．急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：10．遺傳性疾病和生理代謝失常的研究：

11．進(jìn)行各種寄生蟲病的研究，進(jìn)行化學(xué)工業(yè)上的急性和慢性毒素試驗(yàn)等。5.犬（Dog)犬體型較大，喜近人，有服從人意志的天性犬有很強(qiáng)的適應(yīng)能力，可承受比較冷和熱的氣溫，正常犬鼻呈油狀滋潤，人以手背觸之有涼感，嗅覺和聽覺靈敏習(xí)慣不停地運(yùn)動(dòng)喜食肉類和脂肪性飼料汗腺很不發(fā)達(dá)壽命10--20年。視覺較差、還是紅綠色盲犬的胰腺小，是分離的，易摘除。畢格犬（Beagle)二、在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

1．實(shí)驗(yàn)外科學(xué)：廣泛用于實(shí)驗(yàn)外科各個(gè)方面的研究，如心血管外科、腦外科、斷肢再植、器官或組織移植等。

2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究：在生理、藥理、病理、生理等實(shí)驗(yàn)研究中起著重要作用。

3．慢性實(shí)驗(yàn)研究：

4．藥理學(xué)：毒理學(xué)研究和藥物代謝研究：如磺胺類藥物代謝的研究、各種新藥臨床使用前的毒性實(shí)驗(yàn)等。

5．營養(yǎng)學(xué)和生理學(xué)研究：如進(jìn)行胱氨酸尿、蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良、家族性骨質(zhì)疏松、視網(wǎng)膜發(fā)育不全、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖原缺乏綜合征等研究。6、口腔醫(yī)學(xué)：犬的牙周膜的組織學(xué)、牙周炎的組織病理學(xué)及牙周病的許多病因與人的相似，所以犬可作為牙周病動(dòng)物模型的理想動(dòng)物。還有如頜面外科、矯形外科、正畸外科等的研究課題也廣泛應(yīng)用。猴（Monkeys）

進(jìn)化程度高，接近于人類。因此，它們具有與人相近似的生理生化代謝特性和相同的藥物代謝酶。

大量實(shí)驗(yàn)證明，靈長目動(dòng)物在藥物代謝方式等上遠(yuǎn)較非靈長目動(dòng)物更接近于人，在靈長目動(dòng)物中，從進(jìn)化尺度上越是接近于人，其代謝方式也越和人近似。猴是雜食性動(dòng)物，以素食為主。猴和豚鼠都是不能缺少維生素C的動(dòng)物，因?yàn)樗鼈凅w內(nèi)缺乏合成維生素C的酶，不能在體內(nèi)合成維生素C，所需維生素C必須來源于飼料中。猴具有發(fā)達(dá)的大腦，有大量的腦回和腦溝，因此聰明伶俐、動(dòng)作敏捷，好奇心和模仿能力都很強(qiáng)，對周圍發(fā)生的一切事情都感染興趣。猴的視覺較人類敏感，猴的視膜具有黃斑，有中央凹。猴有立體感，能辨別物體的形狀和空間位置，有色覺，能辨別各種顏色，并有雙目視力。猴的嗅腦不很發(fā)達(dá)，嗅覺不很靈敏，而聽覺敏感，有發(fā)達(dá)的觸覺和味覺。二、在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

1．獼猴在生理學(xué)上可以用來進(jìn)行腦功能、血液循環(huán)、呼吸生理、內(nèi)分泌、生殖生理和老年學(xué)等各項(xiàng)研究。

2．在人類疾病，特別是傳染性疾病研究方面靈長目動(dòng)物具有極重要的用途。

獼猴可以感染人類所特有的傳染病，特別是其他動(dòng)物所不能復(fù)制的傳染病。例如：脊髓灰白質(zhì)炎（小兒麻痹癥）和菌痢等。

獼猴對人的痢疾桿菌和結(jié)核桿菌最易感染，因此，在腸道桿菌和結(jié)核病等的醫(yī)學(xué)研究中研究中是一種極好的動(dòng)物模型。

此外，還用于職業(yè)性疾病和鐵塵肺、肝損傷等的研究。3．藥理學(xué)和毒理學(xué)研究：

猴的生殖生理和人非常接近，是人類避孕藥物研究極為理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

目前篩選抗震顫麻痹藥物最有價(jià)值的方法是電解損傷引起的猴震顫。

應(yīng)用猴子研究鎮(zhèn)痛劑的依賴性較為理想，因?yàn)楹飳︽?zhèn)痛劑的依賴性表現(xiàn)與人較接近，戒斷癥狀又較明顯且易于觀察，已成為新鎮(zhèn)痛劑和其他新藥進(jìn)入臨床試用前必須的試驗(yàn)。

猴也是進(jìn)行藥物代謝研究的良好動(dòng)物。

4．復(fù)制疾病模型，研究人類疾?。撼＿x用獼猴來復(fù)制這方面的動(dòng)物模型，給予高脂飲食1～3個(gè)月后可發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,且可產(chǎn)生心肌梗死。動(dòng)脈粥樣硬化病變部位，不僅在主動(dòng)脈，也出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及股動(dòng)脈等。猴氣管腺的數(shù)量較多，適于復(fù)制慢性氣管炎的模型和進(jìn)行祛痰平喘藥的療效實(shí)驗(yàn)。5．寄生蟲學(xué)的研究：靈長類動(dòng)物可用人瘧原蟲感染，是理想的篩藥模型，所得結(jié)果對臨床參考價(jià)值較大。

6．猴還適合其他基礎(chǔ)和臨床的研究。猴廣泛用于放射醫(yī)學(xué)的研究。猴與人血液有交叉凝集反應(yīng)，可用于研究血型。還可用于研究人類垂體性侏儒癥以及細(xì)菌、病毒和寄生蟲病的研究。猴還常用于行為學(xué)的研究、實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)的研究、口腔牙科病的研究等。

7．獼猴同黑猩猩、狒狒等一樣，是研究人類器官移植的重要?jiǎng)游锬Ｐ汀?/p>

8．細(xì)菌、病毒性疾病病的研究。

9．遺傳代謝性疾病的研究。如研究新生兒腸道脂肪沉積，蛋白缺乏癥、膽石癥（狒狒）等疾病。

10．某些特點(diǎn)疾病的研究。如用黑猩猩研究先天性伸舌白癡（Down綜合征）、酒精中毒性胰腺炎等。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和處理選擇原則：廣泛查閱文獻(xiàn)，積極進(jìn)行交流：充分了解本領(lǐng)域、本項(xiàng)目以往的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物情況及其研究結(jié)果。進(jìn)行必要的動(dòng)物預(yù)實(shí)驗(yàn)：可以初步觀察動(dòng)物是否適宜本項(xiàng)目的研究。相似性原則：有些動(dòng)物進(jìn)化程度并不一定高，某些組織器官的結(jié)構(gòu)或疾病特點(diǎn)卻與人類相似。差異性原則：選用不同種系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某些特殊反應(yīng)，更適合于不同研究目的的要求。易化性原則：選擇既能滿足實(shí)驗(yàn)要求，結(jié)構(gòu)功能又簡單，便于實(shí)驗(yàn)分析的動(dòng)物?？色@得性原則：在不影響實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選用最易獲得、最經(jīng)濟(jì)、最易飼養(yǎng)管理的動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)研究必須堅(jiān)持的原則。重復(fù)性和均一性原則：是實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定、可靠的重要保證。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種選擇：嚙齒類和非嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系選擇：近交系，雜交系，封閉群。

近交系—全同胞兄妹或親子之間連續(xù)交配20代以上而培育的純品系動(dòng)物。

雜交系—兩個(gè)不同的近交系之間有目的地進(jìn)行交配，所產(chǎn)生的第一代動(dòng)物。

封閉群—一個(gè)種群在5年以上不從外部引進(jìn)新血緣，僅由同一品系動(dòng)物在固定場所隨機(jī)交配繁殖的動(dòng)物群。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物微生物控制的選擇:分4級。Ⅰ級即普通動(dòng)物：開放系統(tǒng)，空氣未凈化，飼喂全價(jià)顆粒飼料，可飲自來水。Ⅱ級即清潔動(dòng)物：屏障系統(tǒng)，空氣凈化，飲滅菌水，一切物品要消毒。Ⅲ級即無特定病原體動(dòng)物：按純系要求繁殖，在隔離器內(nèi)或?qū)恿魇覂?nèi)飼養(yǎng)，沒有致病病原體。籠具、飼料、飲水要經(jīng)過特殊處理，并經(jīng)過嚴(yán)格的檢疫、消毒、隔離制度。Ⅳ級即無菌動(dòng)物：動(dòng)物體內(nèi)不帶任何微生物和寄生蟲。個(gè)體選擇：性別、年齡、體重、生理狀態(tài)和健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被毛的去除方法：剪毛法：最常用方法。拔毛法：靜脈注射或者取血時(shí)。剃毛法：脫毛法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的麻醉：最佳狀態(tài)：意識(shí)喪失、痛覺消失和肌肉松弛。常用麻醉劑：全身-乙醚、戊巴比妥鈉、水合氯醛等。局麻-普魯卡因、地卡因等表2-1常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物麻醉藥物的用法與用量乙醚：安全范圍大、肌肉能完全松弛、對肝腎的毒性較小對呼吸道粘膜刺激性強(qiáng)，呼吸、血壓和心跳有影響。戊巴比妥鈉：3%

可維持2-4h,對循環(huán)和呼吸系統(tǒng)無明顯抑制作用。水合氯醛：10%烏拉坦：20%生物標(biāo)本的采集常用采血方法：割尾法刺尾法眼眶后靜脈叢取血法摘眼球采血腹腔靜動(dòng)脈采血法心臟采血尿液采集：代謝籠法：大鼠、小鼠導(dǎo)尿管法：家兔膽汁采集：插管法糞便采集：代謝籠常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的安死術(shù)：脊椎脫臼法：斷頭法：擊打法：急性失血法：化學(xué)藥物致死法：空氣栓塞法：

病理解剖和標(biāo)本留取大體解剖：肉眼觀察臟器的外形、表面、顏色、邊界、大小、質(zhì)地、切面等。組織病理學(xué)檢查：取材后固定進(jìn)行顯微鏡下觀察。通常實(shí)驗(yàn)記錄的項(xiàng)目和內(nèi)容為：（1）實(shí)驗(yàn)名稱、實(shí)驗(yàn)日期、實(shí)驗(yàn)者；（2）受試對象：動(dòng)物種類、品系、編號、體重、性別、健康狀況、飼料、離體器官名稱等；（3）實(shí)驗(yàn)藥物或試劑：名稱、來源（生產(chǎn)廠）、劑型、批號、規(guī)格、含量、濃度、給藥體積、給藥劑量、給藥時(shí)間、給藥間隔、療程等；（4）實(shí)驗(yàn)儀器：主要儀器名稱、生產(chǎn)廠、型號、規(guī)格等；（5）實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)時(shí)間、室溫、動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境（種名、合格證號）、恒溫條件等；（6）實(shí)驗(yàn)方法及步驟：動(dòng)物麻醉、固定、分組、染毒劑量和途徑、測量方法等；（7）實(shí)驗(yàn)指標(biāo)：名稱、單位、數(shù)值及不同時(shí)間的變化、實(shí)驗(yàn)方法或主要儀器等；（8）數(shù)據(jù)處理：實(shí)驗(yàn)結(jié)果的整理、統(tǒng)計(jì)方法與結(jié)果等。eg.環(huán)境化學(xué)物對機(jī)體損害作用的評價(jià)

鎘是環(huán)境中廣泛存在的有毒重金屬元素之一，鎘污染及其危害己是一個(gè)全球性的環(huán)境醫(yī)學(xué)問題，急性鎘暴露可損害機(jī)體多種靶器官組織，包括腎臟和肝臟等。肝臟是急性鎘暴露的主要靶器官，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的腫脹、嗜酸性變、淋巴細(xì)胞浸泣及核固縮等鏡下肝細(xì)胞損傷改變；AST、ALT及堿性磷酸酶（AP）的活性顯著升高的血生化改變。目前對鎘致急性肝損傷的作用機(jī)制還不明確，自由基損傷是造成急性肝損傷的一條重要途徑。

請您根據(jù)上述的背景資料，設(shè)計(jì)“鎘對機(jī)體肝臟損害作用及機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究”。設(shè)計(jì)內(nèi)容包括：（1）目的意義（2）研究依據(jù)（3）實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和方法（4）預(yù)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果（5）數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)方法等。2/1/2023176純凈水-經(jīng)多重過濾去除了各種微生物、雜質(zhì)和有益的礦物質(zhì)，突出的是飲用的安全性，它是一種軟水。礦泉水-是種自然資源，由地層深處開采出來，含有豐富的稀有礦物質(zhì)，略呈堿性，應(yīng)該更有利于健康，但是不排除有機(jī)物污染的可能。礦物質(zhì)水-在純凈水中按照人體濃度比例添加礦物質(zhì)濃縮液配制而成的人工礦泉水。識(shí)破“花樣”水2/1/2023177一般毒性作用（generaltoxicityeffect）也稱基礎(chǔ)毒性作用(basictoxicityeffect)

-指毒物對機(jī)體產(chǎn)生的綜合毒性效應(yīng)。急性毒性作用亞慢性毒性作用慢性毒性作用急性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)蓄積毒性實(shí)驗(yàn)2/1/2023178急性毒性試驗(yàn)急性毒性(acutetoxicity)概念：機(jī)體(人或試驗(yàn)動(dòng)物)一次接觸或24小時(shí)內(nèi)

多次接觸化學(xué)物后在短期(最長到14天)內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)。包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)，最主要觀察指標(biāo)是LD50。2/1/2023179試驗(yàn)?zāi)康蘑贉y試和求出化學(xué)毒物對一種或幾種試驗(yàn)動(dòng)物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性參數(shù)，了解急性毒作用強(qiáng)度。②并通過觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)和死亡的情況，了解急性毒作用性質(zhì)、可能的靶器官和致死原因，提供化學(xué)毒物的急性中毒資料、初步評價(jià)對人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。③為亞慢性、慢性毒性作用試驗(yàn)的染毒劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。④為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索

。2/1/2023180試驗(yàn)方法[原則]：①急性毒性試驗(yàn)要求選擇對化學(xué)毒物的代謝和毒效應(yīng)表現(xiàn)與人的反應(yīng)盡可能一致的試驗(yàn)動(dòng)物。②動(dòng)物易于獲得③品系純化④價(jià)格較低和易于飼養(yǎng)等條件。2/1/20231811．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬和品系最好用兩種種屬的動(dòng)物嚙齒類:小鼠、大鼠/豚鼠或家兔非嚙齒類：狗或猴。一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和要求急性皮膚毒性試驗(yàn)可選用成年大鼠、豚鼠或家兔，優(yōu)先考慮白色家兔。而急性吸入毒性試驗(yàn)和經(jīng)口急性毒性試驗(yàn)則優(yōu)先考慮大鼠。2/1/2023182⒉試驗(yàn)動(dòng)物的年齡和體重：急性試驗(yàn)動(dòng)物不宜過老或過幼，通常要求選擇剛成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，而且須是未曾交配和受孕的動(dòng)物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批試驗(yàn)動(dòng)物體重變異范圍不應(yīng)超過該批動(dòng)物平均體重的20％。

3.試驗(yàn)動(dòng)物的性別：急性毒性試驗(yàn)的主要內(nèi)容是求LD50，除特殊要求外，一般急性毒性試驗(yàn)對動(dòng)物性別要求為雌雄各半。2/1/20231834.動(dòng)物數(shù)量與隨機(jī)分組：大、小鼠等小動(dòng)物每組10只狗等大動(dòng)物每組6只分組原則——隨機(jī)化原則5.禁食：經(jīng)消化道染毒時(shí)，要求試驗(yàn)前對動(dòng)物禁食大鼠、小鼠——隔夜進(jìn)食；染毒后禁食4h大動(dòng)物——每日上午喂食前染毒染毒后繼續(xù)禁食2-4h，但在禁食時(shí)要保障飲水。6.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的預(yù)檢：選擇健康動(dòng)物1-2周的檢疫期2/1/2023184二實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境恒定的溫度：22±3℃濕度：30-70%照度：晝夜各半飼料合格、飲水合格、墊料合格2/1/2023185三實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的染毒方法染毒途徑（exposureroutes）的原則：模擬人在生活和生產(chǎn)環(huán)境中實(shí)際接觸受試物的途徑和方式。最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及注射途徑。2/1/2023186經(jīng)口(胃腸道)染毒:灌胃法：最常用的染毒方式。

優(yōu)點(diǎn)-準(zhǔn)確控制劑量缺點(diǎn)-誤入氣管造成動(dòng)物死亡灌胃量：小鼠0.10.4ml/10g，不超過1ml/只大鼠0.51ml/10g，不超過4ml/只家兔不超過5ml/kg狗不超過50ml/10kg

2/1/2023187飼胃法：受試物拌入飼料或溶于飲水中，讓動(dòng)物自行攝入，按動(dòng)物每日采食量或飲水量計(jì)算動(dòng)物實(shí)際攝入化學(xué)物的劑量。

優(yōu)點(diǎn)：簡便，符合人類接觸外源化合物的實(shí)際情況。

缺點(diǎn)：計(jì)算劑量不準(zhǔn)確。吞咽膠囊:

優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確，適用于有異味、有揮發(fā)性或易水解的受試化合物。

缺點(diǎn)：適用于較大動(dòng)物。2/1/2023188經(jīng)呼吸道染毒:

用于氣體、蒸汽、粉塵、煙、霧等有毒有害物質(zhì)的毒性。

氣管注入-僅用于制備化學(xué)物對肺臟的中毒模型

靜式吸入-優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、具有使用價(jià)值

缺點(diǎn)：影響受試物濃度；交叉接觸影響結(jié)果

動(dòng)式吸入-設(shè)備要求高、受試物消耗大、操作復(fù)雜、很少應(yīng)用2/1/2023189經(jīng)皮膚染毒(dermalexposure)：將化學(xué)物涂于動(dòng)物體表，以觀察化學(xué)物的經(jīng)皮吸收毒性和刺激性。用于評價(jià)經(jīng)皮膚吸收的外源化學(xué)物如化妝品、農(nóng)藥、外用藥物、環(huán)境污染物及職業(yè)接觸的一些工業(yè)毒物。常用家兔和豚鼠2/1/2023190經(jīng)注射途徑染毒:靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和腹腔注射等。主要用于絕對毒性研究、比較毒性研究、毒物靜脈代謝動(dòng)力學(xué)研究和中毒的急救藥物篩選。2/1/2023191四劑量選擇及分組:1．查閱文獻(xiàn)①了解化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)式、分子量、常溫常壓下的狀態(tài)、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、閃點(diǎn)、揮發(fā)度、蒸氣壓、水溶性和脂溶性等理化特性，生產(chǎn)批號及純度，雜質(zhì)成分與含量等。②確定使用哪一種計(jì)算方法求LD50，然后再設(shè)計(jì)劑量分組。LD50的計(jì)算方法常用寇氏法、概率單位法、霍恩氏法等。③找出與受試化學(xué)毒物結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的化學(xué)物的毒性資料，并以文獻(xiàn)資料中相同的動(dòng)物種系和相同接觸途徑所測得的LD50(LC50)值作為受試化學(xué)物的預(yù)期毒性中值。2/1/20231922．預(yù)試驗(yàn)

①設(shè)定以此預(yù)期值作為待測化學(xué)物的中間劑量組，并在該劑量的上下各設(shè)計(jì)l一2個(gè)劑量組作為預(yù)試驗(yàn)劑量。②根據(jù)確定的劑量組進(jìn)行染毒。③根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的死亡資料確定組距。可根據(jù)以下公式計(jì)算出劑量分組：i=(lgLD100-lgLD0)／(n-1)式中i為組距(相鄰的兩個(gè)劑量組對數(shù)劑量之差)；n為設(shè)計(jì)的劑量組數(shù)。2/1/20231933．正式試驗(yàn)一般來說、根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)所選用的LD50計(jì)算方法來確定組數(shù)。例如幾率單位法、寇氏法一般設(shè)6～10個(gè)劑量組；霍恩法固定設(shè)4個(gè)劑量組。求得i值后．以最低劑量組(LD0或LD10)的對數(shù)劑量加上一個(gè)i值，即是第二個(gè)劑量組的對數(shù)劑量，依此類推直至最高劑量組，查各自的反對數(shù)即得出各組劑量的真實(shí)值。

123456LgLD0LgLD0+iLgLD0+2iLgLD0+3iLgLD0+4i???

2/1/20231941中毒癥狀和發(fā)生過程觀察觀察記錄發(fā)生各種中毒癥狀的時(shí)間、癥狀表現(xiàn)程度、發(fā)展過程、死亡前特征和死亡時(shí)間等。興奮-活動(dòng)增加、騷動(dòng)、竄跳、跳躍、呼吸加深加快等。抑制-活動(dòng)減少、呆立、靜臥、步態(tài)不穩(wěn)、呼吸困難等。2/1/2023