藥理治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥王輝1第一頁(yè)，共45頁(yè)。1.掌握左旋多巴的作用、機(jī)制、應(yīng)用和不良反響。2.熟悉帕金森病的發(fā)病機(jī)制，熟悉其他抗帕金森病藥的臨床應(yīng)用。3.理解治療阿爾茨海默病藥物的種類。本章要求2第二頁(yè)，共45頁(yè)。指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱。包括：帕金森病〔Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis中樞退行性疾病3第三頁(yè)，共45頁(yè)。我不是植物人，只是全身漸漸不能動(dòng)了我有話要說(shuō)，只是說(shuō)不出來(lái)我很想吃東西，但是不能吞咽我很想抓癢，但是手不能動(dòng)我很想活動(dòng)，但是腳站不起我頭腦清楚，但是只有眼睛會(huì)動(dòng)請(qǐng)讓我安寧地活著、尊嚴(yán)地死去。在我的夢(mèng)里，我能爬上高高的山峰

在我的夢(mèng)里，我是一名真正的武士在我的夢(mèng)里，我能撫摸我美麗的長(zhǎng)發(fā)在我的夢(mèng)里，我能去任何想去的地方在我的夢(mèng)里，我能親吻我的愛人在我的夢(mèng)里，我不會(huì)被困在鞏固的殼里在我的夢(mèng)里，我與漸凍人毫不相干但是，我就要走遠(yuǎn)，因?yàn)樵诂F(xiàn)實(shí)中，我就是一個(gè)漸凍人。臺(tái)灣作家沈心慧StephenWilliamHawking4第四頁(yè)，共45頁(yè)。5第五頁(yè)，共45頁(yè)。治療藥物隨著社會(huì)開展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后，嚴(yán)重影響人類安康的第三位因素。但除PD患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。6第六頁(yè)，共45頁(yè)。第一節(jié)抗帕金森病藥

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又稱震顫麻木(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國(guó)人JamesParkinson首次描繪。7第七頁(yè)，共45頁(yè)。如Mn+，CO，某些藥物〔利血平，部分抗精神病藥〕等臨床分四種類型：原發(fā)性動(dòng)脈硬化性腦炎后遺癥性化學(xué)藥物中毒性8第八頁(yè)，共45頁(yè)。PD的四組征候群PD主要病變部位：基底神經(jīng)節(jié)。黑質(zhì)致密帶中央部分受損較重，神經(jīng)細(xì)胞〔尤其是黑色素細(xì)胞〕變性或減少，甚至完全消失

4、共濟(jì)失調(diào)2、肌肉可逆性強(qiáng)直或僵硬1、靜止震顫3、運(yùn)動(dòng)緩慢9第九頁(yè)，共45頁(yè)。RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility10第十頁(yè)，共45頁(yè)。發(fā)病機(jī)理多巴胺學(xué)說(shuō)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)—膽堿能神經(jīng)功能失衡多巴胺能神經(jīng)以DA為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用膽堿能神經(jīng)以Ach為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用正常情況下二者處于平衡狀態(tài)11第十一頁(yè)，共45頁(yè)。興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時(shí)：DAAch抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)AchDA藥物作用：12第十二頁(yè)，共45頁(yè)。治療PD的藥物：增強(qiáng)DA功能：多巴胺的前體藥-左旋多巴氨基酸脫羧酶抑制藥-卡比多巴MAO-B抑制藥-司來(lái)吉蘭COMT抑制藥-硝替卡朋多巴胺受體沖動(dòng)藥-溴隱亭促多巴胺釋放藥-金剛烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等13第十三頁(yè)，共45頁(yè)。按作用機(jī)制分為中樞擬DA藥物——左旋多巴中樞DA受體沖動(dòng)藥——溴隱亭左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來(lái)吉蘭

擬多巴胺類藥影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺COMT抑制藥——硝替卡朋14第十四頁(yè)，共45頁(yè)。左旋多巴〔levodopa，L-dopa〕：DA的前體酪氨酸→L-dopa→DA15第十五頁(yè)，共45頁(yè)?！惨弧扯喟桶非绑w藥左旋多巴〔Levodopa，L-dopa〕

L-dopa

DA脫羧酶外周DA→不良反響中樞DA→治療作用

[體內(nèi)過(guò)程]

問(wèn)題：為什么不能直接補(bǔ)充DA？本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收,0.5~2h達(dá)血漿頂峰濃度，t1/2為1~3h。本藥的吸收率與胃排空時(shí)間和胃液的pH值有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。16第十六頁(yè)，共45頁(yè)。WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心寧美17第十七頁(yè)，共45頁(yè)。L-dopa臨床應(yīng)用治療PD對(duì)各型病人均可用1〕輕、中度療效好，重癥或年老體弱者療效差2〕對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)肌肉震顫差3〕起效慢，2-3周體征改善，1-6個(gè)月后療效最強(qiáng)4〕用藥早期，80%病癥改善，20%恢復(fù)正常運(yùn)動(dòng)狀態(tài)5〕先改善肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)緩慢，后改善震顫，對(duì)癡呆病癥不明顯6〕3-5年后療效已不顯著，COMT抑制劑有預(yù)防作用7〕服用L-DOPA的PD患者壽命明顯延長(zhǎng)、生活質(zhì)量進(jìn)步不用于由吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征？18第十八頁(yè)，共45頁(yè)。2.治療肝昏迷肝臟功能受損→苯乙胺、酪胺↑→腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺↑→CNS功能紊亂-肝昏迷L-dopa在中樞轉(zhuǎn)化為DA、NA，對(duì)抗偽遞質(zhì)的作用19第十九頁(yè)，共45頁(yè)。L-dopa不良反響

1、胃腸道反響：外周DA刺激胃腸道；DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體2、心血管反響：體位性低血壓：外周DA抑制NA釋放；舒張血管。心律失常：DA作用于心臟受體。一、早期反響20第二十頁(yè)，共45頁(yè)。

1、運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：DA受體過(guò)度興奮，2年達(dá)90%。2、病癥波動(dòng)：開-關(guān)反響防治：AADC抑制藥、DA受體沖動(dòng)藥、MAO抑制藥，改變用藥方法。3、精神病癥：精神錯(cuò)亂、幻覺、抑郁等，可用氯氮平治療。二、長(zhǎng)期反響21第二十一頁(yè)，共45頁(yè)。L-dopa藥物互相作用：1．維生素B6：L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，減少其進(jìn)入腦循環(huán)，減輕其療效、加重不良反響2．某些抗精神病藥和降壓藥：吩噻嗪類、利血平等通過(guò)阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲(chǔ)存引起藥源性帕金森氏綜合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁藥能加重L-dopa的直立性低血壓22第二十二頁(yè)，共45頁(yè)。1、AADC抑制藥不易透過(guò)BBB。選擇性抑制外周AADC。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，更多進(jìn)入黑質(zhì)、紋狀體，進(jìn)步療效、減少不良反響?？ū榷喟?左旋多巴的增效藥卡比多巴：L-dopa〔1：4或1：10〕合用，使L-dopa最適有效量比單獨(dú)用時(shí)減少75%。但卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用無(wú)效。23第二十三頁(yè)，共45頁(yè)。2、MAO-B抑制藥司來(lái)吉蘭選擇性抑制MAO-B，增加L-dopa療效，減少副作用，消除“開-關(guān)反響〞。大劑量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血壓危象。MAO：A：腸道，代謝外周單胺類物質(zhì)B：黑質(zhì)-紋狀體，代謝DA。左旋多巴的增效藥24第二十四頁(yè)，共45頁(yè)。3、COMT抑制藥降低L-dopa的降解、又減少其代謝L-dopa生成的3-OMD〔3-O-甲基多巴〕對(duì)L-dopa轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。進(jìn)步L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通過(guò)BBB，不影響腦內(nèi)COMT。托卡朋：同時(shí)抑制外周和中樞的COMT。有肝損害。左旋多巴的增效藥25第二十五頁(yè)，共45頁(yè)。D2類受體強(qiáng)沖動(dòng)劑，對(duì)外周DA受體、α-R有弱沖動(dòng)作用。*多巴胺受體沖動(dòng)劑長(zhǎng)期用L-dopa療效減弱。DA-R沖動(dòng)劑直接沖動(dòng)DA受體，仍可獲得療效沖動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體D2受體，進(jìn)步L-dopa療效。沖動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗處DA-R，減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放溴隱亭：26第二十六頁(yè)，共45頁(yè)。溴隱亭臨床應(yīng)用1.治療PD：對(duì)伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象〞或?qū)-dopa反響不佳者，加用本品可改善病癥2.用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過(guò)多癥3.治療肢端肥大癥。27第二十七頁(yè)，共45頁(yè)。*促進(jìn)DA釋放藥特點(diǎn)：顯效快，作用持續(xù)時(shí)間短〔6-8周〕；對(duì)肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙緩解作用較強(qiáng)?？筆D作用機(jī)理：促進(jìn)L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)，增加DA合成、釋放，抑制DA再攝取，對(duì)DA受體有一定的直接興奮作用。有部分抗膽堿作用。金剛烷胺〔amantadine)早期用于抗病毒28第二十八頁(yè)，共45頁(yè)。作用機(jī)理阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach作用。外周作用弱。

二、中樞抗膽堿藥苯海索〔安坦〕臨床應(yīng)用1、輕度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——協(xié)同4、治療抗精神病藥引起帕金森綜合征29第二十九頁(yè)，共45頁(yè)。治療阿爾茨海默病藥30第三十頁(yè)，共45頁(yè)。您的老伴兒經(jīng)常把鑰匙放錯(cuò)地方，最近還常常拿著鑰匙卻不知往門鎖上插，不知用來(lái)干什么。您的祖父每天喜歡在附近漫步。但上個(gè)月他有四次迷路了，要不是有鄰居幫助，根本找不到回家的路。案例31第三十一頁(yè)，共45頁(yè)。AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)展性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要臨床表現(xiàn)為癡呆綜合征,出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)展性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。老年性癡呆癥〔AD〕簡(jiǎn)介分為：阿爾茨海默病〔又稱老年性癡呆,AD〕血管性癡呆〔VD〕混合型32第三十二頁(yè)，共45頁(yè)。一、發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展老年癡呆癥與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。最具特征的兩大病理改變是細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)原內(nèi)纖維纏結(jié)〔細(xì)胞交聯(lián)〕。33第三十三頁(yè)，共45頁(yè)。組織學(xué)變化特征:老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦血管淀粉樣蛋白沉積。解剖學(xué)根底：海馬的組織構(gòu)造萎縮功能根底：ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。治療以改善病癥為主：①膽堿酯酶抑制藥。②M膽堿受體沖動(dòng)藥。③NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥34第三十四頁(yè)，共45頁(yè)。膽堿脂酶抑制藥1、

他克林體內(nèi)過(guò)程：個(gè)體差異大；脂溶性高，易透過(guò)BBB，體內(nèi)分布廣泛；肝臟代謝。藥理作用：抑制膽堿脂酶；直接沖動(dòng)M和N受體，主要對(duì)M受體；促進(jìn)Ach的釋放；促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)記憶功能。FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗AD藥物。35第三十五頁(yè)，共45頁(yè)。膽堿脂酶抑制藥1、

他克林臨床應(yīng)用：多與卵磷脂合用治療AD。不良反響：主要是肝毒性；胃腸道反響

大劑量：膽堿綜合征36第三十六頁(yè)，共45頁(yè)。多奈哌齊藥理作用：對(duì)中樞的AchE有更高的選擇性，半衰期較長(zhǎng)；能改善輕度至中度AD病人的認(rèn)知才能和臨床綜合功能。

具有劑量小，毒性低和價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。37第三十七頁(yè)，共45頁(yè)。石杉?jí)A甲(哈伯因)：為強(qiáng)效可逆AchE抑制劑，有很強(qiáng)的擬膽堿作用，增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。改善記憶和認(rèn)知功能良好。38第三十八頁(yè)，共45頁(yè)。NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥美金剛谷氨酸NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，與受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。Glu病理量釋放時(shí)，減少其神經(jīng)毒性作用；Glu釋放過(guò)少時(shí)，可改善記憶過(guò)程中所需Glu的傳遞。可顯著改善中、重度患者的動(dòng)作才能、認(rèn)知才能和社會(huì)行為。與AchE抑制藥合用效果好。39第三十九頁(yè)，共45頁(yè)。M膽堿受體沖動(dòng)劑：占諾美林為M1-R沖動(dòng)藥，對(duì)其它M受體作用弱，易透過(guò)BBB，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1-R沖動(dòng)劑?？诜┝考纯擅黠@改善AD患者的認(rèn)知功能和行為才能。40第四十頁(yè)，共45頁(yè)。四、一些非特異性輔助藥物1、擴(kuò)張腦血管、改善腦循環(huán)的藥物：↑腦循環(huán)藥：擴(kuò)張腦血管→↑血流→↑血、氧供給2、親智能和改善腦功能藥：親智能藥物可促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞的代謝,改善腦血流量,增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用3、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)劑：進(jìn)步受損害或退化神經(jīng)原中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子程度來(lái)增4、